塞萨拉的适应症和用法

Seysara®（水仙霉素）片剂适用于治疗9岁及9岁以上的非结节性中度至重度寻常性痤疮的炎性病变。

使用限制
尚未确定塞萨拉超过12周的疗效和超过12个月的安全性。尚未对Seysara进行感染治疗的评估[参见临床研究（ 14 ）] 。

为了减少耐药菌的产生并保持其他抗菌药物的有效性，应仅按照指示使用塞莎拉[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

Seysara剂量与用法

Seysara的推荐剂量基于表1中所述的体重。如果12周后仍无改善，请重新评估Seysara的治疗。

每天一次，无论是否有食物，都要服用Seysara。为减少食道刺激和溃疡的风险，请给塞莎撒适量液体。

剂型和优势

塞萨拉（Sarecycline）片：

1. 60 mg：胶囊状的黄色薄膜衣片，一侧凹陷有“ S60”，另一侧凹陷。
2. 100 mg：胶囊状的黄色薄膜衣片，一侧凹陷有“ S100”，另一侧凹陷。
3. 150 mg：胶囊状的黄色薄膜衣片，一侧凹陷有“ S150”，另一侧凹陷。

禁忌症

对任何四环素类药物都表现出超敏反应的人禁止使用Seysara。

警告和注意事项

致畸作用

1. 与其他四环素一样，Seysara对孕妇的用药也会对胎儿造成伤害。如果在怀孕期间使用Seysara或患者在服用Seysara时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害，应立即停止治疗。
2. 在牙齿发育过程中使用四环素类药物（怀孕，婴儿期以及8岁以下的儿童的中期和中期）可能会导致牙齿永久变色（黄灰棕色）。在长期使用这些药物时，这种不良反应更为普遍，但在反复短期疗程后已观察到。牙釉质发育不全也有报道。
3. 所有四环素在任何骨形成组织中均形成稳定的钙复合物。口服四环素每6小时服用一次四环素的人，早产儿的腓骨生长率下降。当停药时，该反应显示为可逆的。动物研究结果表明，四环素跨过胎盘，存在于胎儿组织中，并可导致发育中的胎儿骨骼发育迟缓。已经注意到在怀孕期间接受Seysara处理的动物与母体毒性相关的胚胎毒性证据[请参见在特定人群中的使用（ 8.1 ）] 。

艰难梭菌相关性腹泻（抗生素相关性结肠炎）

几乎所有的抗菌药物都已报道了艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎，范围不等。用抗菌剂治疗会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌可能过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗不利，可能需要行结肠切除术。所有在使用抗生素后出现腹泻的患者中都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD发生在服用抗菌药物后两个月以上。

如果怀疑或确认了CDAD，则应停止不针对艰难梭菌的抗生素持续使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗生素治疗以及手术评估。

中枢神经系统的影响

四环素的使用已报道中枢神经系统副作用，包括头晕，头晕或眩晕。遇到这些症状的患者应注意驾驶车辆或使用危险机械。这些症状在治疗过程中可能会消失，在停药时可能会消失。

颅内高压

成人和青少年的颅内高压与四环素的使用有关。临床表现包括头痛，视力模糊和乳头水肿。尽管停止治疗后颅内高压的体征和症状会缓解，但存在永久性或严重性后遗症（如视力丧失）的可能性。超重的育龄妇女发生颅内高压的风险更大。在开始使用四环素治疗之前，应先询问患者的视力障碍。应避免同时使用异维A酸和Seysara，因为异维A酸是一种全身性类维生素A，也已知会引起颅内高压[参见药物相互作用（ 7.1 ）] 。如果在治疗期间发生视力障碍，应检查患者的乳头状浮肿。

光敏性

在服用四环素的一些人中观察到夸张的晒伤反应所表现出的光敏性。患者在使用Seysara时应尽量减少或避免暴露于自然或人工阳光下（晒黑床或UVA / B处理）。如果患者在使用Seysara时需要在户外，则应穿宽松的衣服以保护皮肤免受日晒，并与医生讨论其他防晒措施。

耐药菌的发展

使用Seysara的患者可能对四环素产生细菌耐药性。由于使用Seysara时可能会产生耐药细菌，因此只能按指示使用。

过度感染/微生物过度繁殖的潜力

与其他抗生素制剂一样，Seysara的使用可能导致包括真菌在内的不敏感生物的过度生长。如果发生超级感染，应停止Seysara并开始适当的治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在3项对照临床试验中，分别用Seysara和安慰剂治疗了1064名受试者和1069名患有中度至重度寻常痤疮的受试者，持续12周。至少有1％的受试者报告了唯一的药物不良反应是恶心，Seysara（3.1％）与安慰剂（2.0％）。

