丝氨酸蛋白酶

C97-38（1/98修订版）666496

丝氨酸鸭-Es®

利血平USP 0.1毫克

盐酸肼苯哒嗪USP 25毫克

氢氯噻嗪USP 15毫克

组合片

注意：联邦法律禁止未经处方配药。

处方信息

警告

没有将这种固定组合药物用于高血压的初始治疗。高血压需要根据患者情况调整治疗方案。如果固定组合代表如此确定的剂量，则其使用可能会更方便患者管理。高血压的治疗不是一成不变的，但必须根据每个患者的状况进行重新评估。

描述

Ser-Ap-Es是抗高血压-利尿剂的组合，可以口服片剂使用。每片含有0.1毫克的Serpasil（利血平USP）；阿presoline（盐酸肼屈嗪USP），25毫克;和Esidrix（氢氯噻嗪USP），15毫克。

利血平为18β-羟基-11,17α-二甲氧基-3β，20α-育亨班-16β-羧酸甲酯3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯（酯），其结构式为

利血平USP，是狼疮的纯净结晶生物碱，为白色或浅黄色浅黄色至淡黄色无味结晶性粉末。暴露于光线下，它会慢慢变暗，但在溶液中时会更快地变暗。它不溶于水，易溶于乙酸和氯仿，微溶于苯，微溶于醇和醚。其分子量为608.69。

盐酸肼屈嗪为1-肼基酞菁一盐酸盐，其结构式为

盐酸肼屈嗪USP是白色至类白色的无味结晶粉末。它溶于水，微溶于乙醇，微溶于醚。它在约275ºC时熔化并分解，分子量为196.64。

氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物，其结构式为

氢氯噻嗪USP是白色或几乎白色的几乎无味的结晶性粉末。微溶于水。易溶于氢氧化钠溶液，正丁胺和二甲基甲酰胺；微溶于甲醇；不溶于乙醚，氯仿和稀无机酸。其分子量为297.73。

非活性成分。相思，FD＆C蓝色1号，FD＆C绿色3号，FD＆C红色40号，FD＆C黄色6号，乳糖，聚乙二醇，淀粉，硬脂酸和蔗糖。

临床药理学

利血平

利血平耗尽了包括大脑和肾上腺髓质在内的许多器官中的儿茶酚胺和5-羟色胺。它的大部分药理作用都归因于这种作用。与其他组织相比，肾上腺髓质的消耗较慢且不完全。

交感神经功能的下降会导致心率下降和动脉血压下降。利血平的镇静和镇静作用被认为与大脑中儿茶酚胺和5-羟色胺的消耗有关。

利血平与其他狼疮化合物一样，具有起效缓慢和持续作用的特点。停药后，心血管和中枢神经系统的影响可能会持续一段时间。

在接受单次口服四剂0.25毫克Serpasil片剂的六名正常受试者中位3.5小时后，平均最高血浆水平达到1.54 ng / ml。

生物利用度约为相应静脉内剂量的50％。静脉给药后，利血平的血浆水平下降，平均半衰期为33小时。利血平与血浆蛋白广泛结合（96％）。尚未对利血平的人类代谢进行明确的研究。

肼屈嗪

尽管尚未完全了解肼屈嗪的确切作用机理，但主要作用是对心血管系统的影响。肼屈嗪通过直接舒张血管平滑肌发挥外周血管舒张作用，从而明显降低了血压。肼屈嗪通过改变细胞钙代谢，干扰负责引起或维持收缩状态的血管平滑肌内的钙运动。

肼屈嗪的外周血管舒张作用可导致动脉血压降低（舒张压大于收缩压）；周围血管阻力降低；并增加心率，中风量和心输出量。与静脉相比，小动脉的优先扩张可最大程度地降低体位性低血压并促进心输出量的增加。肼屈嗪通常会增加血浆中的肾素活性，大概是由于肾小球肾细胞对反射性交感神经放电产生的肾素分泌增加的结果。肾素活性的这种增加导致血管紧张素II的产生，然后引起醛固酮的刺激和随后的钠重吸收。肼屈嗪还可以维持或增加肾和脑的血流。

肼屈嗪口服后迅速吸收，并且在1-2小时达到峰值血浆水平。血浆水平下降，半衰期为3-7小时。与人血浆蛋白的结合为87％。肼屈嗪的血浆水平在个体之间差异很大。肼屈嗪易发生多态性乙酰化；慢速乙酰化剂通常具有较高的肼苯哒嗪血浆水平，并且需要较低剂量才能维持血压控制。肼屈嗪经历广泛的肝代谢；它主要以代谢产物的形式在尿中排泄。

与食物一起服用肼屈嗪会导致血浆中药物的含量更高。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物会影响肾小管的电解质重吸收机制。在最大治疗剂量下，所有噻嗪类药物的利尿功效大致相等。噻嗪类可增加钠和氯化物的排泄量，大约相等。利钠血症会继发钾的流失。

噻嗪类药物降压作用的机制尚不清楚。噻嗪类不影响正常血压。

噻嗪类药物的起效时间为2小时，而峰值效应约为4小时。该动作持续约6-12小时。口服后1-2.5小时的血浆血浆峰值浓度表明，氢氯噻嗪被迅速吸收。药物的血浆水平与剂量成正比；全血中的浓度是血浆中的1.6-1.8倍。噻嗪类药物被肾脏迅速清除。口服给予25至100 mg的氢氯噻嗪剂量后，尿中会排泄72％-97％的剂量，表明剂量依赖性吸收。以双相方式从血浆中消除氢氯噻嗪，最终半衰期为10-17小时。血浆蛋白结合率为67.9％。血浆清除率为15.9-30.0 L / hr;分配量为3.6-7.8 L / kg。

