1适应症和用途

Combigan® （酒石酸溴莫尼定/马来酸替莫洛尔滴眼液）0.2％/ 0.5％是具有β-肾上腺素受体抑制剂的α-肾上腺素能受体激动剂，可降低需要辅助或辅助治疗的青光眼或高眼压患者的眼内压升高（IOP）由于眼压控制不佳而进行的替代治疗；的降低眼压Combigan®的给药每天两次略小于用0.5％马来酸噻吗洛尔眼用溶液中的伴随施用看出给药，一天两次，和0.2％酒石酸溴莫尼定眼用溶液给药每天三次。

2剂量和给药

推荐剂量为Combigan一滴®在受影响的眼睛（一个或多个）隔开，每天两次大约12小时。如果要使用一种以上的局部眼科产品，则应至少相隔5分钟滴入不同的产品。

3剂型和强度

含有2 mg / mL酒石酸溴莫尼定和5 mg / mL噻吗洛尔（6.8 mg / mL噻吗洛尔马来酸酯）的溶液。

4禁忌症

4.1反应性气道疾病，包括哮喘，COPD

Combigan®是禁忌在病人反应性气道疾病，包括支气管哮喘;有支气管哮喘病史；严重的慢性阻塞性肺疾病[请参阅警告和注意事项 （ 5.1 ， 5.3 ）]。

4.2窦性心动过缓，房室传导阻滞，心脏衰竭，心源性休克

Combigan® 窦性心动过缓患者禁用二级或三级房室传导阻滞；明显的心力衰竭[见警告和注意事项（ 5.2 ）] ;心源性休克。

4.3新生儿和婴儿（2岁以下）

Combigan®在新生儿和婴儿禁忌（2岁以下）。

4.4过敏反应

当地过敏反应都发生在使用Combigan®的不同的组件。 Combigan® 过去对这种药物的任何成分均表现出超敏反应的患者禁用。

5警告和注意事项

5.1严重的呼吸道或心脏反应的潜力

Combigan®含有马来酸噻吗洛尔;尽管局部给药可以全身吸收。因此，局部给药可能会导致全身性服用β-肾上腺素能阻断剂时出现相同类型的不良反应。例如，已报道全身性或眼科给予马来酸替莫洛尔引起的严重呼吸道反应和心脏反应，包括哮喘患者因支气管痉挛而死亡，很少因心力衰竭而死亡[见禁忌症（ 4.1 ）] 。此外，眼用β受体阻滞剂可能会损害代偿性心动过速并增加低血压的风险。

5.2心脏衰竭

交感刺激对于支持心肌收缩力减弱的个体的血液循环可能是必不可少的，而β-肾上腺素受体阻滞剂对其的抑制作用可能导致更严重的衰竭。

在没有心力衰竭病史的患者中，在某些情况下，使用β受体阻滞剂持续压抑心肌有时会导致心力衰竭。在第一个迹象或心力衰竭的症状，Combigan®应停用[见禁忌（ 4.2 ）]。

5.3阻塞性肺疾病

患有轻度或中度的慢性阻塞性肺疾病（例如，慢性支气管炎，肺气肿），支气管痉挛疾病，或支气管痉挛疾病史（比支气管哮喘或支气管哮喘史等，其中Combigan®是禁忌[见禁忌（ 4.1 ）]）应当在一般情况下，不会收到β-阻断剂，包括Combigan®。

5.4血管供血不足

Combigan®可增强血管功能不全综合征。 Combigan®应谨慎抑郁症患者，脑或冠状动脉供血不足，雷诺氏现象，直立性低血压，或血栓闭塞性脉管炎使用。

5.5增加对过敏原的反应性

服用β受体阻滞剂时，具有过敏性病史或对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能会对此类过敏原的反复偶然，诊断或治疗性攻击更具反应性。此类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

5.6肌无力的增强

据报道，β-肾上腺素能阻滞可增强与某些肌无力症状（如复视，上睑下垂和全身性肌无力）一致的肌肉无力。据报道，在一些重症肌无力或肌无力症状的患者中，替莫洛尔很少会增加肌肉无力。