在不到1％的女性Seysara受试者中，发生了以下其他不良药物反应：外阴阴道霉菌感染（0.8％）和外阴念珠菌病（0.6％）。

药物相互作用

其他药物对塞萨拉的影响

口服类维生素A

四环素可能会引起颅内压升高，口服类维生素A包括异维A酸和阿维A酸也会引起颅内压升高[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。避免将Seysara与口服类维生素A并用。

抗酸剂和铁制剂

与其他四环素类似，与含铝，钙或镁的抗酸剂，次水杨酸铋和含铁的制剂并用可能会削弱塞舌草的吸收，这可能会降低其功效。 Seysara与含铝，钙或镁的抗酸剂，碱式水杨酸铋和含铁制剂的剂量分开。

塞萨拉对其他药物的作用

青霉素

与其他四环素类似，Seysara可能会干扰青霉素的杀菌作用。避免将Seysara与青霉素并用。

抗凝剂

与其他四环素类似，Seysara可能会降低血浆凝血酶原活性，这可能增加接受抗凝治疗的患者出血的风险。与Seysara并用时，降低抗凝剂剂量。

P-糖蛋白（P-gp）底物

Seysara的同时使用可能会增加同时施用的P-gp底物（例如地高辛）的浓度。监测作为P-gp底物的药物的毒性，当与Seysara并用时可能需要减少剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

口服激素避孕药

Seysara对含有乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮的口服避孕药的功效没有临床意义的明显作用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Seysara像四环素类药物一样，在怀孕期间使用时可能会造成胎儿伤害，牙齿永久变色和可逆性抑制骨生长[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。有限的可用人类数据不足以告知与药物有关的先天缺陷或流产风险。四环素可穿过胎盘屏障。因此，Seysara可能会从母亲传播到发育中的胎儿。在动物繁殖研究中，在器官发生期间口服给予怀孕大鼠的赛雷环素会诱发胎儿骨骼畸形，其剂量为最大推荐人剂量（MRHD）150毫克/天的1.4倍（基于AUC比较）。当在哺乳期继续使用赛力霉素时，后代存活率，后代体重下降，并且后代雌性的植入位点和有活力的胚胎的发生率是MRHD的3倍（基于AUC比较） [见数据] 。在怀孕期间使用Seysara对胎儿的潜在风险大于对母亲的潜在收益；因此，怀孕的患者应在确认怀孕后立即中止Seysara。

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在大鼠的胚胎胎儿发育研究中，在器官发生期间，以高达500 mg / kg / day的口服剂量向怀孕的大鼠施用赛丽环素。在500 mg / kg / day时，孕产妇体重，胎儿体重和产仔数减少，吸收和植入后损失数量增加（基于AUC比较，MRHD为7倍）。在所有剂量水平（≥50 mg / kg /天，基于AUC比较得出的MRHD的1.4倍），都会发生骨骼畸形（弯曲的前肢，后肢和肩cap骨）。

在兔子的胚胎胎儿发育研究中，在器官发生期间，对怀孕的兔子以最高150 mg / kg / day的口服剂量使用沙雷环素。母体毒性过大（死亡率/死亡率/流产）发生在150 mg / kg /天（基于AUC比较，是MRHD的5倍），并且该剂量组提前终止。孕产妇死亡也以100 mg / kg /天发生（基于AUC比较，是MRHD的0.6倍）。高达100 mg / kg /天的剂量（基于AUC比较，MRHD的0.6倍）未观察到明显的胚胎胎儿毒性或畸形。

在大鼠的产前和产后发育研究中，在通过泌乳发生器官的整个过程中，对母体大鼠以最高400 mg / kg / day的口服剂量给予赛里环素。每天400 mg / kg / day（基于AUC比较的MRHD的8倍）发生过大的垫料毒性（垫料损失和死产），导致分娩时大坝提前终止。泌乳期水坝的体重和食物消耗减少了150 mg / kg / day（基于AUC比较，MRHD降低了3倍）。在断奶前和生长期，后代存活率和后代体重降低，雌性后代的植入位点和有活力的胚芽减少量为150 mg / kg / day（基于AUC比较，是MRHD的3倍）。在50 mg / kg /天（基于AUC比较的MRHD的1.4倍）下，未观察到明显的母体或发育毒性。

哺乳期

风险摘要

四环素从人乳中排出。由于使用四环素类抗生素对哺乳期婴儿的骨骼和牙齿发育可能产生严重的不良反应，因此建议女性不要在Seysara治疗中建议母乳喂养[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

避免在试图怀孕的男性中使用Seysara。在大鼠的生育力研究中，当雄性大鼠口服MRHD量为MRHD的8倍时（根据AUC比较），沙雷环素会对精子发生产生不利影响（请参阅非临床毒理学（ 13.1 ）） 。

