Akynzeo

Akynzeo的适应症和用法

Akynzeo被指定用于预防与癌症化疗的初始和重复过程相关的急性和延迟的恶心和呕吐，包括但不限于高度致呕的化疗。 Akynzeo是帕洛诺司琼和netupitant的口服固定组合：palonosetron可以防止急性期恶心和呕吐，而netupupant可以防止癌症化疗后的急性期和延迟期的恶心和呕吐。

Akynzeo剂量和用法

高度呕吐的化学疗法，包括基于顺铂的化学疗法

成人的推荐剂量是在开始化疗前约1小时服用一粒Akynzeo胶囊，在第1天化疗前30分钟口服地塞米松12 mg，在第2天至第4天每天口服8 mg [请参阅临床研究（ 14），表5] 。

蒽环类药物和环磷酰胺为基础的化学疗法和化学疗法不被认为是高度致呕的

在成人中，建议的剂量是在开始化疗前大约1小时服用一粒Akynzeo胶囊，并在第1天的化疗前30分钟口服地塞米松12 mg。在第2至第4天不需使用地塞米松[参见临床研究（ 14），表7] 。

Akynzeo可以带或不带食物一起服用。

剂型和优势

Akynzeo（300 mg netupitant / 0.5 mg palonosetron）胶囊是硬明胶胶囊，具有白色机身和焦糖盖，并在机身上印有“ HE1”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

过敏症

已经报道了对其他5-HT 3受体拮抗剂有或没有已知超敏反应的超敏反应，包括过敏反应。

血清素综合症

已有5-HT 3受体拮抗剂报道了5-羟色胺综合征的发生。大多数报道都与血清素能药物的同时使用有关（例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），单胺氧化酶抑制剂，米氮平，芬太尼，锂，曲马多和静脉注射亚甲基蓝）。一些报道的病例是致命的。也有单独使用另一种5-HT 3受体拮抗剂过量而引起的5-羟色胺综合征。与5-HT 3受体拮抗剂使用有关的5-羟色胺综合征的大多数报道都发生在麻醉后护理单位或输液中心。

与5-羟色胺综合征相关的症状可能包括以下体征和症状组合：精神状态变化（例如，躁动，幻觉，del妄和昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，血压不稳定，头晕，发汗，潮红，潮红和体温过高） ），神经肌肉症状（例如震颤，僵硬，肌阵挛，反射亢进和不协调），癫痫发作，有或没有胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。应监测患者血清素综合症的出现，尤其是同时使用Akynzeo和其他血清素能药物。如果出现5-羟色胺综合征的症状，请停用Akynzeo并开始支持治疗。应告知患者5-羟色胺综合征增加的风险，特别是如果Akynzeo与其他血清素能药物同时使用[见药物相互作用（ 7 ），患者咨询信息（ 17 ）] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床试验中，对1538名癌症患者和健康志愿者评估了Akynzeo的总体安全性。下述数据反映了1169名癌症患者的Akynzeo暴露情况，在3项主动对照试验中接受了至少一个周期的癌症化疗[请参阅临床研究（14） ] ，包括782暴露于Akynzeo至少4个周期，321暴露于Akynzeo至少6个周期，最多12个化疗周期。中位年龄为55岁，女性为79％，白人为83％，亚裔为13％，西班牙裔为4％。在每个化疗周期开始前1小时，所有患者均接受了Akynzeo单次口服剂量。在所有研究中，地塞米松与Akynzeo并用[见临床研究（14），表5和表7]。

基于顺铂的高促生化学疗法

在接受基于顺铂的高促发性化疗的患者的单周期研究中，有136例患者接受Akynzeo治疗。表1显示了不良反应，不良反应的定义为不良事件的发生率至少为3％，并且其Akynzeo发生率超过单独的帕洛诺司琼。

蒽环类药物和环磷酰胺为基础的化疗

在一项针对接受蒽环类和环磷酰胺化疗的患者的研究中，在第1周期中有725例患者接受了Akynzeo治疗，其中635例患者在多周期扩展中持续了8个周期。表2显示了不良反应，定义为在第1周期内发生的不良事件的发生率至少为3％，并且Akynzeo率超过单独的帕洛诺司琼。在随后的周期中，不良反应的概况与在第1周期中观察到的相似。

除上述不良反应外，还有两项报告比较了阿金泽与口服帕洛诺司琼的转氨酶升高> 3 x ULN和总胆红素的情况，治疗组之间的升高频率相当。参见表3。

在一项针对412名患者的多周期安全性研究中，Akynzeo（n = 308）的安全性在初始和重复周期（中位5个周期，范围1-14个周期）中与阿瑞匹坦和帕洛诺司琼（n = 104）相当。 ）化疗，包括卡铂，顺铂，奥沙利铂和阿霉素治疗方案。在该研究中，没有任何报道转氨酶升高> 3 x ULN和总胆红素同时升高。

