适应症和用途

Simbrinza（溴佐尔酰胺和酒石酸溴莫尼定眼用悬浮液）的1％和0.2％是碳酸酐酶抑制剂和α-2肾上腺素能受体激动剂的固定组合，可降低开角型青光眼或高眼压患者的眼内压（IOP）降低高眼压症。

剂量和给药

推荐剂量是每天三次在患眼中滴一辛布林扎。使用前请摇匀。 Simbrinza眼用混悬剂可与其他局部眼用药物产品同时使用以降低IOP。如果使用的是一种以上的眼用局部用药，则应至少间隔五分钟使用一次。

剂量形式和强度

悬浮液含有10 mg / mL溴苯甲酰胺和2 mg / mL酒石酸溴莫尼定。

禁忌症

过敏症

Simbrinza禁用于对该产品任何成分过敏的患者。

新生儿和婴儿（两岁以下）

Simbrinza在新生儿和婴儿（两岁以下）中禁忌使用[请参见在特定人群中使用（8.4）] 。

警告和注意事项

磺酰胺超敏反应

Simbrinza包含苯甲酰胺，磺酰胺，尽管局部给药可全身吸收。因此，局部给予辛布林扎可能引起与磺酰胺类相同的不良反应。由于对磺酰胺的严重反应（包括史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解，暴发性肝坏死，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血和其他血液异常），已导致死亡。再次服用磺酰胺时，可能会出现过敏反应，而与服用途径无关。如果出现严重反应或超敏反应的迹象，请停止使用此制剂[请参阅患者咨询信息（17）] 。

角膜内皮

在角膜内皮细胞质和质膜周围均观察到碳酸酐酶活性。内皮细胞计数低的患者发生角膜水肿的可能性增加。将辛布林扎处方给这组患者时应谨慎。

严重肾功能不全

尚无对严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）的患者进行辛布林扎研究的具体方法。由于布林佐胺及其代谢物主要通过肾脏排泄，因此不建议在此类患者中使用辛布林扎。

急性闭角型青光眼

患有急性闭角型青光眼的患者的治疗除需要眼部降压药外，还需要治疗干预。 Simbrinza尚未在急性闭角型青光眼患者中进行过研究。

隐形眼镜配戴

Simbrinza中的防腐剂苯扎氯铵可以被软性隐形眼镜吸收。滴注Simbrinza期间应摘掉隐形眼镜，但可在滴注后15分钟重新插入隐形眼镜[请参阅患者咨询信息（17）] 。

严重心血管疾病

酒石酸溴莫尼定是辛布林萨的一种成分，在临床研究中给药两小时后，血压平均下降幅度不到5％；在治疗严重心血管疾病的患者时应谨慎行事。

严重肝功能不全

由于尚未对患有肝功能不全的患者进行酒石酸溴莫尼定（辛布林扎的一种成分）的研究，因此应谨慎对待此类患者。

血管功能不全的增强

酒石酸溴莫尼定是辛布林萨的一种成分，可能会增强与血管功能不全相关的综合症。对于患有抑郁症，脑或冠状动脉供血不足，雷诺现象，体位性低血压或血栓闭塞性脉管炎的患者，应谨慎使用辛布林扎。

使用后局部眼科产品污染

有报告称细菌性角膜炎与局部眼用产品的多剂量容器的使用有关。在大多数情况下，这些容器被并发性角膜疾病或眼上皮表面破坏的患者无意中污染了[见患者咨询信息（17）] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

辛布林扎

在为期三个月的两项临床试验中，有435例患者接受辛布林扎治疗，而915例接受了两种单独的成分治疗。在使用辛布林扎治疗的患者中，最常见的不良反应是发生率从高到低的大约3％至5％的患者，包括视力模糊，眼睛刺激，消化不良（味觉不良），口干和眼睛过敏。报告的单个成分的不良反应发生率相当。据报道，有11％的辛布林扎患者中止治疗，主要是由于不良反应。

