寄居吸入剂

寄居吸入剂说明

Sojourn®（sevoflurane，USP）是一种挥发性的吸入性液体，是一种通过蒸发施用的不易燃，不易爆的液体，是一种卤化的一般吸入麻醉药。七氟醚是氟甲基2,2,2-三氟-1-（三氟甲基）乙醚，其结构式为：

七氟醚的物理常数为：

37°C时的分配分配系数：

25°C下用于医疗应用的聚合物的平均组分/气体分配系数：

根据国际电工委员会601-2-13的要求，七氟醚不易燃，不易燃。

七氟醚是一种透明，无色的液体，不含任何添加剂。七氟醚不会腐蚀不锈钢，黄铜，铝，镀镍黄铜，镀铬黄铜或铍铜合金。七氟醚是非刺激性的。与乙醇，乙醚，氯仿和苯混溶，微溶于水。根据说明，七氟醚在正常室内照明条件下存放时稳定。

在强酸或强热条件下，七氟醚不会发生明显的降解。当在麻醉机内与碱性CO 2吸收剂（例如Baralyme®和苏打石灰）接触时，七氟醚在某些条件下会发生降解。七氟醚的降解极小，当与新鲜吸收剂一起使用时，降解剂要么无法检测到，要么以无毒量存在。升高吸收剂温度，增加七氟醚浓度，降低新鲜气体流量和干燥CO 2吸收剂（尤其是含氢氧化钾的吸收剂，例如Baralyme®），可以增强七氟醚的降解和随后的降解物形成。

七氟醚的碱降解通过两种途径发生。第一个是由于氟化氢的损失以及五氟异丙烯基氟甲基醚（PIFE，C 4 H 2 F 6 O）的形成（也称为化合物A）以及痕量的五氟甲氧基异丙基氟甲基醚（PMFE，C 5 H 6 F 6 O），也称为化合物B。七氟醚降解的第二种途径（主要在干燥的CO 2吸收剂存在下发生）将在后面讨论。

在第一个途径即脱氟途径中，麻醉回路中降解物的产生是由于在强碱（KOH和/或NaOH）存在下从七氟醚形成烯烃（化合物A）的过程中提取了酸性质子，类似于氟烷形成2-溴-2-氯-1,1-二氟乙烯（BCDFE）。实验室模拟表明，这些降解物的浓度与新鲜气体流速成反比关系（见图1）。

由于二氧化碳与吸收剂的反应是放热的，因此温度的升高将取决于吸收的CO 2的量，而CO 2的量又取决于麻醉循环系统中的新鲜气体流量，患者的代谢状况和通气。在以下体外模拟中说明了通过改变CO 2水平产生的温度与化合物A产生的温度之间的关系，其中将CO 2添加到了循环吸收器系统中。

循环吸收器系统中化合物A的浓度随CO 2吸收剂温度和组成的增加（Baralyme®产生的含量高于苏打石灰），体温升高，分钟通气量增加以及新鲜气体流速降低而增加。据报道，随着长时间的脱水，化合物A的浓度显着增加。七氟醚浓度和麻醉时间的增加也表明患者中化合物A的暴露量会增加。在一项临床研究中，在低流量条件下以1升/分钟的流量向患者施用七氟醚≥2小时，对化合物A的水平进行了测定，以测定MAC小时与所产生的化合物A的水平之间的关系。化合物A水平与七氟醚暴露量之间的关系如图2a所示。

暴露时间从一小时到三小时不等的化合物A在大鼠中显示出肾毒性。一小时内最高浓度达270 ppm，未见组织病理学变化。据报道，在大鼠中暴露于化合物A 3小时后，近端小管细胞偶发性单细胞坏死的浓度为114 ppm。在1小时时报告的LC 50为1050至1090 ppm（男性-女性），在3小时时为350至490 ppm（男性-女性）。

进行了实验，将七氟醚加75或100 ppm的化合物A与活性对照进行比较，以评估化合物A在非人灵长类动物中的潜在肾毒性。在化合物A存在下，七氟醚单次暴露8小时会在食蟹猴中产生单细胞肾小管变性和单细胞坏死。这些变化与临床病理评估第1天和第3天记录的尿蛋白，葡萄糖水平和酶活性增加相一致。化合物A产生的这种肾毒性取决于剂量和暴露持续时间。