5.7糖尿病患者低血糖症状的掩盖

对于患有自发性低血糖症的患者或正在接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者（尤其是患有不稳定糖尿病的糖尿病患者），应谨慎使用β-肾上腺素能阻断剂。 β-肾上腺素受体阻滞剂可能掩盖急性低血糖的体征和症状。

5.8掩盖甲状腺毒症

β-肾上腺素能阻断剂可能掩盖某些甲亢的临床体征（如心动过速）。怀疑患有甲状腺毒症的患者应谨慎处理，以避免突然停用可能引起甲状腺风暴的β-肾上腺素能阻断药。

5.9眼睛过敏

酒石酸溴莫尼定滴眼液的眼部超敏反应已有0.2％的报道，其中一些与眼内压升高有关[见禁忌症（ 4.4 ）] 。

5.10使用后局部眼科产品的污染

有报道称细菌性角膜炎与使用多剂量局部眼用产品的容器有关。这些容器被大多数情况下并发角膜疾病或眼上皮表面破坏的患者无意中污染[见患者咨询信息（ 17 ）] 。

5.11手术期间β-肾上腺素介导的反射受损

在进行大手术之前撤回β-肾上腺素能阻断剂的必要性或可取性存在争议。 β-肾上腺素受体阻滞削弱心脏对β-肾上腺素介导的反射刺激的反应能力。这可能会增加手术过程中全身麻醉的风险。一些接受β-肾上腺素能受体阻滞剂的患者在麻醉期间经历了长期的严重低血压。还报告了重新启动和维护心跳方面的困难。由于这些原因，在进行择期手术的患者中，一些权威人士建议逐渐停用β-肾上腺素受体阻滞剂。

如有必要，在手术期间，可通过足够剂量的肾上腺素激动剂来逆转β-肾上腺素阻断剂的作用。

6不良反应

6.1临床研究经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Combigan®

在12个月时间与Combigan临床试验®，其使用发生在患者约5％至15％，相关的最常见的反应包括：过敏性结膜炎，结膜folliculosis，结膜充血，眼睛瘙痒，眼烧灼和刺痛。在1％至5％的患者中报告了以下不良反应：乏力，睑缘炎，角膜糜烂，抑郁症，泪溢，眼分泌物，眼干燥，眼刺激，眼痛，眼睑浮肿，眼睑红斑，眼睑瘙痒，异物感，头痛，高血压，口腔干燥，嗜睡，浅点状角膜炎和视力障碍。

下面列出了已报告的各个组分的其他不良反应。

酒石酸溴莫尼定（0.1％-0.2％）

味觉异常，过敏反应，睑球结膜炎，视物模糊，支气管炎，白内障，结膜变白，结膜水肿，结膜出血，结膜炎，咳嗽，头晕，消化不良，呼吸困难，疲劳，流感综合症，滤泡性结膜炎，低血压，胃肠炎（主要是感冒和呼吸道感染），大麦，失眠，角膜炎，眼睑结,、眼睑疾病，肌肉疼痛，鼻干燥，眼部过敏反应，咽炎，畏光，皮疹，鼻炎，鼻窦感染，鼻窦炎，浅点点角膜病，撕裂，上睑呼吸道症状，视野缺损，玻璃体脱离，玻璃体疾病，玻璃体漂浮物和视力恶化。