在一项随机，临床非劣效性研究中，在计划接受高度致癌性顺铂（ > 70 mg / m 2 ）化疗的癌症患者中，将口服帕洛诺司琼0.5 mg与静脉内帕洛诺司琼0.25 mg进行了比较，有两名患者（0.5％； 2 / 369）的帕洛诺司琼静脉输注臂中，同时伴有转氨酶和总胆红素升高。均未发生> 10 x ULN的转氨酶升高。

药物相互作用

Akynzeo对其他药物的影响

与CYP3A4底物的相互作用

Netupitant是Akynzeo的成分，是CYP3A4的中度抑制剂。

接受主要通过CYP3A4代谢的并用药物的患者应谨慎使用Akynzeo。与Akynzeo并用时，CYP3A4底物的血浆浓度可能会增加。对CYP3A4的抑制作用可持续数天。

地塞米松

单次服用净净剂量后4天，地塞米松的全身暴露量增加了两倍。超过4天没有研究效果的持续时间。与Akynzeo一起使用降低剂量的地塞米松[参见剂量和用法（ 2 ），临床药理学（12.3）] 。

咪达唑仑

当与netupitant一起给药时，咪达唑仑的全身暴露量显着增加。与Akynzeo一起给药时，应考虑通过CYP3A4代谢的咪达唑仑或其他苯二氮卓类药物（阿普唑仑，三唑仑）的血药浓度升高的潜在影响。

与化疗药物的相互作用

与Akynzeo一起给药时，被CYP3A4代谢的化学治疗剂的全身暴露可能增加。已知可被CYP3A4代谢的化学治疗剂包括多西他赛，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，环磷酰胺，异环磷酰胺，伊马替尼，长春瑞滨，长春碱和长春新碱[参见临床药理学（12.3）] 。建议接受主要由CYP3A4代谢的化疗药物的患者注意与化疗相关的不良反应。

与口服避孕药的相互作用

Akynzeo对包含左炔诺孕酮和炔雌醇的口服避孕药功效的临床显着影响是不可能的。

其他药物对Akynzeo的影响

Netupitant是Akynzeo的一种成分，主要通过CYP3A4代谢[见临床药理学（12.3）] 。

体外代谢研究表明CYP2D6和CYP3A4和CYP1A2在较小程度上参与了帕洛诺司琼的代谢。

CYP3A4诱导剂

避免长期使用强效CYP3A4诱导剂（如利福平）的患者同时使用Akynzeo。强大的CYP3A诱导剂可通过实质上降低血浆净netupitant成分的浓度来降低Akynzeo的疗效[见临床药理学（12.3）] 。

CYP3A4抑制剂

Akynzeo与强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）同时使用可显着增加Akynzeo净化合剂成分的全身暴露。但是，对于单剂量的Akynzeo给药，无需调整剂量[请参见临床药理学（12.3）] 。

血清素药物

在同时使用5-HT 3受体拮抗剂和其他血清素药物（包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs））后，已经描述了5-羟色胺综合征（包括精神状态改变，自主神经不稳定和神经肌肉症状）。 ） [请参阅警告和注意事项（5.2）]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

风险摘要

尚未对孕妇使用Akynzeo进行充分且对照良好的研究。在动物生殖研究中，在器官形成期间每天在妊娠大鼠中每日服用网合剂后，未观察到对胚胎-胎儿发育的影响，在建议的单一剂量下，其剂量高达人AUC（血浆浓度-时间曲线下的面积）的3.7倍每个化疗周期应给予的人剂量。然而，在器官发生期间每天在怀孕的兔子中每日服用netupitant后，观察到对胚胎发育的不利影响呈剂量依赖性增加，剂量是建议的单人剂量的人AUC的至少0.2倍化疗周期。在通过泌乳器官发生期间，以建议的人剂量在大鼠中每日施用的网合剂高达人AUC的3.7倍，对后代没有产生不良影响。在使用帕洛诺司琼的动物生殖研究中，在器官发生期间口服给予大鼠和兔子的建议人类口服剂量分别为推荐剂量的921和1841倍时，未观察到对胚胎胎儿发育的影响。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Akynzeo。