下面列出了在临床试验期间已报告的各个组分的其他不良反应。

布林酰胺1％

在1％的苯佐酰胺类眼用悬浮液的临床试验中，有5％至10％的患者中最常报告的不良反应是视力模糊，苦味，酸味或异常味觉。在1％至5％的患者中发生不良反应为睑缘炎，皮炎，干眼症，异物感，头痛，充血，眼部分泌物，眼部不适，眼角膜炎，眼痛，眼瘙痒和鼻炎。

据报道，以下不良反应的发生率低于1％：过敏反应，脱发，胸痛，结膜炎，腹泻，复视，头晕，口干，呼吸困难，消化不良，眼睛疲劳，高渗，角膜结膜炎，角膜病变，肾痛，眼睑缘缘结s或发粘感，恶心，咽炎，流泪和荨麻疹。

酒石酸溴莫尼定0.2％

在0.2％酒石酸溴莫尼定的临床试验中，约10％至30％的受试者发生不良反应，按发生率降序排列，包括口腔干燥，眼部充血，灼热和刺痛，头痛，模糊，异物感，疲劳/嗜睡，结膜滤泡，眼睛过敏反应和眼瘙痒。

大约3％至9％的受试者发生的反应按降序排列包括角膜染色/糜烂，畏光，眼睑红斑，眼痛/疼痛，眼干燥，流泪，上呼吸道症状，眼睑水肿，结膜水肿，头晕，睑缘炎，眼刺激，胃肠道症状，乏力，结膜变白，视力异常和肌肉疼痛。

在不到3％的患者中报告了以下不良反应：睑结cru，结膜出血，味觉异常，失眠，结膜排出，抑郁，高血压，焦虑症，心/心律不齐，鼻干燥和晕厥。

上市后经验

在上市后的临床实践中，酒石酸溴莫尼定眼用溶液上市后的使用中发现了以下反应。由于是从未知大小的人群自愿报告的，因此无法估算频率。由于其严重性，报告频率，可能与酒石酸溴莫尼定滴眼液的因果关系或这些因素的组合，因此选择了包括在内的反应，包括：心动过缓，超敏反应，虹膜炎，干燥性角结膜炎，瞳孔缩小，恶心，皮肤反应（包括红斑，眼睑瘙痒，皮疹和血管舒张）和心动过速。

据报道，接受酒石酸溴莫尼定眼药水婴儿的呼吸暂停，心动过缓，昏迷，低血压，体温过低，肌张力低下，嗜睡，面色苍白，呼吸抑制和嗜睡[见禁忌症（4.2）] 。

药物相互作用

口服碳酸酐酶抑制剂

在接受口服碳酸酐酶抑制剂和1％的布林酰胺酰胺眼用悬浮液（辛布林扎眼用悬浮液的成分）的患者中，可能会对已知的碳酸酐酶抑制的全身作用产生累加作用。不建议同时服用辛布林扎和口服碳酸酐酶抑制剂。

大剂量水杨酸盐疗法

碳酸酐酶抑制剂可能会产生酸碱和电解质改变。在使用1％的苯佐酰胺类眼用悬浮液的临床试验中未报告这些改变。但是，在口服碳酸酐酶抑制剂治疗的患者中，高剂量水杨酸盐治疗很少发生酸碱改变。因此，在接受辛布林扎的患者中应考虑这种药物相互作用的可能性。

中枢神经系统抑制剂

尽管尚未对Simbrinza进行特定的药物相互作用研究，但应考虑与中枢神经系统（CNS）抑制剂（酒精，鸦片，巴比妥酸盐，镇静剂或麻醉剂）产生加和或增强作用的可能性。

降压药/心脏糖苷

由于辛布林扎的酒石酸溴莫尼定可能会降低血压，因此建议在使用辛布林扎时谨慎使用降压药和/或强心苷等药物。

三环类抗抑郁药

据报道，三环类抗抑郁药会减弱全身可乐定的降压作用。尚不知道这些药物与辛布林扎在人体中的同时使用是否会导致干扰IOP的降低效果。建议服用三环类抗抑郁药的患者慎用，这会影响新陈代谢和循环胺的吸收。