儿科用

Seysara已在9岁及以上的小儿患者中用于治疗非结节性痤疮的中度至重度炎性病变，已确定其安全性和有效性[参见药代动力学（ 12.3 ）和临床研究（ 14 ）] 。

尚未确定Seysara在9岁以下儿童中的安全性和有效性。不建议使用8岁以下的四环素类抗生素，因为它们可能会导致牙齿变色[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

老人用

Seysara的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

过量

如果过量，请停止用药，对症治疗并制定支持措施。透析不会改变血清半衰期，因此对治疗过量患者无益。

Seysara说明

Seysara（sarecycline）片剂是口服的四环素类药物。盐酸沙雷环素的化学描述为（4 S ，4a S ，5a R ，12a S ）-4-（二甲基氨基）-3,10,12,12a-四羟基-7-[（甲氧基-（甲基）-氨基）-甲基] -1,11-dioxo-1,4,4a，5,5a，6,11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺单盐酸盐，经验式为C 24 H 29 N 3 O 8 .HCl，分子量为523.96。

结构式如下所示：

Seysara片剂含有64.5 mg，107.5 mg和161.2 mg的盐酸赛雷环素，分别相当于60 mg，100 mg和150 mg赛雷环素。片剂中的非活性成分是：微晶纤维素，聚维酮，羟乙酸淀粉钠和硬脂富马酸钠。黄色膜涂料包含D＆C黄色＃10铝色淀，氧化铁黄，C型甲基丙烯酸共聚物，聚乙二醇，聚乙烯醇，碳酸氢钠，滑石粉和二氧化钛。

Seysara-临床药理学

作用机理

Seysara在治疗寻常痤疮中的作用机理尚不清楚。

药效学

Seysara用于治疗寻常型痤疮的药效学是未知的。

心脏电生理学

在最大推荐剂量的约3倍时，Seysara并未将QT间隔延长至临床相关程度。

药代动力学

在健康受试者中，将Seysara剂量从60 mg每天增加到150 mg一次，导致sayeyeline稳态C max和AUC tau的比例增加略小于比例。反复给药时，Sarecycline的平均蓄积比为1.5到1.6倍。到第7天，Sarecycline达到稳定状态。

吸收性

沙雷霉素的血浆浓度达到峰值的中值时间（T max ）为1.5至2.0小时。

食物的作用

与高脂（约占餐总热量的50％），高热量（800至1000 Kcal）餐（包括牛奶）一起服用，可使T max延迟约0.53小时，而sarecycline C max降低31％，AUC降低27％。

分配

沙雷环素在体外的蛋白结合率为62.5％至74.7％。稳定状态下基环素的平均表观分布体积为91.4 L至97.0L。

消除

稳定状态下沙雷霉素的平均表观口腔清除率（CL / F）约为3 L / h。沙雷环素的平均消除半衰期为21至22小时。

代谢

在体外，人肝微粒体中酶对沙雷环素的代谢作用极小（<15％）。已发现由非酶差向异构化，O- / N-去甲基化，羟基化和去饱和引起的次要代谢物。

排泄

在单次口服100 mg放射性标记的sarecycline之后，粪便中的剂量回收率为42.6％（不变的为14.9％），尿液中的回收率为44.1％（不变的为24.7％）。

特定人群

根据年龄（11至73岁），体重（42至133 kg），性别，肾功能不全或轻度至中度肝功能不全（Child Pugh A至B），未发现sarecycline的药代动力学具有临床上的显着差异。尚未评估终末期肾脏疾病（ESRD）或严重肝功能不全（Child-Pugh C）对沙雷环素药代动力学的影响。

药物相互作用研究

临床研究

Seysara与口服避孕药，乙炔雌二醇（EE）20 mcg加上醋酸炔诺酮（NE）的联合给药，使EE C max升高14％，AUC tau升高11％，NE C max升高18％和AUC tau减少了23％

共同服用150 mg的Seysara会导致地高辛（一种P-gp底物）的C max增加26％。

体外研究

沙雷霉素不是P-gp，BCRP，OATP1B1或OATP1B3的底物。

沙雷环素是一种P-gp抑制剂。沙雷环素不抑制CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4 / 5同工酶，并且不抑制OATP1B1，OATP1B3，OCB2，AAT。

沙雷霉素不会诱导CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4 / 5同工酶。

微生物学

抗菌活性
沙雷环素对痤疮丙酸杆菌的大多数分离物具有体外活性;但是，临床意义尚不清楚。

抵抗性
痤疮丙酸杆菌菌株对沙雷霉素的耐药性显示出较低的倾向，在4 – 8×MIC时自发突变频率为10 -10 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期2年的口服小鼠致癌性研究和一项为期2年的口服大鼠致癌性研究中，在口服剂量高达100 mg / kg / day的赛雷环素的雄性小鼠中未观察到与药物相关的赘生物（约等于根据AUC比较）或雌性小鼠，剂量最高60 mg / kg /天（根据AUC比较，大约等于MRHD），或在大鼠中，剂量最大为200/100 mg / kg /天（剂量从200降低至200毫克/千克/天） 100毫克/千克/天，原因是死亡率增加；基于AUC比较，是MRHD的8倍）。