动物资料

在器官发生期间，每天向大鼠中施用高达30 mg / kg的净化蛋白（在每次化疗的推荐单人剂量下为人AUC的3.7倍）对胚胎胎儿发育没有影响。但是，在兔子以10 mg / kg /天和更高的每日剂量服用网化剂后，观察到兔子胎儿的外部和骨骼异常发生率增加（每个周期的推荐单人剂量下人AUC的0.2倍）。化疗期间）。这些异常包括四肢和爪子的位置异常，以及胸骨融合。胎儿兔子体重的减少量为30 mg / kg / day。还观察到兔子的母体毒性（即在治疗期间体重减轻）为30 mg / kg / day。在通过泌乳的器官发生过程中，每天向大鼠中施用高达30 mg / kg的净化蛋白（在建议的人剂量下为人AUC的3.7倍）对后代没有产生不良影响。

在使用帕洛诺司琼的动物生殖研究中，口服剂量不超过60 mg / kg /天（根据人体表面积推荐的人类口服剂量的921倍）的怀孕大鼠或口服口服剂量的怀孕兔子均未观察到对胚胎-胎儿发育的影响在器官发生期间高达60 mg / kg /天（基于人体表面积的建议人类口服剂量的1841倍）。

护理母亲

尚不知道人奶中是否存在Akynzeo。由于人乳中存在许多药物，并且由于在大鼠致癌性研究中显示了帕洛诺司琼具有潜在的致癌性[请参见非临床毒理学（13.1）] ，因此应考虑是否停止护理或中止该药物的决定。药物对母亲的重要性。

儿科用

尚未确定18岁以下患者的安全性和有效性。

老人用

在临床研究中使用Akynzeo治疗的1169名成年癌症患者中，有18％的年龄在65岁以上，而2％的年龄在75岁以上。老年和年轻患者不良反应的性质和频率相似。在两项将Akynzeo与palonosetron进行比较的试验中，进行了年龄对疗效影响的探索性分析[参见临床研究（14）]。在研究1中，接受顺铂化疗的患者中，年龄小于65岁的患者中，115例接受了Akynzeo治疗，116例接受了帕洛诺司琼治疗。在65岁或65岁以上的患者中，有20名接受了Akynzeo治疗，有20名接受了帕洛诺司琼治疗。在急性期和延迟期两个年龄组之间，仅Akynzeo和帕洛诺司琼之间的完全缓解率（CR）的差异相似。在研究2中，接受蒽环类药物加环磷酰胺化疗的患者中，年龄小于65岁的患者中，608例接受了Akynzeo治疗，而602例接受了帕洛诺司琼治疗。在65岁或65岁以上的患者中，仅Akynzeo治疗116例，单独使用帕洛诺司琼治疗123例。急性期的两个年龄组之间，仅Akynzeo和帕洛诺司琼之间的CR率差异（<65岁时为4％， > 65岁时为2％）相似。在延迟阶段，阿金佐和帕洛诺司琼之间的CR率差异（<65岁时为9％，≥65岁时为1％）在<65岁的患者中数值更高。研究2延迟阶段不同年龄组之间的这种差异可以部分解释为，相对于仅接受帕洛诺司琼治疗的年轻患者（67％），老年组仅帕洛诺司琼相关的延迟期CR较高（67％）。 ％）。

通常，在给老年患者用药时要小心，因为他们更容易出现肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的情况。

肝功能不全

对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh评分5至8）的患者，无需调整Akynzeo的剂量。对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh评分> 9）的患者，Akynzeo的可用数据有限。避免在严重肝功能不全的患者中使用Akynzeo。 [参见过量（10），临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

对于轻度至中度肾功能不全的患者，无需调整Akynzeo的剂量。尽管严重的肾功能损害并没有实质性地影响帕洛诺司琼的药代动力学，但尚未对netupitant在严重肾功能不全患者中的药代动力学和安全性进行研究。未对需要血液透析的终末期肾脏疾病患者进行netupitant和帕洛诺司琼的药代动力学研究。避免在患有严重肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者中使用Akynzeo [请参阅临床药理学（12.3） ] 。

过量

没有关于使用Akynzeo治疗过量的具体信息。如果发生过量，应停止使用Akynzeo，并应提供一般的支持治疗和监测。由于Akynzeo的止吐作用，药物诱导的呕吐可能无效。尚未进行透析研究；由于分布广泛，透析不太可能是Akynzeo过量用药的有效治疗方法。

作为剂量范围研究的一部分，以剂量为90μg/ kg（相当于6 mg固定剂量）的方式，向33名成年癌症患者口服口服帕洛诺司琼。这大约是推荐的口服剂量0.5 mg帕洛诺司琼的12倍。与其他剂量组相比，该剂量组的不良事件发生率相似，并且未观察到剂量反应作用。给予1169名癌症患者的netupitant最高剂量为300 mg。给予49名健康受试者的netupitant最高剂量为600 mg。当与癌症患者和健康受试者的相应人群中较低剂量的netupitant相比时，观察到相似的不良事件发生率。