单胺氧化酶抑制剂

理论上，单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）可能会干扰酒石酸溴莫尼定的代谢，并可能导致全身性副作用增加，例如低血压。建议服用MAOI的患者慎用，这可能会影响循环胺的代谢和摄取。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C：在口服剂量分别为1、3和6 mg / kg /天（推荐的人眼药剂量的20、60和120倍）下，使用苯佐酰胺对家兔的发育毒性研究产生了6 mg / kg /天的母体毒性胎儿变异（例如副颅骨）的数量显着增加，仅略高于1和6 mg / kg的历史值。在大鼠中，妊娠期间口服水剂量为18 mg / kg /天的大坝中胎儿的统计学降低（是人眼推荐剂量的180倍）与降低的孕产妇体重成正比，对器官或组织无统计学意义发展。在6和18 mg / kg时发生的未骨化胸骨增加，颅骨骨化减少和舌骨未骨化没有统计学意义。没有发现与治疗有关的畸形。向怀孕的大鼠口服施用14 C-brinzolamide后，发现放射性穿过胎盘并存在于胎儿组织和血液中。

在口服剂量为0.66 mg溴莫尼定碱/ kg的大鼠中进行的发育毒性研究表明，没有证据表明对胎儿有害。在此水平下进行给药所产生的血浆药物浓度约为在推荐的人眼用剂量下的人血浆药物浓度的100倍。在动物研究中，溴莫尼定穿过胎盘，并在有限的程度上进入胎儿循环。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用辛布林扎。

护理母亲

在一项对哺乳期大鼠的苯甲酰胺的研究中，在哺乳期观察到口服剂量为15 mg / kg /天（后代为人眼用剂量的150倍）后代体重增加的减少。没有观察到其他影响。但是，在给哺乳期大鼠口服14 C-brinzolamide后，发现牛奶中的放射性低于血液和血浆中的放射性。在动物研究中，溴莫尼定从母乳中排出。

局部眼部给药后，人乳中是否会释放出苯佐酰胺和酒石酸溴莫尼定。由于许多药物是从人乳中排出的，并且由于辛布林萨的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此，应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

在4周至5岁的小儿青光眼患者中已经研究了单独的成分布林佐胺。个体成分酒石酸溴莫尼定已经在2至7岁的儿科患者中进行了研究。在2至6岁的患者中出现嗜睡（50％至83％）和警觉性降低。 Simbrinza是两岁以下儿童的禁忌症[见禁忌症（4.2）] 。

老人用

在老年和成年患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

过量

尽管没有可用的人类数据，但口服过量的苯甲酰胺会导致电解质失衡，酸中毒状态的发展以及可能的神经系统影响。应当监测血清电解质水平（尤其是钾）和血液pH值。

关于成人意外摄入溴莫尼定的信息非常有限；迄今为止报道的唯一不良事件是低血压。在先天性青光眼的药物治疗或意外口服中接受溴莫尼定治疗的新生儿，婴儿和儿童中，已报告了溴莫尼定过量的症状。口服过量的治疗包括支持和对症治疗；应保持专利气道。

描述

Simbrinza是碳酸酐酶抑制剂和α-2肾上腺素能受体激动剂的固定组合。

苯甲酰胺在化学上的描述为：（R）-（+）-4-乙基氨基-2-（3-甲氧基丙基）-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e] -1,2-噻嗪-6 -磺酰胺-1,1-二氧化物。其经验公式为C 12 H 21 N 3 O 5 S 3 ，其结构公式为：

溴苯甲酰胺的分子量为383.5 g / mol。它是白色粉末，不溶于水，极易溶于甲醇，可溶于乙醇。

酒石酸溴莫尼定的化学描述为：5-溴-6-（2-咪唑啉亚基亚氨基）喹喔啉L-酒石酸盐。其C 11 H 10 BrN 5 – C 4 H 6 O 6的经验式及其结构式为：