与食物一起服用时，氢氯噻嗪的胃肠道吸收增强。充血性心力衰竭患者的吸收降低，并且这些患者的药代动力学差异很大。

适应症和用途

高血压（请参阅盒​​装警告）。

禁忌症

利血平

对利血平过敏；精神抑郁或精神抑郁病史（尤其是有自杀倾向）；活动性消化性溃疡，溃疡性结肠炎；接受电抽搐治疗的患者。

肼屈嗪

对肼屈嗪过敏；冠状动脉疾病;二尖瓣风湿性心脏病。

氢氯噻嗪

无尿;对这种或其他磺酰胺类药物过敏。

警告

利血平

利血平可能导致精神抑郁。抑郁症的识别可能很困难，因为躯体主诉常常会掩盖这种情况。最初出现抑郁症状时应停止使用该药物，如沮丧，清晨失眠，食欲不振，阳ot或自弃。药物引起的抑郁症可能在停药后持续数月，并且可能严重到导致自杀。

肼屈嗪

在少数患者中，肼屈嗪可能会产生模拟全身性红斑狼疮（包括肾小球肾炎）的临床表现。在此类患者中，除非确定风险获益需要继续使用该药物进行抗高血压治疗，否则应停用肼屈嗪。当停药时，体征和症状通常会消退，但许多年后才发现残留。可能需要长期使用类固醇治疗。 （请参阅预防措施，实验室测试。）

氢氯噻嗪

患有严重肾脏疾病的患者应谨慎使用噻嗪类药物。在患有肾脏疾病的患者中，噻嗪类可能会导致氮质血症。肾功能受损的患者可能会产生药物累积作用。

肝功能受损或进行性肝病的患者应谨慎使用噻嗪类药物，因为体液和电解质不平衡的微小改变可能会引起肝昏迷。

噻嗪类可能会增加或增强其他降压药的作用。增强神经节或周围肾上腺素阻断药物。

有过敏或支气管哮喘病史的患者更容易发生敏感反应。

已经报道了全身性红斑狼疮恶化或激活的可能性。

预防措施

一般

由于利血平可增加肠胃蠕动和分泌，因此对于有消化性溃疡，溃疡性结肠炎或胆结石病史（胆汁可能沉淀）的患者应谨慎使用。

在治疗肾功能不全的高血压患者时应谨慎，因为他们对降低血压水平的适应性很差。

术前停用利血平不能确保不会出现循环不稳定性。重要的是麻醉医生要了解患者的药物摄入量，并在整体管理中加以考虑，因为接受狼疮制剂的患者发生了低血压。抗胆碱能和肾上腺素能药物（例如，间氨基苯胺，去甲肾上腺素）已被用于治疗不良的血管循环作用。

肼苯哒嗪产生的心肌刺激可引起心绞痛发作和表明心肌缺血的ECG变化。该药物与心肌梗死的发生有关。因此，在怀疑患有冠状动脉疾病的患者中必须谨慎使用。

肼屈嗪引起的“超动力”循环可能加剧特定的心血管功能不足。例如，肼屈嗪可能会增加二尖瓣疾病患者的肺动脉压力。该药物可降低对肾上腺素的升压反应。肼屈嗪可引起姿势性低血压，但比神经节阻滞剂少见。脑血管意外患者应谨慎使用。

在用肼屈嗪治疗的具有正常肾脏的高血压患者中，有证据表明肾脏血流量增加并且肾小球滤过率得以维持。在某些控制值低于正常值的情况下，服用肼苯哒嗪后肾功能得到改善。但是，与任何降压药一样，对于患有晚期肾脏损害的患者，应谨慎使用肼屈嗪。

观察到周围神经炎，感觉异常，麻木和刺痛。公开的证据表明，肼屈嗪具有抗吡py醇的作用，如果出现症状，应在方案中添加吡pyr醇。

应观察所有接受噻嗪类治疗的患者的体液或电解质失衡的临床体征，即低钠血症，低氯性碱中毒和低钾血症（请参阅实验室测试和药物/药物相互作用）。警告迹象是口干，口渴，虚弱，嗜睡，嗜睡，躁动不安，肌肉疼痛或抽筋，肌肉疲劳，低血压，尿少，心动过速和胃肠道不适，例如恶心或呕吐。已显示噻嗪类利尿剂可增加镁的尿排泄。这可能会导致低镁血症。

低钾血症可能会发展，特别是在利尿快或严重肝硬化的情况下。口服摄入大量的电解质也会干扰低血钾症。低钾血症可以通过使用钾补充剂或高钾含量的食物避免或治疗。

除特殊情况（如肝病或肾病）外，任何氯化物缺乏症通常都是轻度的，通常不需要特殊治疗。炎热天气下水肿患者可能发生稀释性低钠血症；适当的疗法是限制用水，而不是撒盐，除非在少数情况下低钠血症会危及生命。如果实际盐分耗尽，则选择适当的替代疗法。