在1 L / min的新鲜气体流速下，在成年患者中，临床环境中麻醉回路中化合物A的平均最大浓度为使用苏打石灰约为20 ppm（0.002％），而使用Baralyme®约为30 ppm（0.003％）。小儿苏打石灰的最大平均浓度约为成人的一半。一名Baralyme®患者中观察到的最高浓度是苏打石灰，为61 ppm（0.0061％）和32 ppm（0.0032％）。尚不知道在人体中会发生毒性的化合物A的水平。

七氟醚降解的第二种途径主要发生在干燥的CO 2吸收剂的存在下，并导致七氟醚分解为六氟异丙醇（HFIP）和甲醛。 HFIP无活性，无遗传毒性，可被肝脏迅速葡萄糖醛酸化并清除。正常代谢过程中存在甲醛。暴露于高度干燥的吸收剂后，甲醛可进一步降解为甲醇和甲酸盐。在高温下甲酸盐可能有助于一氧化碳的形成，而高温可能与干燥的Baralyme®有关。甲醇可以与化合物A反应形成甲氧基加成产物化合物B.化合物B可以进行进一步的HF消除反应以形成化合物C，D和E.

在使用干燥的CO 2吸收剂和最大七氟醚浓度（8％）的实验麻醉机的呼吸回路中，长时间（> 2小时）观察到了七氟醚降解物。在该实验性麻醉剂呼吸回路中，用干苏打粉观察到的甲醛浓度与可能导致呼吸道刺激的浓度一致。尽管含KOH的CO 2吸收剂不再市售，但在实验室实验中，七氟醚暴露于干燥的含KOH的CO 2吸收剂Baralyme®导致检测到明显更高的降解物含量。

寄居吸入剂-临床药理学

七氟醚是用于全身麻醉的诱导和维持的吸入麻醉剂。 40岁成年人的氧气中七氟醚的最低肺泡浓度（MAC）为2.1％。七氟醚的MAC随着年龄的增长而降低（有关详细信息，请参见剂量和管理。）

药代动力学

摄取和分配

溶解度
由于七氟醚在血液中的溶解度低（血液/气体分配系数@ 37°C = 0.63至0.69），因此在肺泡分压与动脉分压达到平衡之前，需要将少量的七氟醚溶解在血液中压力。因此，诱导期间肺泡（潮气末）浓度（FA）朝着吸入浓度（FI）迅速增加。


麻醉诱导
在一项研究中，七名健康的男性志愿者在30分钟内分别接受70％N 2 O / 30％O 2 ，随后分别是1.0％七氟醚和0.6％异氟烷的30分钟给药，相比于异氟烷，七氟醚的FA / FI比更高时间点。异氟烷中肺泡中的浓度达到吸入浓度的50％的时间为4至8分钟，七氟醚为1分钟。

将这项研究中的FA / FI数据与另一项研究中的其他卤化麻醉剂的FA / FI数据进行了比较。当所有数据均以异氟烷标准化时，七氟醚的吸收和分布显示出比异氟烷和氟烷更快，但比地氟醚慢。结果如图3所示。


从麻醉中恢复
七氟醚的低溶解度有助于通过肺快速消除。消除速率被量化为麻醉终止（FA）后相对于麻醉剂刚终止前测得的最后一个肺泡浓度（FaO）改变的肺泡浓度（潮气末浓度）。在上述健康志愿者研究中，七氟醚的消除速率与地氟醚相似，但与氟烷或异氟烷相比则更快。这些结果如图4所示。

蛋白结合

尚未研究七氟醚对药物从血清和组织蛋白置换的影响。其他氟化挥发性麻醉药已被证明可在体外替代血清和组织蛋白中的药物。其临床意义尚不清楚。临床研究表明，对服用高度结合且分布量较小的药物（例如苯妥英）的患者服用七氟醚时，不会产生不良影响。