替莫洛尔（眼科）

身体整体：胸痛；心血管：心律不齐，心动过缓，心跳骤停，心力衰竭，脑缺血，脑血管意外，c行，手脚冰冷，水肿，心脏传导阻滞，心lp，肺水肿，雷诺现象，晕厥和心绞痛加重;消化不良：厌食，腹泻，恶心；免疫学的：系统性红斑狼疮；神经系统/精神病：重症肌无力，失眠，噩梦，感觉异常，行为改变和精神障碍（包括意识错乱，幻觉，焦虑，迷失方向，神经质和记忆力减退）的体征和症状增加；皮肤：脱发，牛皮癣样皮疹或牛皮癣加重；超敏反应：全身过敏反应的体征和症状，包括过敏反应，血管性水肿，荨麻疹以及全身性和局部性皮疹；呼吸道：支气管痉挛（主要存在于已有支气管痉挛疾病的患者中） [见禁忌症（ 4.1 ） ] ，呼吸困难，鼻塞，呼吸衰竭，上呼吸道感染；内分泌：糖尿病患者低血糖的掩盖症状[见警告和注意事项（ 5.7 ）] ；特殊感觉：复视，滤过手术后的脉络膜脱离，黄斑囊样水肿，角膜敏感性降低，假天疱疮，上睑下垂，屈光改变，耳鸣；泌尿生殖器：性欲减退，阳imp，佩罗尼氏病，腹膜后纤维化。

6.2售后经验

在临床实践中，上市后使用酒石酸溴莫尼定滴眼液，噻吗洛尔滴眼液或两者结合使用时，已发现以下反应。由于是从未知大小的人群自愿报告的，因此无法估算频率。由于反应的严重性，报告的频率，与酒石酸溴莫尼定滴眼液，噻吗洛尔滴眼液的可能因果关系或这些因素的组合，因此选择将其包括在内的反应包括：眼睑红斑延伸至脸颊或前额，过敏，虹膜炎，干燥性角结膜炎，瞳孔缩小，恶心，皮肤反应（包括红斑，皮疹和血管舒张）和心动过速。在婴儿中，呼吸暂停，心动过缓，昏迷，体温过低，肌张力低下，嗜睡，面色苍白，呼吸抑制和嗜睡已有报道[见禁忌症（ 4.3 ）和在特定人群中的使用（ 8.4 ）] 。

口服Timolol /口服β-受体阻滞剂

临床经验中还报告了以下口服美托洛尔马来酸酯或其他ORALβ-阻滞剂的不良反应，这些副作用可能被认为是马来酸替莫洛尔的潜在作用：过敏：红斑疹，发烧并伴酸痛和咽痛，喉痉挛伴呼吸窘迫;整体身体：运动耐量下降，四肢疼痛，体重减轻；心血管：血管扩张，动脉供血不足加重；消化系统：胃肠道疼痛，肝肿大，缺血性结肠炎，肠系膜动脉血栓形成，呕吐；血液学：粒细胞缺乏症，非血小板减少性紫癜，血小板减少性紫癜；内分泌：高血糖，低血糖；皮肤：色素沉着，瘙痒，皮肤刺激，出汗增多；肌肉骨骼：关节痛；神经系统/精神病学：一种急性可逆综合症，其特征是时间和地点迷失方向，神经心理测量学表现下降，注意力不集中，情绪不稳，局部虚弱，可逆性精神抑郁症发展为卡塔托尼亚，感觉器官轻微混浊，眩晕；呼吸道：支气管阻塞，罗音；泌尿生殖器：排尿困难。

药物相互作用

7.1降压药/强心苷

因为Combigan®可以降低血压，谨慎使用药物如抗高血压药和/或与Combigan强心苷® 建议。

7.2β-肾上腺素能阻断剂

谁正在接受β-肾上腺素能阻断剂通过口服或静脉内和Combigan患者®应为β受体阻滞剂，全身性的潜在添加剂的效果和对眼压被观察到。不建议同时使用两种局部用β-肾上腺素能阻断剂。

7.3钙拮抗剂

应注意在β-肾上腺素能阻断剂，如Combigan®，因为可能房室传导障碍的和口服或静脉钙拮抗剂，左心衰竭，和低血压的共同施用来使用。对于心脏功能受损的患者，应避免同时使用。

7.4消耗儿茶酚胺的药物

当对服用儿茶酚胺类药物如利血平的患者服用β受体阻滞剂时，建议密切观察患者，因为它可能会产生累加作用，并产生低血压和/或明显的心动过缓，可能导致眩晕，晕厥或体位下降。低血压。

7.5中枢神经系统抑制剂

虽然具体的药物相互作用的研究尚未有Combigan进行®，添加剂或加强效果与中枢神经系统抑制剂（酒精，巴比妥类，阿片类药物，镇静剂，麻醉剂或）的可能性，应予以考虑。