在接受噻嗪类疗法的某些患者中可能会发生高尿酸血症或坦白的痛风感。

噻嗪类药物治疗期间可能会表现出潜在的糖尿病（请参阅药物/药物相互作用）。

在交感神经切除术后的患者中，该药物的抗高血压作用可能会增强。

如果进行性肾脏损害变得明显，则应考虑停用或终止利尿剂治疗。

噻嗪可减少钙排泄。在长期使用噻嗪类药物治疗的少数患者中，已观察到甲状旁腺伴有高钙血症和低磷血症的病理变化。还没有发现甲状旁腺功能亢进症的常见并发症，例如肾结石，骨吸收和消化性溃疡。

给患者的信息

应告知患者可能出现的副作用，并建议按指示定期和连续服用药物。

实验室测试

即使在无症状的情况下，在长期接受肼屈嗪治疗之前和期间，均应指示全血细胞计数和抗核抗体滴度测定。如果患者出现关节痛，发烧，胸痛，持续不适或其他无法解释的体征或症状，则也表明这些研究。

阳性抗核抗体滴度要求医生仔细权衡测试结果的含义与使用含肼屈嗪的抗高血压治疗所产生的益处之间的权衡。

已经报道了血液异常，包括血红蛋白和红细胞减少，白细胞减少，粒细胞缺乏症和紫癜。如果出现此类异常，应停止治疗。

应当以适当的时间间隔进行初始和定期测定血清电解质以检测可能的电解质失衡。

当患者呕吐过多或接受肠胃外输液时，血清和尿液电解质的测定尤其重要。

药物/药物相互作用

应避免使用MAO抑制剂，或应格外小心。

利血平应与洋地黄和奎尼丁一起谨慎使用，因为黄褐斑制剂会引起心律不齐。

并用三环类抗抑郁药可能会降低利血平的降压作用（参见禁忌症）。

应密切监测利血平与直接或间接作用的拟交感神经药的同时使用。当给予利血平患者时，可延长直接作用胺（肾上腺素，异丙肾上腺素，去氧肾上腺素，间氨基）的作用。间接作用的胺（麻黄碱，酪胺，苯丙胺）的作用被抑制。

接受肼屈嗪的患者应谨慎使用MAO抑制剂。当将其他有效的肠胃外降压药（例如二氮嗪）与肼屈嗪组合使用时，应连续观察患者数小时，以防血压有任何过度下降的情况。并用二氮嗪和肼苯哒嗪可能会导致严重的高血压发作。

低钾血症可以使心脏对洋地黄的毒性作用（例如增加的心室易怒性）敏感或夸大。

在同时使用类固醇或促肾上腺皮质激素时可能会发生低钾血症。

糖尿病患者的胰岛素需求量可能会增加，减少或保持不变。

噻嗪类药物可能会降低对去甲肾上腺素的动脉反应性，但不足以排除加压剂在治疗中的有效性。

噻嗪类药物可能会增加对微管尿素的反应性。

噻嗪类药物会降低锂的肾脏清除率，增加锂中毒的风险。

在文献中很少有溶血性贫血伴随使用氢氯噻嗪和甲基多巴发生的报道。

并用某些非甾体类抗炎药可能会降低噻嗪类利尿剂的利尿，利钠和降压作用。

胆甾醇胺和colestipol树脂：在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收受到损害。单剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂结合氢氯噻嗪，并减少其从胃肠道的吸收，分别最多达85％和43％。

药物/实验室测试的相互作用

噻嗪类药物可降低血清中与蛋白质结合的碘的水平，而无甲状腺功能紊乱的迹象。在进行甲状旁腺功能测试之前，应终止Ser-Ap-Es（参见“一般”，“氢氯噻嗪”，“钙排泄”）。

致癌，诱变，生育力受损

Ser-Ap-Es尚未在动物中进行致癌性，致突变性和生育力研究。

动物致瘤性

啮齿动物研究表明，利血平是一种动物致癌物，导致雌性小鼠乳腺纤维腺瘤的发病率增加，雄性小鼠的精囊腺恶性肿瘤的发病率增加，雄性大鼠的恶性肾上腺髓质瘤的发病率上升。这些发现是在为期2年的研究中得出的，在该研究中，该药物在饲料中的浓度为5和10 ppm，约为普通人剂量的100至300倍。乳腺肿瘤被认为与利血平的催乳激素升高作用有关。几种其他催乳激素升高药物也与啮齿动物乳腺肿瘤形成的发生率增加有关。

这些发现表明对人类危险的程度尚不确定。组织培养实验表明，约有三分之一的人乳腺肿瘤在体外是催乳激素依赖性的，如果考虑在先前检测到乳腺癌的患者中考虑使用该药物，则这是一个相当重要的因素。利血平使用者增加乳腺癌风险的可能性已得到广泛研究；但是，还没有确定的结论。尽管一些流行病学研究表明，使用利血平的女性患病风险略有增加（除一项研究外，其他所有研究均少于两倍），但其他设计相似的其他研究尚未证实这一点。使用其他药物（神经毒性剂）（如利血平）增加催乳素水平并因此被认为是啮齿类哺乳动物致癌物，进行的流行病学研究尚未显示出长期服用该药物与人类乳腺肿瘤发生之间的关联。尽管长期的临床观察并未提示这种关联，但是目前认为可用的证据太有限，尚无定论。尚未研究利血平摄入与嗜铬细胞瘤或精囊肿瘤的关系。