代谢

七氟醚通过细胞色素P450 2E1代谢为六氟异丙醇（HFIP），并释放出无机氟化物和CO 2 。 HFIP一旦形成，便迅速与葡萄糖醛酸结合，并作为尿代谢产物消除。尚未发现七氟醚的其他代谢途径。体内代谢研究表明七氟醚剂量的大约5％可以被代谢。

细胞色素P450 2E1是七氟醚代谢的主要同工型，可能是由于长期暴露于异烟肼和乙醇中而引起的。这与异氟烷和恩氟烷的代谢相似，与甲氧基氟烷的代谢不同，甲氧基氟烷是通过多种细胞色素P450同工型代谢的。巴比妥类药物不能诱导七氟醚的代谢。如图5所示，大多数情况下，七氟醚麻醉结束后2小时内无机氟化物浓度达到峰值，麻醉后48小时内无机氟化物浓度恢复至基线浓度（67％）。七氟醚的快速和广泛的肺部消除可最大程度减少可用于代谢的麻醉剂的量。

消除

高达3.5％的七氟醚剂量以无机氟化物形式出现在尿液中。对氟化物的研究表明，高达50％的氟化物清除率是非肾脏的（通过将氟化物吸收到骨骼中）。

氟离子的药代动力学

氟离子浓度受麻醉持续时间，所用七氟醚浓度和麻醉气体混合物组成的影响。在仅使用七氟醚麻醉持续1到6个小时的研究中，氟化物的峰值浓度在12μM至90μM之间。如图6所示，在麻醉结束后2小时内出现峰值浓度，而在10小时后，大多数人群的峰值浓度低于25μM（475 ng / mL）。半衰期为15至23小时。

据报道，甲氧氟烷给药后，血清无机氟化物浓度> 50μM与抗加压素，多尿，肾衰竭的发生有关。在七氟醚的临床试验中，尚无与氟离子水平升高相关的毒性的报道。






重复暴露后和特殊人群中的氟化物浓度

在正常的手术和特殊患者人群中，单次，长期和反复接触七氟醚后，已经测量了氟的浓度，并确定了药代动力学参数。

与健康个体相比，肾功能不全患者的氟离子半衰期延长，但老年人没有。一项针对8位肝功能不全患者的研究表明，其半衰期略有延长。肾功能不全患者的平均半衰期平均约为33小时（21至61小时），而正常健康个体的平均半衰期约为21小时（10至48小时）。老年人（大于65岁）的平均半衰期约为24小时（18至72小时）。肝功能不全患者的平均半衰期为23小时（16至47小时）。下面显示了在特殊人群的单独研究中确定的平均最大氟化物值（C max ）。


表1：七氟醚给药后特殊人群中的氟离子估计值

药效学

七氟醚麻醉深度的变化迅速随吸入浓度的变化而变化。在七氟醚临床程序中，评估了以下恢复变量：

1.从研究药物结束起测量事件发生的时间：

• 气管插管切除时间（拔管时间）
• 患者根据口头命令睁开眼睛所需的时间（出现时间）
• 响应简单命令的时间（例如，挤压我的手）或演示有目的的动作（响应命令时间，定向时间）

2.根据以下内容评估认知功能和运动协调能力的恢复：

• 心理运动性能测试（数字符号替代测试[DSST]，Trieger点测试）
• 主观（视觉模拟量表[VAS]）和客观（客观疼痛不适量表[OPDS]）的测量结果
• 首次麻醉后镇痛药的给药时间
• 麻醉后患者状态评估

3.其他恢复时间为：

• 是时候达到Aldrete分数> 8
• 根据现场标准标准，患者有资格从康复区出院所需的时间
• 患者有资格出院的时间
• 患者能够坐起来或站立时不晕眩的时间

其中一些变量总结如下：



表2：两项比较研究中可评估的儿科患者的诱导和恢复变量：七氟醚与氟烷

表3：两项比较研究中可评估的成年患者的恢复变量：七氟醚与异氟烷

表4：比较研究中可评估的成年患者诱导和出现变量的荟萃分析：七氟醚与丙泊酚

心血管效应

在麻醉的7小时内，对14位健康志愿者（18至35岁）中的七氟醚进行了比较，比较了七氟醚-O 2 （Sevo / O 2 ）与七氟醚-N 2 O / O 2 （七氟醚/ N 2 O / O 2 ）。在受控通气期间，测得的血液动力学参数如图7至10所示：