酒石酸溴莫尼定的分子量为442.2 g / mol。它是白色至黄色粉末，在pH 6.5时可溶于水（34 mg / mL）。

Simbrinza以无菌的水性悬浮液形式提供，经配制可在摇动后轻松悬浮。它的pH约为6.5，重量克分子渗透压浓度约为270 mOsm / kg。

每毫升Simbrinza包含：活性成分：溴苯甲酰胺10毫克，酒石酸溴莫尼定2毫克（相当于溴莫尼定游离碱1.32毫克）；防腐剂：苯扎氯铵0.03毫克;非活性成分：硼酸，卡波姆974P，甘露醇，丙二醇，纯净水，氯化钠和泰洛沙泊。可以添加盐酸和/或氢氧化钠以调节pH。

临床药理学

作用机理

Simbrinza由两部分组成：溴苯甲酰胺（碳酸酐酶抑制剂）和酒石酸溴莫尼定（α-2肾上腺素能受体激动剂）。这两个组件中的每一个都会降低升高的IOP。眼压升高是视神经损伤和青光眼视野丧失的发病机理中的主要危险因素。 IOP水平越高，青光眼视野丧失和视神经损害的可能性越大。

Brinzolamide抑制眼睫状过程中的碳酸酐酶，以减少房水分泌，大概是通过减缓碳酸氢根离子的形成并随后减少钠和液体的运输来实现的。服用后，布林佐胺具有最高的降眼压作用。在动物和人类中的荧光光度研究表明，酒石酸溴莫尼定通过减少房水产生和增加葡萄膜巩膜流出而具有双重作用机制。酒石酸溴莫尼定在给药后两个小时出现峰值降眼压作用。结果是减少了IOP。

药代动力学

局部眼部给药后，布林酰胺被吸收到体循环中。由于其对CA-II的亲和力，布林酰胺在红血球（RBC）中广泛分布，并且在全血中显示出长的半衰期（大约111天）。在人类中，会形成代谢物N-去乙基苯甲酰胺，它也与CA结合并在RBC中积累。在存在苯甲酰胺的情况下，该代谢物主要与CA-1结合。在血浆中，母体布林酰胺和N-去乙基布林酰胺浓度均低于10 ng / mL。与血浆蛋白的结合约为60％。溴苯甲酰胺主要作为未改变的药物在尿液中清除。在尿液中还发现了N-去乙基苯甲酰胺，以及较低浓度的N-去甲氧基丙基和O-去甲基代谢产物。

眼内注射0.2％酒石酸溴莫尼定溶液后，血浆浓度在1-4小时内达到峰值，然后下降，全身半衰期约为3小时。在人类中，溴莫尼定的全身代谢是广泛的。它主要由肝脏代谢。尿排泄是消除药物及其代谢产物的主要途径。在120小时内消除了约87％的口服放射性剂量，其中74％在尿液中发现。

在人体中，进行了一项研究，以评估1％酒石酸溴莫尼定和0.2％眼药水悬浮液的固定组合的药代动力学。健康的志愿者被随机分配为每天接受两次或三次固定组合或其单一成分，苯佐酰胺或溴莫尼定。在开始使用局部眼部悬液给药之前，将被分配给单独使用布林佐胺或联合使用手臂的受试者口服口服布林佐胺胶囊两周。结果表明，在以固定组合给药后，人体内对苯甲酰胺和溴莫尼定的全身血浆暴露量（曲线下面积[AUC]]和C max ）与在给单个成分给药后所观察到的相似。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在两年的研究中，布林佐胺在口服剂量为10 mg / kg / day的雌性小鼠中引起了膀胱肿瘤，在口服剂量为8 mg / kg / day的雄性大鼠中引起了膀胱肿瘤。在长达两年的口服雄性小鼠或雌性大鼠中，布林佐胺都不致癌。致癌性继发于肾脏和膀胱毒性。在人眼局部用药剂量无法达到这些暴露水平。

以下对布林佐胺诱变潜能的测试均为阴性：（1）体内小鼠微核试验； （2）体内姊妹染色单体交换测定； （3）Ames大肠杆菌测试。在没有激活的情况下，体外小鼠淋巴瘤正向突变试验为阴性，但在微粒体激活的情况下为阳性。在该测定中，与增加的突变频率没有一致的剂量反应关系，而细胞毒性可能是高突变频率的原因。碳酸酐酶抑制剂属于一类，不会诱变，有力的证据支持溴苯甲酰胺与该类一致。在大鼠中对布林佐胺的生殖研究中，剂量最高为18 mg / kg /天（对人类眼科推荐剂量的180倍）时，对雄性或雌性的生育力或生殖能力没有不利影响。