在一项瑞士白化病小鼠的终生研究中，在饮水中以约250 mg / kg /天的剂量连续服用肼苯哒嗪的雄性和雌性小鼠的肺肿瘤（腺瘤和腺癌）发生率有统计学上的显着增加（大约是建议的最大人类剂量的80倍）。在一项为期2年的致癌性研究中，通过强饲法给大鼠服用肼苯哒嗪的剂量水平为15、30和60 mg / kg /天（大约是人类每日推荐剂量的5至20倍），肝脏的显微镜检查显示，但高剂量组的雄性和雌性大鼠和中剂量组的雌性大鼠的良性肿瘤结节增加，但具有统计学意义。高剂量组雄性大鼠的睾丸良性间质细胞瘤也明显增加。观察到的肿瘤在老年大鼠中很常见，并且直到治疗18个月才观察到发病率显着增加。肼屈嗪在细菌系统（基因突变和DNA修复）以及两只大鼠和一只兔肝细胞之一的体外DNA修复研究中显示出致突变性。使用小鼠的淋巴瘤细胞，生殖细胞和成纤维细胞，中国仓鼠的骨髓细胞和人细胞系的成纤维细胞进行的其他体内和体外研究均未显示出肼苯哒嗪的诱变潜力。

这些发现表明人为危险的程度尚不确定。虽然长期的临床观察并未提示人类癌症与使用肼屈嗪有关，但到目前为止，流行病学研究不足以得出任何结论。

尚未使用肼苯哒嗪对动物进行生育力研究。

在国家毒理学计划（NTP）主持下对小鼠和大鼠进行的为期两年的喂养研究未发现任何证据表明氢氯噻嗪对雌性小鼠（剂量约600 mg / kg / day）或雄性和雄性小鼠具有致癌潜力。雌性大鼠（剂量约100 mg / kg /天）。但是，NTP发现雄性小鼠肝癌的模棱两可的证据。

氢氯噻嗪在鼠伤寒沙门氏菌的TA 98，TA 100，TA 1535，TA 1537和TA 1538菌株的体外测定（Ames试验）中以及在中国仓鼠卵巢（CHO）的染色体畸变测试中或体内均无遗传毒性小鼠生发细胞染色体，中国仓鼠骨髓染色体和果蝇性相关隐性致死性状基因的检测。仅在体外CHO姐妹染色单体交换（致死性）和小鼠淋巴瘤细胞（致突变性）测定中，使用浓度范围从43至1300 µg / mL的氢氯噻嗪，以及未指定的构巢曲霉非分离测定，才获得阳性测试结果。浓度。

在研究中，氢氯噻嗪对两种性别的小鼠和大鼠的生育力均没有不利影响，在这些研究中，这些物种通过饮食分别在交配前和整个妊娠期分别暴露于高达100和4 mg / kg / day的剂量。

怀孕

Ser-Ap-Es尚未进行动物繁殖研究。

利血平

经肠胃外给药的利血平已显示对大鼠的致畸作用高达2 mg / kg，并且每天给定0.5 mg的剂量对豚鼠具有杀胚胎作用。

肼屈嗪

动物研究表明，肼苯哒嗪在小鼠中的致畸作用是人类每日最大剂量200-300 mg的20-30倍，在兔子中的致畸性是人类每日最大剂量的10-15倍，但在大鼠中却没有致畸性。观察到的致畸作用是left裂以及面部和颅骨畸形。

氢氯噻嗪

在怀孕的小鼠和大鼠各自的主要器官发生期间分别以高达3000 mg / kg和1000 mg / kg / day的剂量口服给予氢氯噻嗪的研究没有提供对胎儿有害的证据。但是，尚没有对孕妇中的Ser-Ap-Es进行充分且对照良好的研究。由于动物生殖研究并不总是能够预测人的反应，因此，只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种联合用药。

利血平

利血平穿过胎盘屏障，使用利血平治疗的母亲的新生儿可能会出现呼吸道分泌增加，鼻充血，发cyan和厌食。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物也穿过胎盘屏障并出现在脐带血中，存在胎儿或新生儿黄疸，血小板减少症以及成人中可能发生的其他不良反应的风险。

护理母亲

利血平会从母乳中排出，母乳喂养的婴儿可能会出现呼吸道分泌增加，鼻充血，发和厌食。噻嗪类也从母乳中排出。由于在哺乳期婴儿中可能出现严重的不良反应，并且在动物研究中显示利血平具有致瘤性，因此，应考虑是否要停止哺乳或停用Ser-Ap-E，来决定是否停止哺乳。母亲。