7.6洋地黄和钙拮抗剂

β-肾上腺素能阻断剂与洋地黄和钙拮抗剂的并用可能会延长房室传导时间。

7.7 CYP2D6抑制剂

在与CYP2D6抑制剂（例如奎尼丁，SSRIs）和噻吗洛尔联合治疗期间，已报道了增强的全身性β受体阻滞剂（例如，心率降低，抑郁）。

7.8三环类抗抑郁药

据报道，三环类抗抑郁药会减弱全身可乐定的降压作用。目前还不清楚在人类中同时使用这些药物与Combigan®是否会导致产生与降眼压效果的干扰。但是，建议服用三环类抗抑郁药的患者要小心，这会影响循环胺的代谢和摄取。

7.9单胺氧化酶抑制剂

理论上，单胺氧化酶（MAO）抑制剂可能会干扰溴莫尼定的代谢，并可能导致全身副作用增加，例如低血压。但是，建议服用MAO抑制剂的患者要小心，MAO抑制剂会影响循环胺的代谢和摄取。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

已经在动物中进行了致畸研究。在大鼠妊娠第6至15天和兔子妊娠第6至18天口服给予酒石酸溴莫尼定没有致畸性。在大鼠中的最高剂量酒石酸溴莫尼定（2.5毫克/千克/天）和兔（5毫克/公斤/天）达到AUC曝光值580和37倍，分别比与Combigan治疗人类估计类似的值®，每天两次双眼1滴。

在小鼠，大鼠和兔子中口服噻吗洛尔的致畸性研究最高剂量为50 mg / kg /天[以mg / kg为基础（MRHOD），最大建议人眼剂量0.012 mg / kg /天的4,200倍]没有发现胎儿畸形的证据。尽管在该剂量下在大鼠中观察到胎儿骨化延迟，但对后代的产后发育没有不利影响。 1,000 mg / kg / day的剂量（是MRHOD的83,000倍）对小鼠具有中毒作用，并导致胎儿的吸收增加。在家兔的MRHOD剂量为8,300倍时，也观察到胎儿的吸收增加，而没有明显的中毒表现。

没有对孕妇的充分且对照良好的研究；然而，在动物研究中，溴莫尼定越过胎盘进入胎儿循环的程度有限。由于动物生殖研究并不完全预测人体反应，Combigan®应在怀孕期间使用只有在潜在利益的母亲辩解潜在的风险对胎儿。

8.3护理母亲

口服和眼科药物给药后，在人乳中已检测到Timolol。尚不清楚酒石酸溴莫尼定是否会从人乳中排泄，尽管在动物研究中已显示酒石酸溴莫尼定会在母乳中排泄。因为从Combigan®在哺乳婴儿严重不良反应的可能性，一应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物的重要性母亲。

8.4小儿使用

Combigan®在2岁以下儿童禁用[见禁忌证（ 4.3 ）]。在上市后监测期间，已报告接受溴莫尼定的婴儿出现呼吸暂停，心动过缓，昏迷，低血压，体温过低，肌张力低下，嗜睡，面色苍白，呼吸抑制和嗜睡。尚未对2岁以下的儿童研究酒石酸溴莫尼定和马来酸替莫洛尔的安全性和有效性。

Combigan的安全性和有效性®已经建立了各年龄组2 - 16岁。使用Combigan的® 在这些年龄组是由来自于与其他数据的成年人Combigan的充分和良好对照的研究®证据同时使用的酒石酸溴莫尼定滴眼液0.2％，而在儿科青光眼患者（年龄为2至噻吗洛尔滴眼液的研究支持7年）。在这项研究中，0.2％的酒石酸溴莫尼定滴眼液每天服用3次，作为β受体阻滞剂的辅助治疗。最常见的不良反应是嗜睡（2至6岁患者中为50％-83％）和警觉性降低。在7岁以上（> 20 kg）的小儿患者中，嗜睡似乎较少发生（25％）。酒石酸溴莫尼定滴眼液的患者中约有16％由于嗜睡而退出研究。