七氟醚是一种剂量相关的心脏抑制剂。当剂量小于2 MAC时，七氟醚不会增加心率。

一项研究肾上腺素引起的七氟醚与异氟烷的心律失常作用的研究表明，经蝶窦垂体切除术的成年患者发生多发性室性心律失常的肾上腺素阈值剂量（即观察到心律不齐的最初剂量）为5 mcg / kg七氟醚和异氟烷。因此，七氟醚与肾上腺素的相互作用似乎与异氟烷相同。


临床试验

总共向3185名患者给药了七氟醚。患者的类型总结如下：


表5：临床试验中接受七氟醚治疗的患者

这些患者的临床经验描述如下。

成人麻醉

在3项门诊和25项住院研究中，涉及3591名成年患者，研究了七氟醚与异氟烷，恩氟烷和丙泊酚相比的疗效。发现七氟醚在成人患者的麻醉维持方面与异氟烷，安氟醚和异丙酚相当。与接受异氟烷或异丙酚的患者相比，给予七氟醚的患者在某些恢复事件（拔管，对命令的反应和定向）的恢复时间（统计上显着）短。

面罩感应

七氟醚具有非刺激性的气味，不会引起呼吸过敏。七氟醚适用于成人中的面膜诱导。在196例患者中，面罩诱导平稳，迅速，并发并发症的发生频率如下：咳嗽，6％；屏气，6％；搅拌6％喉痉挛，5％。

门诊手术

在两项涉及786名成人（18至84岁）ASA I，II或III类患者的两项研究中，将七氟醚与异氟烷和异丙酚用于维持麻醉并补充N 2 O的比较。与异氟烷和异丙酚相比，七氟醚的出现和对命令的反应时间短（具有统计意义）。



表6：两项门诊手术研究的恢复参数：最小二乘均值±SEM

住院手术

在两项涉及741名成人ASA I级，II级或III级（18至92岁）患者的两项多中心研究中，将七氟醚与异氟烷和异丙酚用于维持麻醉并补充N 2 O的比较。与异氟烷和异丙酚相比，七氟醚的出现，命令反应和首次麻醉后镇痛的时间较短（具有统计学意义）。



表7：两项住院手术研究中的恢复参数：最小二乘均值±SEM

小儿麻醉

维持全身麻醉所需的七氟醚浓度取决于年龄（参见剂量和用法）。七氟醚或氟烷用于麻醉16天1至18岁的小儿患者，以及ASA身体状况I或II（948七氟醚，672氟烷）。在一项涉及90名婴儿和儿童的研究中，与1 MAC时的清醒值相比，心率没有临床上的显着降低。与服用1个MAC七氟醚后的清醒值相比，收缩压降低了15％至20％。但是，没有发生需要立即干预的临床上显着的低血压。在比较研究中，心动过缓的总体发生率[比正常人低80拍/分以上，比正常人低20拍/分以上]，七氟醚为3％，氟烷为7％。接受七氟醚的患者出现时间略快（12分钟比19分钟），并且麻醉后躁动的发生率更高（14％比10％）。

在一项针对先天性心脏病的选择性修复或缓解的单中心研究中，将七氟醚（n = 91）与氟烷（n = 89）进行了比较。患者的年龄从9天到11.8岁不等，ASA的身体状况分别为II，III和IV（分别为18％，68％和13％）。在主要结局指标：心血管失代偿和严重动脉去饱和方面，各治疗组之间未显示出显着差异。不良事件数据仅限于在手术期间和进行体外循环之前收集的研究结果变量。

面罩感应

七氟醚具有非刺激性的气味，适用于小儿患者的面罩诱导。在进行了面罩诱导的对照儿科研究中，诱导事件的发生率如下所示（请参阅“不良反应” ）。



表8：小儿诱发事件的发生率

门诊手术

在儿科门诊患者中，将七氟醚（n = 518）与氟烷（n = 382）进行了麻醉比较。所有患者均接受N 2 O，许多患者接受芬太尼，咪达唑仑，布比卡因或利多卡因。麻醉后护理单位出院的时间在各药物之间是相似的（请参阅临床药理学和不良反应）。