儿科用

尚未确定该组合药在儿科患者中的安全性和有效性。

不良反应

降低剂量或停用Ser-Ap-E后，不良反应通常是可逆的。每当不良反应为中度或严重时，可能有必要停药。

已经观察到以下不良反应，但没有足够系统的数据收集来支持对其发生频率的估计。因此，反应是按器官系统分类的，并且按照严重性而非频率递减的顺序列出。

利血平

在狼疮的制剂中观察到以下情况：

消化系统：呕吐，腹泻，恶心，厌食，口干，分泌过多。

心血管：心律不齐（特别是与洋地黄或奎尼丁同时使用），晕厥，心绞痛样症状，心动过缓，水肿。

呼吸：呼吸困难，鼻出血，鼻塞。

神经系统疾病：罕见的帕金森氏综合征和其他锥体束外症状；头晕;头痛;矛盾的焦虑萧条;紧张，噩梦；钝感官;睡意。

肌肉骨骼：肌肉疼痛。

泌尿生殖道：假性泌尿，阳ot ，排尿困难，女性乳房发育，性欲减退，乳房充血

代谢：体重增加。

特殊感觉：耳聋，视神经萎缩，青光眼，葡萄膜炎，结膜注射。

过敏反应：紫癜，皮疹，瘙痒。

肼屈嗪

消化系统：肝炎，麻痹性肠梗阻，呕吐，腹泻，恶心，便秘，厌食。

心血管疾病：心绞痛，低血压，反常的升压反应，心动过速，心pal，水肿，潮红。

呼吸道：呼吸困难，鼻充血。

神经性：以抑郁，迷失方向或焦虑为特征的精神病反应；周围神经炎，表现为感觉异常，麻木和刺痛；震颤头晕，头痛。

肌肉骨骼：肌肉痉挛，关节痛。

泌尿生殖系统：排尿困难。

血液学：血液异常，包括血红蛋白和红细胞减少，白细胞减少，粒细胞缺乏症；淋巴结肿大;脾肿大，嗜酸性粒细胞增多。

特殊感觉：结膜炎，流泪。

过敏反应：紫癜，发烧，荨麻疹，皮疹，瘙痒，发冷。

氢氯噻嗪

消化系统：胰腺炎，黄疸（肝内胆汁淤积性肝炎），涎腺炎，呕吐，腹泻，绞痛，恶心，胃刺激性，便秘，厌食。

心血管疾病：体位性低血压（可通过酒精，巴比妥类药物或麻醉药加强）。

神经系统：眩晕，头晕，暂时性视力模糊，头痛，感觉异常，黄褐斑，无力，躁动不安。

肌肉骨骼：肌肉痉挛。

血液学：再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，血小板减少症。

代谢：高血糖，糖尿，高尿酸血症。

过敏反应：坏死性血管炎，史蒂文斯-约翰逊综合征，呼吸窘迫，包括肺炎和肺水肿，紫癜，荨麻疹，皮疹，光敏性。

过量

急性毒性

尚无因Ser-Ap-E急性中毒而导致死亡的报道。动物口服LD 50 （mg / kg）：大鼠，397；小鼠272。

体征和症状

急性中毒的临床表现主要是由于利血平的反射性副交感神经作用而引起的体征和症状。

根据过量的严重程度，可能会出现意识障碍，可能从嗜睡到昏迷。皮肤潮红，结膜注射和瞳孔狭窄是可以预期的。严重过量时可能出现低血压，体温过低，中枢性呼吸抑制和心动过缓。唾液和胃分泌物增多和腹泻也可能发生。

剂量过大的体征和症状包括低血压，心动过速，头痛和全身皮肤潮红。

并发症可包括心肌缺血和随后的心肌梗塞，心律不齐和严重休克。

中毒的最突出特征是液体和电解质的急剧损失。

心血管：心动过速，低血压，休克。

神经肌肉：小腿肌肉无力，意识模糊，头晕，抽筋。感觉异常，疲劳，意识障碍。

消化系统：恶心，呕吐，口渴。

肾：多尿，少尿或无尿（由于血液浓缩）。

实验室检查结果：低钾血症，低钠血症，低氯血症，碱中毒； BUN升高（尤其是肾功能不全的患者）。

合并中毒：合并服用抗高血压药，巴比妥类药物，洋地黄（低钾血症），皮质类固醇，麻醉品或酒精可加重或缓解体征和症状。

治疗

没有特定的解毒剂。

胃内容物应排空，采取足够的预防抽吸措施和保护气道。如果条件允许，可以滴入活性炭浆。透析可能无法有效消除Ser-Ap-E，因为它与血浆蛋白结合（请参阅临床药理学）。

这些操作可能必须取消，或者在心血管状态稳定后再进行，因为它们可能导致心律不齐或增加电击的深度。

如果发生低血压或休克，应保持患者腿部抬高，并补充液体和电解质（钾，钠）流失的情况。

在怀疑肼苯哒嗪过量时，心血管系统的支持至关重要。如果可能的话，不应该使用升压药，但是如果需要升压药，应注意不要使心律失常加速或加重。心动过速对β受体阻滞剂有反应。数字化可能是必要的。

如果低血压严重到需要用升压药治疗，则应使用对血管平滑肌有直接作用的降压药（例如去氧肾上腺素，左旋肾上腺素，间氨基）来治疗利血平过量的症状。

应监测体液和电解质平衡（特别是血清钾）和肾功能，直到病情恢复正常为止。由于利血平是长效的，因此应仔细观察患者至少72小时。

Ser-Ap-Es剂量和给药

剂量应通过单独的滴定确定（请参阅盒​​装警告）。不建议每天使用超过0.25 mg利血平的剂量。

如何提供Ser-Ap-Es

片剂–圆形，鲑鱼粉，干衣（印有CIBA 71），0.1 mg利血平，25 mg盐酸肼苯哒嗪，15 mg氢氯噻嗪

瓶100 ..... NDC 0083-0071-30

瓶1000 ..... NDC 0083-0071-40

请勿在30ºC（86ºF）以上的温度下存放。分配在密封的，耐光的容器（USP）中。

C97-38（修订版1/98）

诺华制药公司

新泽西州东汉诺威07936

注意：本文档包含有关肼苯哒嗪/氢氯噻嗪/利血平的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Ser-Ap-Es。