Akynzeo说明

Akynzeo（300 mg netupitant / 0.5 mg palonosetron）是netupitant（一种P /神经激肽1（NK 1 ）受体拮抗剂）和palonosetron hydrochloride（一种血清素3（5-HT 3 ）受体拮抗剂）的口服固定组合产品。 netupitant和帕洛诺司琼盐酸盐都是抗恶心和止吐药。

净化剂的化学描述为：2- [3,5-双（三氟甲基）苯基] -N，2二甲基-N- [4-（2-甲基苯基）-6-（4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3- yl]丙酰胺。经验式为C 30 H 32 F 6 N 4 O，分子量为578.61。 Netupitant作为单一异构体存在，并具有以下结构式：

化学上描述了盐酸帕洛诺司琼（3aS）-2-[（S）-1-氮杂双环[2.2.2] oct-3-yl] -2,3,3a，4,5,6-hexahydro-1-oxo- 1H-苯[去]异喹啉盐酸盐。经验式为C 19 H 24 N 2 O.HCl，分子量为332.87。盐酸帕洛诺司琼作为单一异构体存在，并具有以下结构式：

Netupitant为白色至类白色结晶性粉末。它易溶于甲苯和丙酮，易溶于异丙醇和乙醇，极微溶于水。

盐酸帕洛诺司琼为白色至类白色结晶性粉末。它易溶于水，溶于丙二醇，微溶于乙醇和2-丙醇。

每个Akynzeo（300毫克净化剂/0.5毫克帕洛诺司琼）胶囊均由一粒白色焦糖硬明胶胶囊组成，其中包含三片药片，每片均含100毫克净化剂；以及一个明胶胶囊，其中含有0.56毫克盐酸帕洛诺司琼（相当于0.50毫克帕洛诺司琼）。非活性成分是微晶纤维素，蔗糖脂肪酸酯，聚维酮K-30，交联羧甲基纤维素钠，纯净水，二氧化硅，硬脂富马酸钠，硬脂酸镁，辛酸/癸酸的甘油一酯和甘油二酯，甘油，油酸聚甘油酯，丁基化羟基茴香醚（BHA），明胶，山梨糖醇，二氧化钛，黄色氧化铁和红色氧化铁。它可能包含微量的中链甘油三酸酯，卵磷脂和变性乙醇。

Akynzeo-临床药理学

作用机理

Netupitant是人类P /神经激肽1（NK 1 ）受体的选择性拮抗剂。

帕洛诺司琼是一种5-HT 3受体拮抗剂，对该受体具有很强的结合亲和力，而对其他受体则几乎没有或没有亲和力。癌症化学疗法可能与恶心和呕吐的高发生率有关，特别是在使用某些药物（例如顺铂）时。 5-HT 3受体位于迷走神经的神经末梢，位于周围，位于中央，位于中位区域的化学感受器触发区。化学治疗剂刺激小肠的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，从而产生恶心和呕吐。然后，5-羟色胺激活迷走神经传入上的5-HT 3受体，以引发呕吐反射。已知急性呕吐的发展取决于5-羟色胺，并且已证明其5-HT 3受体选择性刺激催吐反应。

呕吐延迟与P物质激活速激肽家族神经激肽1（NK 1 ）受体（广泛分布于中枢和外周神经系统）有关。如体外和体内研究表明，netupitant抑制P物质介导的反应。

药效学

NK 1受体占用

在人类正电子发射断层扫描（PET）研究中测量了净化剂CINV给药方案的受体占有率。在用药后6、24、48、72和96小时，Netupitant可以跨越血脑屏障，纹状体中的NK 1受体占有率分别为92.5％，86.5％，85.0％，78.0％和76.0％。 300 mg netupitant。

心脏电生理学

600 mg单剂量净化剂和1.5 mg帕洛诺司琼的共同给药对QTc间隔无显着影响。

药代动力学

在健康受试者中单剂量给予Akynzeo后，约5小时内达到净净剂和帕洛诺司琼的峰值血浆浓度。

1个中位数（最小-最大）

在进食条件下给药时，其对netupitant和帕洛诺司琼的全身暴露与在禁食条件下获得的相似。

在化疗前1小时接受单剂量Akynzeo的癌症患者（多西他赛，依托泊苷或环磷酰胺）中，netupitant及其代谢产物的C max和AUC与健康受试者相似。帕洛诺司琼在癌症患者中的平均C max和AUC与健康受试者相似。

当同时服用450 mg口服netupitant和0.75 mg palonosetron时，netupitant和palonosetron的药代动力学没有明显变化。