酒石酸溴莫尼定在21个月的小鼠或24个月的大鼠研究中均未致癌。在这些研究中，饮食中给予酒石酸溴莫尼定的剂量高达2.5 mg / kg /天（小鼠）和1 mg / kg / day（大鼠），在推荐的临床条件下血浆药物浓度比人血浆药物浓度高80到120倍剂量分别。酒石酸溴莫尼定在一系列体外和体内研究中均无致突变性或细胞原性，包括Ames试验，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的染色体畸变分析，宿主介导的小鼠试验和细胞遗传学研究以及显性致死试验。在大鼠口服剂量为0.66 mg溴莫尼定碱/ kg（大约是多次眼药后人体内血浆药物浓度水平的约100倍）的大鼠中进行的生殖研究中，生育能力没有受到损害。

临床研究

在患有开角型青光眼或高眼压症的患者中进行了两个为期三个月的临床试验，比较了每天服用3次Simbrinza和每天3次单独服用1％的Brinzolamide和每天3次服用0.2％的酒石酸溴莫尼定的辛普林萨降低IOP的作用。表1列出了基线时的平均IOP值。

在整个试验过程中，辛布林扎眼用混悬液降低IOP的作用比采用1％布林沙酰胺或0.2％酒石酸溴莫尼定的单一疗法大1至3 mmHg。表2列出了每个研究的最小二乘均方IOP（mmHg）和第2周，第6周和第3个月的结果。

图1和图2根据观察到的意向治疗人群数据，给出了第2周，第6周和第3个月各个受试者眼压相对于基线的平均变化。

图1.平均IOP相对于基线的变化（研究1）

图2.平均IOP与基准相比的变化（研究2）

供应/存储和处理方式

Simbrinza以白色低密度聚乙烯（LDPE）DROP-TAINER®与天然LDPE分配尖端和浅绿色聚丙烯帽如下瓶供给：

10毫升瓶装8毫升NDC 0078-0904-38

储存和处理

将Simbrinza存放在2°C至25°C（36至77°F（华氏度））下。

患者咨询信息

磺酰胺反应

劝告患者，如果出现严重或异常的眼部或全身反应或过敏反应迹象，应停止使用该产品并咨询医师[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

暂时性视力模糊

服用辛布林扎后视力可能暂时模糊。在操作机器或驾驶汽车时应格外小心。

对驾驶和使用机械能力的影响

与此类药物一样，辛布林扎可能会导致某些患者疲劳和/或嗜睡。小心从事危险活动的患者可能会降低心理警觉性。

避免污染产品

告知患者，如果处理不当或配药容器的尖端接触眼睛或周围结构，则眼药水可能会被已知会引起眼部感染的常见细菌污染。使用受污染的溶液可能会导致严重的眼睛伤害和随后的视力丧失[请参阅警告和注意事项（5.9）] 。使用后请务必盖好盖子。如果溶液变色或变混浊，请勿使用。请勿在瓶上标明的失效日期后使用产品。

并发眼部疾病

告知患者，如果他们进行眼科手术或出现并发性眼部疾病（例如外伤或感染），应立即就继续使用本多剂量容器向医生征求意见。

伴随的局部眼科治疗

如果使用的是一种以上的眼用局部用药，则应至少间隔5分钟使用这些药物[请参阅剂量和用法] 。

隐形眼镜配戴

Simbrinza中的防腐剂苯扎氯铵可以被软性隐形眼镜吸收。滴注Simbrinza期间应摘掉隐形眼镜，但可在滴注15分钟后重新插入。

DROP-TAINER是Alcon的商标。

©诺华

分配者：
诺华制药公司
新泽西州东汉诺威07936

T2019-124

主要显示面板

NDC 0078-0904-38

Simbrinza®

（1％溴佐胺和酒石酸溴莫尼定0.2％眼用混悬剂

8毫升

不育

仅接收

仅用于局部眼科手术

新星