适用于肼屈嗪/氢氯噻嗪/利血平：口服片剂

免疫学的

由于每天接受400毫克或更多肼苯哒嗪的患者中有20％会出现系统性红斑狼疮综合症，因此一些专家建议在给予更高剂量之前检查患者的乙酰化剂状态。高达70％的“耐药”患者是快速乙酰化剂，可以相对安全地增加剂量。

数据表明，肼屈嗪狼疮可能代表了一种独特的超敏反应，其中发生了针对天然DNA的抗体。据信这些抗体解释了肼屈嗪诱导的狼疮与系统性红斑狼疮之间的临床相似性。 ^[参考]

已经报道了包括狼疮样综合征在内的免疫学副作用。每天接受400毫克或更多肼苯哒嗪的患者，女性患者或乙酰化缓慢的患者更有可能患狼疮综合征。每天接受少于200毫克或400毫克或更多的肼苯哒嗪治疗的患者中，分别有40％和50％的患者出现ANA滴度阳性，而分别高达6％和14％的患者则出现狼疮样综合征。

狼疮综合征可能表现为关节痛（最常见），肌痛，嗜睡，不适，典型的红斑性皮疹，体重减轻或呼吸困难。也可能在无症状患者中通过尿液分析（蛋白尿，血尿），血液化学（ESR升高，抗核抗体升高）或胸部X线检查（间质性肺病，罕见）发现。低水平补体血症是在肼屈嗪诱导的狼疮中极为罕见的发现。

对于出现狼疮综合征的临床症状，抗核抗体滴度持续升高或存在LE细胞的患者，建议采用替代疗法。该综合征是可逆的，但可能需要数月至数年才能解决。

与利血平相关的免疫学不良反应很少。利血平与一例血管免疫母细胞性淋巴结病有关。在一项针对231名患者的研究中，仅记录了1例狼疮样综合征。该患者先前曾接受过肼屈嗪。 ^[参考]

新陈代谢

由于HCTZ可使总血清胆固醇增加11％，LDL脂蛋白胆固醇增加12％，VLDL脂蛋白胆固醇水平增加50％，并可能减少胰岛素分泌，因此在糖尿病患者和高胆固醇血症患者中应谨慎使用。

高尿酸血症可能是痛风病患者的重要考虑因素。可能发生低磷血症和低血清镁浓度，但除营养不良的患者外，通常在临床上无意义。 ^[参考]

HCTZ通常与代谢副作用有关，尤其是当每天使用剂量大于50 mg时。轻度低钾血症（降低0.5 mEq / L）的发生率高达50％，并可能使患者易患心律不齐。代谢性碱中毒，低钠血症，低镁血症，高钙血症，高血糖症和血清尿酸水平升高也相对常见。 HCTZ可能会增加血清胆固醇。 ^[参考]

神经系统

通常与利血平有关的神经系统副作用包括镇静，嗜睡（与抑郁症的精神综合征不同），嗜睡，虚弱，眩晕，失眠或头痛，约占1％至5％的患者。周围神经病变已与肼屈嗪有关。此问题与剂量有关，在慢速乙酰化剂中更常见。据报道，仅服用肼屈嗪的患者中约有5％出现头痛或头晕。罕见的脑血管功能不全病例与HCTZ引起的血浆容量收缩有关。 ^[参考]

肼屈嗪相关的周围神经病变通常首先表现为肢体感觉异常，麻木和刺痛。这可能是吡ido醇缺乏的结果，也许是因为吡ido醛-肼苯并二氮杂配合物的形成使辅酶失活，因此可以通过施用吡ido醇来治疗。

虽然利血平用于治疗迟发性运动障碍，但撤药后锥体束外运动可能加重。有人认为是由于脑水肿引起的CNS高血压病例与利血平有关。利血平停药后帕金森氏运动增加（如抗精神病药）可能是由于利血平治疗期间产生的多巴胺受体增加而导致对多巴胺超敏。 ^[参考]

过敏症

不到1％的患者对HCTZ的过敏反应表现为恶心，呕吐，腹泻和皮疹。 HCTZ或其他噻嗪类利尿剂与急性肺水肿，间质性膀胱炎，间质性肾炎和过敏反应有关。对肼屈嗪的超敏反应很少见，表现为肝炎，腹膜后纤维化或职业性哮喘。 ^[参考]

一名患有高血压和急性鼻窦炎的44岁女性在接受氨苄青霉素，HCTZ和肼苯哒嗪治疗期间出现了急性肾功能衰竭，水肿和广泛性斑丘疹性红斑疹。完整的评估显示，由于腹膜后纤维化，双侧肾积水和输尿管继发于输尿管阻塞。口服泼尼松治疗后，肾功能恢复至基线。目前尚不清楚此问题是否是由于她的一种或多种药物引起的。

一名68岁的有心肌梗塞（MI）病史的人出现呼吸困难，胸闷，低烧，头晕，出汗和呕吐，并伴有紫osis，轻度白细胞增多，放射影像学证据表明肺水肿，低血容量和呼吸性酸中毒。

排除心肌梗死和感染；用盐水和白蛋白恢复血管内容积后，患者恢复了健康。病史中唯一促成因素的因素是患者摄入HCTZ已有两年时间了。再挑战导致急性肺水肿复发。没有其他过敏反应迹象，如皮疹或嗜酸性粒细胞增多。 ^[参考]