网友

吸收性

口服单剂量的netupitant后，在给药后15分钟至3小时之间，血浆中的netupitant开始可测量。血浆浓度在大约5小时内达到C max 。当剂量从10 mg增加到300 mg时，全身暴露的剂量成比例增加，而当剂量从300 mg增加到450 mg时，全身暴露的剂量成比例增加。

分配

在癌症患者中，净化倾向的特征是表观分布较大（Vz / F：1982±906 L）（平均值±SD）。在10-1300 ng / mL的药物浓度下，人血浆净化蛋白的蛋白质结合率大于99.5％，在100-2000 ng的药物浓度下，其主要代谢产物（M1，M2和M3）的蛋白质结合率大于97％ /毫升

代谢

吸收后，netupupant被广泛代谢，形成三种主要代谢产物：去甲基衍生物M1； N-氧化物衍生物，M 2；和OH-甲基衍生物，M3。代谢主要由CYP3A4介导，在较小程度上由CYP2C9和CYP2D6介导。代谢物M1，M2和M3已显示与P /神经激肽1（NK 1 ）受体结合。

代谢物M1，M2和M3的平均C max分别约为净化剂量的11％，47％和16％。代谢物M1，M2和M3的平均AUC分别为净化药的29％，14％和33％。代谢物M2的中值t max为5小时，而代谢物M1和M3的中值t max为约17-32小时。

消除

Netupitant以多种指数方式从体内清除，在癌症患者中的清除半衰期为80±29小时（平均±SD），估计全身清除率为20.3±9.2 L / h（平均±SD） ）的单次口服Akynzeo。

单次口服[ 14 C]-净化剂后，给药后120小时内从尿液和粪便中回收了大约一半的放射性。在336小时内收集到的尿液和粪便中分别回收到总放射性剂量的3.95％和70.7％，口服剂量的网化剂在尿中不变地排泄的平均百分率小于1％，表明未清除肾脏与净智相关实体的重要消灭途径。给药后30天内，估计约有86.5％和4.7％的放射性通过粪便和尿液排泄。

帕洛诺司琼

吸收性

口服给药后，帕洛诺司琼被良好吸收，其绝对生物利用度达到97％。在健康受试者中，在使用缓冲液的单次口服剂量后，平均最大帕洛诺司琼浓度（C max ）和浓度-时间曲线下的面积（AUC0 -∞ ）与剂量成正比，范围为3.0至80 µg / kg。

分配

帕洛诺司琼的分布体积约为8.3±2.5 L / kg。约62％的帕洛诺司琼与血浆蛋白结合。

代谢

帕洛诺司琼可以通过多种途径消除，大约有50％代谢成两种主要代谢产物：N-氧化物-帕洛诺司琼和6-S-羟基-帕洛诺司琼。这些代谢物各自具有帕洛诺司琼少于5-HT 3受体拮抗剂活性的1％。体外代谢研究表明CYP2D6和CYP3A4和CYP1A2在较小程度上参与了帕洛诺司琼的代谢。但是，CYP2D6底物的弱代谢者和广泛代谢者之间的临床药代动力学参数没有显着差异。

消除

向六名健康受试者单次口服0.75 mg [ 14 C]-帕洛诺司琼口服后，尿中排泄了总放射性的85％至93％，而粪便中则清除了5％至8％。尿中排泄的帕洛诺司琼未改变的量约占给药剂量的40％。在癌症患者中，t 1/2为48±19小时。在单剂量静脉注射帕洛诺司琼约0.75 mg后，健康受试者中帕洛诺司琼的全身清除率为160±35 mL / h / kg（平均值±标准差），肾脏清除率为66.5±18.2 mL / h / kg。

特定人群

性别

在汇总分析中，女性的netupitant C max比男性高35％，而男性和女性的AUC相似。在女性受试者中，帕洛诺司琼的平均AUC比男性受试者高35％，平均Cmax则高26％。

老年医学

在接受Akynzeo的癌症患者中，人群PK分析表明，年龄（29至75岁之间）不影响netupitant或palonosetron的药代动力学。在健康的老年受试者（> 65岁）中，相比于年轻的健康人群，净智商的平均AUC 0- ∞和C max分别高25％和36％，而帕洛诺司琼的平均AUC 0- ∞和C max分别高37％和10％。成人（22-45岁）。

肝功能不全

在轻度（Child-Pugh评分为5至6），中度（Child-Pugh评分为7至9）或单次口服阿肯西奥后，研究了肝功能损害对净化药和帕洛诺司琼PK的影响。 （Child-Pugh评分> 9）肝功能不全。

在轻度或中度肝功能不全的患者中，netupitant的平均AUC 0- ∞分别比健康受试者高67％和86％，netupitant的平均C max分别比健康受试者高40％和41％。在健康受试者中。