8.5老年用途

在老年人和其他成年患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

10过量

已有报道称，噻吗洛尔眼药水不慎服用过量，会导致全身性反应，类似于全身性β-肾上腺素能阻滞剂，例如头晕，头痛，呼吸短促，心动过缓，支气管痉挛和心脏骤停。除低血压外，关于成人意外摄入溴莫尼定的信息非常有限。在先天性青光眼的药物治疗或通过意外摄入引起的新生儿，婴儿和儿童中，接受溴莫尼定滴眼液治疗的婴儿，婴儿和儿童中都有溴莫尼定过量的症状[见特定人群使用（ 8.4 ）] 。口服过量的治疗包括支持和对症治疗；应保持专利气道。

11说明

Combigan®（酒石酸溴莫尼定/马来酸噻吗洛尔眼用溶液）0.2％/ 0.5％，无菌的，是相对选择性的α-2肾上腺素能受体激动剂与非选择性β-肾上腺素能受体抑制剂（局部眼内压降低剂）。

结构式为：

酒石酸溴莫尼定：

5-溴-6-（2-咪唑啉亚甲基亚氨基）喹喔啉L-酒石酸盐;分子量= 442.24

马来酸替莫洛尔：

（-）-1-（叔丁基氨基）-3-[（4-吗啉代-1,2,5-噻二唑-3-基）-氧基] -2-丙醇马来酸酯（1：1）（盐）; MW = 432.50作为马来酸盐

在溶液中，Combigan®（酒石酸溴莫尼定/马来酸噻吗洛尔眼用溶液）0.2％/ 0.5％有明确的，黄绿色的颜色。其重量克分子渗透压浓度为260-330 mOsmol / kg，在其保质期内的pH为6.5-7.3。

酒石酸溴莫尼定呈灰白色或白色至浅黄色粉末，可溶于水（1.5 mg / mL）和产物载体（3 mg / mL），pH值为7.2。马来酸替莫洛尔为白色无味结晶粉末，易溶于水，甲醇和乙醇。

Combigan每毫升含有®活性成分酒石酸溴莫尼定0.2％，并与非活性成分苯扎氯铵0.005％噻吗洛尔0.5％;磷酸二氢钠;磷酸氢二钠；净化水;用盐酸和/或氢氧化钠调节pH值。

12临床药理学

12.1行动机制

Combigan®由两个部分组成：酒石酸溴莫尼定和噻吗洛尔。不论是否与青光眼相关，这两种成分均会降低眼内压升高。眼内压升高是视神经损害和青光眼视野丧失的发病机理中的主要危险因素。眼内压水平越高，青光眼视野丧失和视神经损害的可能性越大。

Combigan®是相对选择性的α-2肾上腺素能受体激动剂与非选择性β-肾上腺素能受体抑制剂。溴莫尼定和噻吗洛尔都具有快速起效的作用，在溴莫尼定给药后两小时和噻吗洛尔1-2小时观察到最高的眼压降低作用。

在动物和人类中的荧光光度研究表明，酒石酸溴莫尼定通过减少房水产生和增加葡萄膜巩膜流出而具有双重作用机制。

马来酸噻吗洛尔是不具有显著内在拟交感，直接心肌抑制，或局部麻醉剂（膜稳定）活性的β1和β22肾上腺素能受体抑制剂。

12.3药代动力学

吸收性

溴莫尼定和噻吗洛尔的全身吸收在健康志愿者和患者在与Combigan®外用给药进行了评估。正常志愿者Combigan的®一滴每日双眼给药两次七天表明峰值血浆溴莫尼定和30 pg / mL至分别400微克/毫升，噻吗洛尔的浓度。眼用药后，溴莫尼定的血浆浓度在1-4小时达到峰值。服药后约1-3小时，出现了噻吗洛尔的最高血浆浓度。