心血管的

左室收缩功能受损的患者可能引起缺血，这是由于肼屈嗪无法降低预负荷或左室充盈压。因此，在心力衰竭患者中，肼屈嗪通常与静脉血管扩张剂（如硝酸盐）一起使用。

PH或COPD患者与肼苯哒嗪相关的肺动脉高压（PH）升高的机制是全身血管阻力降低，伴随心输出量增加而肺血管阻力没有下降。肼屈嗪诱导的通气/灌注不匹配以及相关的低氧血症也可能导致PH升高。

在病例报告和少量患者中，在这些患者中使用肼屈嗪会导致心pit，胸闷，肺血管阻力不变，肺动脉压升高，全身血管阻力降低以及心率和心输出量增加。因此，如果必须使用肼屈嗪，那么许多专家建议在此类患者接受肼屈嗪治疗期间进行血流动力学监测。

利血平治疗期间罕见的窦性停顿和严重的低血压病例。利血平已知会增加迷走神经张力并消耗心脏儿茶酚胺。 ^[参考]

该组合产品中的所有三种药物均可导致心血管副作用，这使其成为老年人或心绞痛患者高血压治疗的不佳选择。据报道，高达5％的单独服用肼屈嗪的患者通过引起周围血管舒张和反射性心动过速，出现心pal，潮红，水肿或胸痛。添加利血平和HCTZ会降低低血压或体位改变的风险。利血平可能会使反射性心动过速变钝，这可能导致3％的患者出现心动过缓（以及罕见的伴有心动过缓的晕厥病例）。患有严重慢性心力衰竭的患者使用肼屈嗪很少与局部缺血（包括心肌梗塞发作）相关。

在患有肺动脉高压（PH）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者中，肼屈嗪可能会增加肺动脉高压，尤其是在低氧时期。在这些患者中使用肼屈嗪在极少数情况下可能会导致严重的低血压，心动过速甚至死亡。

罕见的心动过缓或心脏压塞与肼苯哒嗪诱发的狼疮有关。

心脏心律失常，包括室性离心和完全性AV阻滞，与HCTZ引起的低钾血症和低钠血症有关。 ^[参考]

精神科

与利血平有关的抑郁综合症通常包括忧郁，丧失自信心，清晨醒来，性欲减退和食欲不振。

据报道一例利血平戒断性精神病。这种不常见的情况可能是由于在利血平治疗期间可能产生的多巴胺受体超敏性。 ^[参考]

与利血平治疗有关的精神病问题可能很严重。抑郁症发生在2％至28％的患者中，当日剂量超过0.5 mg时更可能出现抑郁症，并且在治疗期间的任何时间都可能出现抑郁症。有自杀念头的报道。如果在识别出综合征后立即停止治疗，利血平诱发的抑郁症可以迅速逆转，但如果综合征完全发展，则在停药后可以持续数月。利血平戒断精神病已有报道。 ^[参考]

皮肤科

对HCTZ的皮肤病反应很少见，包括红斑环形离心，急性湿疹性皮炎，丝状和白细胞碎裂性血管炎。噻嗪类可能诱发光毒性皮炎。此外，HCTZ还伴有罕见，独特的临床和实验室特征，与亚急性皮肤性红斑狼疮没有区别。肼苯哒嗪诱导的狼疮样综合征可包括皮肤血管炎。肼屈嗪也可引起全身性瘙痒性皮疹，无狼疮迹象。甜瓜综合症（嗜中性皮肤病）有2例与肼屈嗪有关。 ^[参考]

一名65岁的患有缺血性心肌病的男子在开始使用肼苯哒嗪（每天200毫克）治疗后的两个月内出现了瘙痒，红斑，全身性皮疹。没有狼疮的临床或实验室体征。逐渐停用患者的其他药物后，皮疹仍然存在，但仅在停用肼屈嗪后才清除。再挑战导致复发性瘙痒性皮疹。

一名67岁的甲状腺功能低下，高钙血症，抑郁和高血压的白人妇女在服用HCTZ，左甲状腺素和阿米替林时出现面部红斑，头痛，震颤，精神错乱，性格改变，ANA和抗nRNP阳性。皮肤活检与红斑狼疮一致。停用HCTZ后，皮疹消失了，但后来她出现了与症状性弥漫性间质性肺浸润相关的较高ANA滴度。她已成功接受皮质类固醇激素治疗。 ^[参考]

呼吸道

一名48岁的高血压妇女在开始服用肼苯哒嗪（每天150 mg），聚噻嗪和阿替洛尔治疗一年后出现呼吸困难，咯血，胸膜炎，蛋白尿和血尿。其他相关发现包括血沉增高，抗核因子，抗DNA滴度升高，LE试验阳性以及弥漫性间质性肺疾病的影像学发现。停用肼屈嗪后两周，狼疮伴肺部受累的体征和症状消失。

利血平诱导的支气管痉挛的罕见报道被认为是由于β-肾上腺素能受体失活所致，其可导致组胺的支气管收缩作用显着增强。 ^[参考]

呼吸系统的副作用包括鼻充血，服用利血平或肼屈嗪的患者中有3％至8％发生鼻塞。据报道少见的支气管痉挛（利血平），“肼屈嗪肺”（肼屈嗪诱发的狼疮）和急性非心源性肺水肿（HCTZ）病例。 ^[参考]

胃肠道

儿茶酚胺耗竭所产生的无抵抗的副交感神经活动引起的胃肠道副作用可能导致胃肠蠕动和分泌活性增加。因此，仅服用利血平的患者中有2％出现新的腹泻或现有腹泻加重或唾液增多。罕见的胃肠道不适包括食欲增加，腹痛或呕吐。罕见的急性胰腺炎和急性胆囊炎病例与噻嗪类利尿剂有关。 ^[参考]