在轻度或中度肝功能不全的患者中，帕洛诺司琼的平均AUC 0- ∞分别比健康受试者高33％和62％，而帕洛诺司琼的平均C max分别比健康受试者高约14％和不变。健康受试者。

netupitant和palonosetron的药代动力学仅可从两名严重肝功能不全的患者中获得。因此，数据太有限而无法得出结论。

肾功能不全

在人群PK分析中，轻度和中度肾功能损害并未显着影响癌症患者中netupitant的药代动力学。尚未对患有严重肾功能不全的患者研究Netupitant。

轻度至中度肾功能损害不会显着影响帕洛诺司琼的药代动力学参数。在一项静脉内帕洛诺司琼的研究中，与健康受试者相比，重度肾功能不全患者的帕洛诺司琼总全身暴露量增加了约28％。

帕洛诺司琼或netupitant的药代动力学尚未在终末期肾脏疾病的受试者中进行研究。

药物相互作用：体外研究表明，netupitant及其代谢产物M1是CYP3A4的抑制剂。体内研究证实netupitant是CYP3A4的中度抑制剂。

根据体外研究，在300毫克的临床剂量下，netupitant及其代谢产物不太可能通过抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6而在体内具有药物相互作用。

Netupitant及其代谢产物M1，M2和M3不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4的诱导剂。

根据体外研究，netupitant是P-gp和BCRP转运蛋白的抑制剂。另外，netupitant不是P-gp的底物，代谢产物M2是P-gp的底物。体外研究表明，netupitant及其三种主要代谢产物在临床剂量为时，不太可能与人外排转运蛋白BSEP，MRP2和人吸收转运蛋白OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1和OCT2发生体内药物相互作用。 300毫克

在体外研究中，帕洛诺司琼不抑制CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C9，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4 / 5或诱导CYP1A2，CYP2D6或CYP3A4 / 5。没有研究CYP2C19。

地塞米松

将单剂量的网化剂（300 mg）与地塞米松方案（第1天为20 mg，然后从第2天到第4天为8 mg bid）共同给药可显着增加地塞米松的暴露。当在第1天共同服用netupitant时，地塞米松的平均AUC在第1天增加了1.7倍，在第2天和第4天增加了2.4倍。

化学治疗剂（多西他赛，依托泊苷，环磷酰胺）

在癌症患者中，与Akynzeo并用时，与经CYP3A4代谢的静脉内给药的化学治疗药物相比，全身暴露要高。

与Akynzeo并用时，与联合用药相比，多西他赛的平均C max和AUC分别增加49％和35％，依托泊苷的平均C max和AUC分别增加10％和28％。单独的帕洛诺司琼。

与Akynzeo并用后，环磷酰胺的平均C max和AUC分别比单独与帕洛诺司琼合用时分别高27％和20％。

Akynzeo与多西紫杉醇并用时，帕洛诺司琼的平均AUC约比依托泊苷或环磷酰胺高65％，而接受多西紫杉醇，依托泊苷或环磷酰胺的组中netupitant的平均AUC相似。

咪达唑仑

When co-administered with netupitant 300 mg the mean C max and AUC of midazolam after single dose oral administration of 7.5 mg midazolam was 36% and 126% higher, respectively.

Erythromycin

When 500 mg erythromycin was co-administered with netupitant 300 mg, the systemic exposure of erythromycin was highly variable and the mean C max and AUC of erythromycin were increased by 92% and 56%, respectively.

口服避孕药

Single dose Akynzeo, when given with a single oral dose of 60 μg ethinyl estradiol and 300 μg levonorgestrel, increased the AUC of levonorgestrel by 46%. Akynzeo had no significant effect on the AUC of ethinyl estradiol.

地高辛

Co-administration of netupitant 450 mg did not significantly affect the systemic exposure and urinary excretion of digoxin, a substrate of P-glycoprotein, at steady-state. Concurrent administration of Akynzeo with digoxin is not expected to affect the systemic exposure to digoxin.

Effects of other drugs on Akynzeo

Rifampicin

Single dose Akynzeo was administered with rifampicin, a strong CYP3A4 inducer, following once daily administration of 600 mg rifampicin for 17 days. Pharmacokinetics of netupitant and palonosetron were compared to that after administration of Akynzeo alone. Co-administration of rifampicin decreased the mean C max and AUC 0-∞ of netupitant by 62% and 82%, respectively, compared to those after Akynzeo alone. Co-administration of rifampicin decreased the mean C max and AUC for palonosetron by 15% and 19%, respectively.