在Combigan的®交叉研究，酒石酸溴莫尼定0.2％，和噻吗洛尔0.5％在健康志愿者每天施用两次，持续7天，对于Combigan®平均溴莫尼定下面积的血浆浓度-时间曲线（AUC）为128 ±61 pg•hr / mL，而单一疗法分别为141±106 pg•hr / mL；溴莫尼定的平均C最大值的值以下Combigan®治疗对单药治疗（32.7±15皮克/ mL对分别34.7±22.6皮克/毫升）是相当的。平均数噻吗洛尔的AUC Combigan®相似，相应的单一疗法治疗的（2919±1679微克•小时/ mL对2909±1231微克•小时/毫升，分别地）;噻吗洛尔的平均C最大值为大约20％较低的以下Combigan®治疗对单药治疗。

在患者一平行研究给药每天两次Combigan®，每日两次与噻吗洛尔0.5％或酒石酸溴莫尼定0.2％，每日三次，噻吗洛尔和溴莫尼定的一小时后剂量血浆浓度约为30-40％与Combigan降低® 比它们各自的单一疗法价值高。与Combigan®出现的较低的血浆浓度溴莫尼定是由于每日两次给药用于Combigan®与用酒石酸溴莫尼定0.2％的给药三次。

分配

噻吗洛尔的蛋白质结合率约为60％。溴莫尼定的蛋白质结合尚未研究。

代谢

在人类中，溴莫尼定被肝脏广泛代谢。替莫洛尔被肝脏部分代谢。

排泄

在健康志愿者的交叉研究中，溴莫尼定的血浆浓度下降，全身半衰期约为3小时。眼内给药后，噻吗洛尔的表观全身半衰期约为7小时。

尿排泄是消除溴莫尼定及其代谢产物的主要途径。口服给予的溴莫尼定放射性剂量约有87％在120小时内消失，其中74％在尿液中发现。不变的噻吗洛尔及其代谢产物经肾脏排泄。

特殊人群

Combigan®尚未研究患者的肝功能损害。

Combigan®尚未研究患者的肾功能损害。

对肾衰竭患者的一项研究表明，噻吗洛尔不易通过透析去除。透析对肾衰竭患者溴莫尼定药代动力学的影响尚不清楚。

口服给予马来酸替莫洛尔后，中度肾功能不全患者的替莫洛尔血浆半衰期基本不变。

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

酒石酸溴莫尼定分别在21个月和24个月的研究中，在小鼠或大鼠中均未观察到与化合物相关的致癌作用。在这些研究中，饮食中给予酒石酸溴莫尼定的剂量最高为小鼠2.5 mg / kg / day，大鼠为1 mg / kg / day，分别达到了用一滴治疗的人血浆C max药物浓度的150倍和210倍。 Combigan每日两次®到两只眼睛，每日推荐人用剂量。

在一项对大鼠口服马来酸替莫洛尔的为期两年的研究中，雄性大鼠每天服用300 mg / kg /天时，肾上腺嗜铬细胞瘤的发生率有统计学上的显着增加[约为最大推荐人眼剂量0.012 mg /天的25,000倍。千克/天，以毫克/千克为基础（MRHOD）]。类似的差异不给予相当于人体每日剂量大约8300倍Combigan的®口服剂量观察大鼠。

在小鼠终身口服马来酸替莫洛尔的研究中，雌性小鼠每天500 mg / kg / day时，良性和恶性肺部肿瘤，良性子宫息肉和乳腺腺癌的发生率有统计学意义的增加（约为MRHOD的42,000倍） ，而不是5或50 mg / kg /天（分别比MRHOD高出420至4200倍）。在随后的雌性小鼠研究中，死后检查仅限于子宫和肺，再次发现在500 mg / kg / day时，肺肿瘤发生率有统计学上的显着增加。

乳腺腺癌的发生增加与血清催乳素升高有关，血清催乳素的升高发生在以500毫克/千克/天的剂量口服噻吗洛尔的雌性小鼠中，但剂量不是5或50毫克/千克/天。啮齿动物中乳腺腺癌的发病率增加与施用其他几种可升高血清催乳素的治疗药物有关，但在人类中尚未建立血清催乳素水平与乳腺肿瘤之间的相关性。此外，在成年人类女性受试者中，口服剂量最高为60毫克马来酸替莫洛尔（建议的最大人类口服剂量），血清催乳素没有临床意义的变化。