噻嗪类利尿剂可能增加血清胆固醇和甘油三酸酯，导致胆固醇胆结石形成的风险增加。 1960年代已有关于与噻嗪类摄入有关的肠狭窄的报道，尽管这些患者使用的是HCTZ-钾联合产品。 ^[参考]

肾的

在一项研究中，在444例患者中有4例描述了快速进行性肾小球肾炎（RPGN），所有患者都是接受100至250毫克肼苯哒嗪治疗5至11年的男性。在四例病例中的三例中，活检显示局灶性和节段性肾小球坏死伴新月形和阳性免疫荧光。抗核抗体滴度变为三分阳性。停用肼苯哒嗪和进行皮质类固醇治疗后，除一项外，其余所有患者的肾功能均得到改善。已经报告了许多其他的RPGN病例。在乙酰化缓慢的患者中似乎更为常见。

尽管HCTZ已经被用于治疗尿崩症，但据报道已经报道了引起该病的药物。 ^[参考]

HCTZ诱发的血管内容量减少可能会导致肾脏副作用，包括新的或严重的肾功能不全。 HCTZ与罕见的间质性肾炎病例有关。尽管特发性系统性红斑狼疮的肾脏副作用很常见，但免疫性肾小球肾炎在药物性狼疮中很少见。与肼苯哒嗪诱发的狼疮综合征相关的快速进展性和局灶性肾小球肾炎的罕见病例通常伴有贫血，抗DNA抗体滴度阳性和ANA滴度阳性。 ^[参考]

血液学

HCTZ引起的免疫溶血性贫血的病例很少。以下说明了一个致命案例：

一名53岁的高血压男子在开始服用18个月后出现恶心，呕吐，腹泻和进行性厌食症，并伴有巩膜黄疸，贫血伴球菌病，尿液深红色伴蛋白尿，胆红素尿和血红蛋白尿，以及乳酸脱氢酶水平升高HCTZ和甲基多巴。肝珠蛋白少于50 mg / dl。直接和间接的Coombs测试均为阳性。病人突然死亡；尸检显示左心室肥大和轻度冠状动脉粥样硬化，但没有明显的死亡原因。

一名71岁的高血压男子在用肼苯哒嗪和羟戊醇治疗期间出现了厌食症，体重减轻，瘀斑和小细胞性贫血。对铁缺乏，溶血或骨髓抑制的评估为阴性。发现该患者患有大便失血，抗DNA抗体，补体水平降低，上消化道系列正常以及经活检证实的血管炎。停用肼屈嗪后两周内该综合征消失。 ^[参考]

血液学异常与肼苯哒嗪诱发的狼疮样综合征有关。贫血可能是由至少四个与肼屈嗪相关的问题之一引起的：溶血，循环性抗凝剂的形成，血小板减少症和血管炎。罕见的白细胞减少症和粒细胞缺乏症与肼苯哒嗪有关，而免疫复合性溶血性贫血，再生障碍性贫血和血小板减少症的罕见病例与HCTZ有关。 ^[参考]

泌尿生殖

泌尿生殖系统疾病的症状仅限于阳ence，大约5％的男性患者有报道。 ^[参考]

据报道至少有两例与肼屈嗪有关的男性阳imp。机制尚不清楚。两种情况都没有神经病变的证据。 ^[参考]

内分泌

一项对34名接受口服噻嗪类利尿剂治疗14年且未中断的患者的前瞻性研究显示，治疗后平均空腹血糖水平增加。 10名患者停用噻嗪类药物7个月后，空腹血糖平均降低了10％，2小时葡萄糖耐量测试值平均降低了25％。没有报告对照组。 ^[参考]

与噻嗪类利尿剂有关的内分泌问题包括葡萄糖耐受不良和对脂质谱的潜在有害作用。对于某些患有糖尿病或冠心病的患者或有此风险的患者，这可能很重要。利血平可导致血清催乳素水平升高。这可能会导致男性的女性乳房发育或女性的乳房充血或假泌乳。 ^[参考]

肝的

一位59岁的患有高血压和胆囊胆囊疾病的妇女在服用肼苯哒嗪后两天内出现腹痛，恶心，呕吐和肝肿大，伴有血清转氨酶升高，直接高胆红素血症和肝活检发现亚急性肝炎（伴有坏死桥联）。被添加到她的医疗方案。停止使用所有药物后，肝炎的体征和症状消失，但在用肼屈嗪再挑战后又复发。 ^[参考]

肝反应很少。不到10例肝炎患者与肼屈嗪有关，其中许多是由于超敏反应引起的。组织学发现包括肝细胞，胆汁淤积，混合肝细胞胆汁淤积和肉芽肿型。 ^[参考]

肌肉骨骼

在HCTZ引起的利尿过程中，偶尔有肌肉骨骼痉挛的报道。 ^[参考]

肿瘤的

波士顿的一个大型毒品监视中心在1974年报告了催乳素刺激剂利血平与乳腺癌之间的关联后，引起了肿瘤学关注。这些数据在欧洲两个类似的研究中心得到了部分但并非全部的证实。对这些研究的严格审查阐明了一些设计缺陷。随后，对照研究未能显示利血平与乳腺癌发生率增加之间存在关联。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。