Ketoconazole

Single dose Akynzeo was administered with ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, following once daily administration of 400 mg ketoconazole for 12 days. Pharmacokinetics of netupitant and palonosetron were compared to that after administration of Akynzeo alone. Co-administration with ketoconazole increased mean C max and AUC of netupitant by 25% and 140%, respectively, compared to those after administration of Akynzeo alone. The mean AUC and C max of palonosetron were 10% and 15% higher, respectively, when co-administered with ketoconazole.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Netupitant

Long-term studies in animals to evaluate carcinogenic potential have not been performed with netupitant. Netupitant was not genotoxic in the Ames test, the mouse lymphoma cell mutation test, or the in vivo rat micronucleus test.

Daily oral administration of netupitant in rats at doses up to 30 mg/kg (1.9 times the human AUC in male rats and 3.7 times the human AUC in female rats at the recommended human dose) had no effects on fertility or reproductive performance.

Palonosetron

In a 104-week carcinogenicity study in CD-1 mice, animals were treated with oral doses of palonosetron at 10, 30, and 60 mg/kg/day. Treatment with palonosetron was not tumorigenic. The highest tested dose produced a systemic exposure to palonosetron (plasma AUC) of about 90 to 173 times the human exposure (AUC=49.7 ng•h/mL) at the recommended oral dose of 0.5 mg. In a 104-week carcinogenicity study in Sprague-Dawley rats, male and female rats were treated with oral doses of 15, 30, and 60 mg/kg/day and 15, 45, and 90 mg/kg/day, respectively. The highest doses produced a systemic exposure to palonosetron (plasma AUC) of 82 and 185 times the human exposure at the recommended dose. Treatment with palonosetron produced increased incidences of adrenal benign pheochromocytoma and combined benign and malignant pheochromocytoma, increased incidences of pancreatic Islet cell adenoma and combined adenoma and carcinoma and pituitary adenoma in male rats. In female rats, it produced hepatocellular adenoma and carcinoma and increased the incidences of thyroid C-cell adenoma and combined adenoma and carcinoma.

Palonosetron was not genotoxic in the Ames test, the Chinese hamster ovarian cell (CHO/HGPRT) forward mutation test, the ex vivo hepatocyte unscheduled DNA synthesis (UDS) test, or the mouse micronucleus test. It was, however, positive for clastogenic effects in the Chinese hamster ovarian (CHO) cell chromosomal aberration test. Palonosetron at oral doses up to 60 mg/kg/day (about 921 times the recommended human oral dose based on body surface area) was found to have no effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.

临床研究

Oral administration of Akynzeo in combination with dexamethasone has been shown to prevent acute and delayed nausea and vomiting associated with initial and repeat courses of chemotherapy in two trials.

研究1

In a multicenter, randomized, parallel, double-blind, controlled clinical trial of 694 patients, the efficacy and safety of a single dose of oral netupitant in combination with oral palonosetron was compared with a single oral dose of palonosetron in cancer patients receiving a chemotherapy regimen that included cisplatin (median dose=75 mg/m 2 ). The efficacy of Akynzeo was assessed in 135 patients who received Akynzeo (netupitant 300 mg and palonosetron 0.5 mg) and 136 patients who received oral palonosetron 0.5 mg.

Treatment regimens for the Akynzeo and palonosetron arms are summarized in Table 5.

Of the 135 patients who received Akynzeo, 43% were women, and all patients were White. The age ranged from 19 to 77 years, with a median age of 53 years.

During the study, 86% of the 135 treated patients in the Akynzeo arm received a concomitant chemotherapeutic agent in addition to protocol-mandated cisplatin. The most common chemotherapeutic agents and the proportion of patients exposed were cyclophosphamide (34%), fluorouracil (24%), etoposide (21%), and doxorubicin (16%).

The key efficacy endpoints were complete response (CR) (defined as no emetic episode and no use of rescue medication) for the 25‑120 hour interval (delayed phase), CR for the 0-24 hour interval (acute phase), and CR within 120 hours (overall phase) after the start of the chemotherapy administration.

A summary of the key results from this study is shown in Table 6.

*Adjusted p-values for multiple comparisons using Cochran‑Mantel‑Haenszel test, stratified by gender.
†Delayed phase: 25 to 120 hours post-cisplatin treatment.
‡Acute phase: 0 to 24 hours post-cisplatin treatment.
§Overall: 0 to 120 hours post-cisplatin treatment.

研究2

In a multicenter, randomized, parallel, double-blind, active controlled, superiority trial, the efficacy and safety of a single oral dose of Akynzeo was compared with a single oral dose of palonosetron 0.5 mg in cancer patients scheduled to receive the first cycle of an anthracycline and cyclophosphamide (AC) regimen for the treatment of a solid malignant tumor (Study 2). All patients received a single oral dose of dexamethasone.