酒石酸溴莫尼定在一系列体外和体内研究（包括Ames细菌回复试验，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的染色体畸变分析）以及CD-1小鼠中的三项体内研究中均没有致突变或致死作用：介导的测定，细胞遗传学研究和显性致死测定。

当在微核试验和细胞遗传学试验（剂量高达800 mg / kg）中进行体内（小鼠）试验，以及在肿瘤细胞转化试验（至多100 mcg / mL）中进行体外试验（小鼠）时，马来酸替莫洛尔没有致突变性。在艾姆斯试验中，所用的噻吗洛尔的最高浓度为5,000或10,000 mcg /板，与测试菌株TA100观察到的回复株的统计学上显着升高有关（在七个重复试验中），而其余三个菌株则没有。在使用测试菌株TA100进行的测定中，未观察到一致的剂量反应关系，并且测试与对照回复株的比例未达到2。通常将2的比例视为阳性Ames测试的标准。

大鼠马来酸噻吗洛尔和大鼠酒石酸溴莫尼定生殖和生育能力的研究表明对男性或女性生育力在剂量高达约100倍的全身暴露的最大以下无不良影响推荐Combigan的人类眼科剂量®。

14临床研究

进行了临床研究，以比较在每天两次（BID）Combigan的®给药一天的过程中的IOP降低作用于单独施用酒石酸溴莫尼定眼用溶液，0.2％每天给药（TID）和噻吗洛尔眼用三次溶液，青光眼或高眼压症患者的0.5％BID。 Combigan®BID提供额外的1至3毫米汞柱IOP过溴莫尼定治疗TID降低和另外的1至2毫米汞柱降低超过治疗噻吗洛尔BID期间前7小时后给药。然而，降低眼压Combigan®BID的是用0.5％噻吗心安BID和0.2％酒石酸溴莫尼定TID的伴随施用更小（大约1-2毫米汞柱）比看出。 Combigan®给予BID具有良好的安全性与同时给予溴莫尼定TID和嗜睡严重的患者40岁以上的自我报告的水平噻吗洛尔BID。

16供应/存储和处理方式

Combigan®供给无菌的，在白色不透明塑料瓶LDPE和提示，与蓝色的高抗冲聚苯乙烯（HIPS）上限如下：

10毫升瓶装5毫升NDC 0023-9211-05

装在10毫升瓶中的10毫升NDC 0023-9211-10

15毫升瓶装15毫升NDC 0023-9211-15

存放：存放在15°-25°C（59°-77°F）。避光。

17患者咨询信息

支气管哮喘患者，支气管哮喘，严重慢性阻塞性肺病，窦性心动过缓，第二或第三度房室传导阻滞，或心力衰竭病史应尽量不要采取这种产品[见禁忌证（ 4.1 ， 4.2 ）]。

应指示患者，如果处理不当或分配容器的尖端接触眼睛或周围结构，则眼药水可能会被已知会引起眼部感染的常见细菌污染。使用受污染的溶液或与滴管尖无意接触可能会导致严重的眼部伤害和随后的视力丧失[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）] 。使用后请务必盖好盖子。如果溶液变色或变混浊，请勿使用。请勿在瓶上标明的失效日期后使用产品。

还应告知患者，如果进行眼科手术或出现并发眼部疾病（例如外伤或感染），则应立即就继续使用本多剂量容器向医生征求意见。

如果使用的是一种以上的眼用局部用药，则应至少间隔五分钟使用一次。

患者应注意，Combigan®含有苯扎氯铵可以由软质隐形眼镜所吸收。溶液给药前应摘掉隐形眼镜。透镜可以重新插入以下Combigan®给予15分钟。

如同其它类似药物，Combigan®可能会导致一些患者疲劳和/或嗜睡。应警告从事危险活动的患者注意心理警觉性降低的可能性。

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美国尔湾92612

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美国制造

72060US15

主要显示面板

NDC 0023-9211-05
Combigan
仅接收
5毫升
不育的