在一系列体外和体内遗传毒性研究（包括细菌反向突变（Ames）测定，CHO细胞中的体外染色体畸变测定，L5178Y / TK +/-小鼠淋巴瘤测定和大鼠体内微核试验。

在大鼠的生育力和早期胚胎发育研究中，在配对前以及整个交配期和交配期后，对雄性和雌性大鼠均以最高剂量为400 mg / kg / day的口服剂量向鼠雄性和雄性大鼠中施用sarecycline。最高400 mg / kg /天的剂量（根据AUC比较，是MRHD的8倍）不影响女性的生育能力。在精子评估中，精子活力降低，精子数量和浓度降低，异常精子百分数增加（400毫克/千克/天）（基于AUC比较，是MRHD的8倍）。剂量不超过150 mg / kg /天（基于AUC比较，是MRHD的4倍），男性生育能力没有受到影响。

临床研究

在两项为期12周的多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究中评估了每日一次Seysara的安全性和有效性（研究1 [NCT02320149]和研究2 [NCT02322866]）。在总共9名9岁及以上的受试者中评估了疗效。总体而言，女性（18岁至45岁）中，女性占57％，白人占78％，黑人或非裔美国人占15％，成年人占51％。受试者随机接受每天一次的Seysara或安慰剂治疗。

两个共同主要功效终点是：

• 研究者全球评估（IGA）成功的受试者百分比：在第12周时，IGA得分比基线高（0）或几乎清晰（1），并且与基线相比降低了2分。
• 第12周炎性病变计数从基线绝对减少。

下表列出了第12周的结果。

与安慰剂相比，Seysara在第3、6和9周的平均平均绝对值和百分比减少率均高于安慰剂。

供应/存储和处理方式

供应方式

1）

60 mg的Seysara（沙瑞环素）片剂是胶囊状的黄色薄膜衣片，一侧凹陷有“ S60”，另一侧凹陷。

• 瓶装30片防儿童进入瓶盖：NDC：16110-245-30

2）

Seysara（sarecycline）药片，每片100毫克，是胶囊状的黄色薄膜衣片，在一侧凹陷有“ S100”，在另一侧凹陷。

• 瓶装30片防儿童进入瓶盖：NDC：16110-246-30

3）

150 mg的Seysara（沙瑞环素）片剂是胶囊状的黄色薄膜衣片，一侧凹陷有“ S150”，另一侧凹陷。

• 瓶装30片防儿童进入瓶盖：NDC：16110-247-30

存储

储存在20°C-25°C（68°F-77°F）;允许的温度偏移范围是15°C-30°C（59°F-86°F）[请参阅USP控制的室温]。

处理方式

避免受潮和过热。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

服用Seysara的患者应获得以下信息和说明：

• 孕妇或试图怀孕的妇女不应使用Seysara [请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）” 。
• 告知女性，在Seysara治疗期间不建议母乳喂养。
• 告知患者使用抗生素治疗可发生艰难梭菌结肠炎。如果患者出现水样或血便，应就医。
• 告知患者四环素治疗可引起颅内高压。如果患者出现头痛或视力模糊，应寻求医疗帮助。
• 在进行Seysara治疗时，应警告中枢神经系统症状的患者驾驶车辆或使用危险机械。患者应就持续的中枢神经系统症状寻求医疗帮助。
• 在服用四环素的一些人中观察到夸张的晒伤反应所表现出的光敏性。建议患者在使用Seysara时尽量减少或避免暴露于自然或人造阳光下（晒黑床或UVA / B处理）。如果患者在使用Seysara时需要在户外，则应穿宽松的衣服以保护皮肤免受日晒，并与医生讨论其他防晒措施。在出现皮肤红斑的最初证据时应停止治疗。
• 劝告患者，由于使用Seysara期间可能会产生耐药细菌，因此请按照指示服用Seysara。跳过剂量或未完成完整的治疗过程可能会降低当前治疗过程的有效性，并增加细菌产生耐药性且将来无法由其他抗菌药物治疗的可能性。
• 建议患者与Seysara一起大量饮水，以减少食道刺激和溃疡的风险[见剂量和用法（ 2 ）] 。

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Seysara®是ALMIRALL，LLC的注册商标。
ALMIRALL®和它的设计是ALMIRALL，LLC的商标。
发行：Almirall，LLC
埃克斯顿，PA 19341美国

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主要显示面板-NDC：16110-247-30-150毫克30支瓶标签