Treatment regimens for the Akynzeo and palonosetron arms are summarized in Table 7.

After completion of cycle 1, patients had the option to participate in a multiple-cycle extension, receiving the same treatment as assigned in cycle 1. There was no pre-specified limit of the number of repeat consecutive cycles for any patient.

A total of 1455 patients were randomized to the Akynzeo arm or palonosetron arm. A total of 1450 patients (Akynzeo n=725; palonosetron n=725) received study medication: of these, 1438 patients (98.8%) completed cycle 1 and 1286 patients (88.4%) continued treatment in the multiple‑cycle extension. A total of 907 patients (62.3%) completed the multiple‑cycle extension up to a maximum of eight treatment cycles.

Of the 725 patients who received Akynzeo, 711 (98%) were women; 79% were White, 14% Asian, 6% Hispanic, and <1% were Black or Other. Age ranged from 22 to 79 years, with a median age of 54 years. A total of 724 patients (99.9%) were treated with cyclophosphamide. All patients were additionally treated with either doxorubicin (68.0%) or epirubicin (32.0%).

During the first cycle, 32% of the 725 patients treated with Akynzeo received a concomitant chemotherapeutic agent in addition to protocol-mandated regimens, with the most common chemotherapeutic being fluorouracil (28.3%) and docetaxel (2.6%).

The primary efficacy endpoint was the CR rate in the delayed phase, 25-120 hours after the start of chemotherapy administration.

Major secondary efficacy endpoints included CR for the acute and overall phases.

A summary of key results from Study 2 is shown in Table 8.

Table 8 Proportion of Patients Responding by Treatment Group and Phase – Cycle 1 in Study 2

* p‑value from Cochran‑Mantel‑Haenszel test, stratified by age class and region.
‡ Acute phase: 0 to 24 hours after anthracycline and cyclophosphamide regimen.
† Delayed phase: 25 to 120 hours after anthracycline and cyclophosphamide regimen.
§ Overall: 0 to 120 hours after anthracycline and cyclophosphamide regimen.

Multiple cycles

Patients continued into the Multiple-Cycle extension for up to 7 additional cycles of chemotherapy. The proportion of patients with complete response in the delayed phase by treatment group at each cycle (cycles 2 to 6) is displayed in Figure 1. A limited number of patients received treatment beyond cycle 6. During all cycles the CR rate in the delayed phase was higher for Akynzeo than for palonosetron. Antiemetic activity of Akynzeo was maintained throughout repeat cycles for those patients continuing in each of the multiple cycles.

Figure 1: Proportion of Patients with Complete Response in the Delayed Phase by Treatment Group and Cycle in Study 2

Additional clinical trials (Study 3 and Study 4) were conducted to support the efficacy of Akynzeo.

Study 3

In a separate study, 309 patients undergoing initial and repeat cycles of chemotherapy (including carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, and doxorubicin regimens) received Akynzeo; efficacy was maintained throughout all cycles.

Study 4

In one multicenter, multinational, randomized, active-controlled, double-blind, double-dummy, parallel group, clinical non-inferiority study, the efficacy and safety of a single dose of oral palonosetron 0.50 mg was compared to intravenous palonosetron 0.25 mg in cancer patients scheduled to receive highly emetogenic cisplatin ( > 70 mg/m 2 ) based chemotherapy. The purpose of this study was to demonstrate that oral palonosetron 0.5 mg contributes to the efficacy of Akynzeo during the acute phase (first 24 hours after cancer chemotherapy) in the setting of cisplatin based chemotherapy. A total of 739 patients (oral palonosetron n=370; intravenous palonosetron n=369) received study medication.

The primary efficacy endpoint was complete response (CR) (defined as no emetic episode and no use of rescue medication) within 24 hours (acute phase) after the start of cisplatin-based chemotherapy administration. In the oral palonosetron arm, 89.4% of patients achieved a CR in the acute phase compared to 86.2% of patients in the intravenous palonosetron arm, with a difference of 3.21% (99%
CI: -2.74% to 9.17%). Non-inferiority of oral palonosetron versus intravenous palonosetron was demonstrated since the lower limit of the two‑sided 99% CI for the difference in proportions of patients with CR was greater (ie, closer to zero) than the pre-defined non-inferiority margin set at -15%.

供应/存储和处理方式

Akynzeo (300 mg netupitant/0.5 mg palonosetron) capsules: hard gelatin capsules with white body and caramel cap with “HE1” printed on the body.它们的提供方式如下：

NDC # 62856-796-01: pack of one capsule in one blister

NDC # 62856-796-04: pack of four capsules (two capsules per blister strip).