心血管外科

冠状动脉搭桥手术（CABG）

在一项对273名接受CABG手术的患者进行的多中心研究中，将七氟醚与异氟烷与阿片类药物作为辅助药物进行了比较。咪达唑仑（0.1至0.3 mg / kg）诱导麻醉;维库溴铵（0.1至0.2 mg / kg）和芬太尼（5至15 mcg / kg）。意识丧失时，异氟烷和七氟醚均以1.0 MAC的剂量给药，并滴定直至开始体外循环至最大2.0 MAC。芬太尼的总剂量不超过25 mcg / kg。七氟醚的平均MAC剂量为0.49，异氟烷的平均MAC剂量为0.53。两组之间的血流动力学，心脏活性药物使用或缺血发生率无显着差异。结果也相当。在这项小型的多中心研究中，七氟醚在补充阿片类药物用于冠状动脉旁路移植术方面似乎与异氟烷一样有效和安全。

有心脏缺血风险的非心脏手术患者

在一项多中心研究中，对214位年龄在40至87岁，有轻度至中度心肌缺血风险且正在接受择期非选择性麻醉的患者进行了多中心研究，比较了七氟醚-N 2 O与异氟烷-N 2 O维持麻醉的作用。心脏手术。 46％（46％）的手术是心血管手术，其余平均分配在胃肠道和肌肉骨骼之间，并少量进行其他外科手术。平均手术时间少于2小时。通常用硫喷妥钠（2至5 mg / kg）和芬太尼（1至5 mcg / kg）进行麻醉诱导。还施用维库溴铵（0.1至0.2 mg / kg）以促进手术期间的插管，肌肉松弛或固定。两种麻醉剂的平均MAC剂量均为0.49。尽管成功监测了七氟醚组的83例患者和异氟烷组的85例患者，但术中血流动力学，心脏活性药物使用或缺血性事件的麻醉方案之间无显着差异。在不良事件，死亡和术后心肌梗死方面，结果也相同。在这项针对患有轻度至中度心肌缺血风险的患者的小型多中心研究的范围内，七氟醚与异氟烷在为静脉药物提供补充吸入麻醉方面相当令人满意。

剖腹产

在剖宫产术中，ASA I或II类患者将七氟醚（n = 29）与异氟烷（n = 27）进行了比较。记录新生儿评估和恢复事件。两种麻醉药在1分钟和5分钟时的平均得分分别为8分和9分。使用七氟醚作为全身麻醉的一部分进行选择性剖宫产不会对母亲或新生儿产生不良影响。七氟醚和异氟烷具有同等的回收率。根据Apgar评分和神经适应能力评分（平均值= 29.5）评估，七氟醚和异氟烷对新生儿的影响没有差异。尚未评估七氟醚在分娩和阴道分娩中的安全性。

神经外科

三项研究比较了七氟醚与异氟烷在神经外科手术过程中维持麻醉的作用。在一项针对20位患者的研究中，

注意：本文档包含有关七氟醚的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Sojourn品牌。

综上所述

较常见的副作用包括：心动过速。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于七氟醚：吸入液

需要立即就医的副作用

七氟醚（Soyourn中所含的活性成分）及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。当您正在接受七氟醚等吸入麻醉药并从中恢复时，您的医疗保健专业人员将密切关注其作用。但是，有些影响可能要等到以后才能发现。

不需要立即就医的副作用

可能会发生七氟醚的一些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 咳嗽
• 头晕
• 睡意
• 唾液增加
• 恶心
• 发抖
• 呕吐

不常见

• 头痛

对于医疗保健专业人员

适用于七氟醚：吸入液

一般

最常见的不良反应是恶心，呕吐，低血压，躁动和咳嗽。 ^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更高）：恶心（25％），呕吐（18％）

普通（1％至10％）：流涎增加

罕见（0.1％至1％）：口干^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更多）：降压（11％），心动过缓

常见（1％至10％）：心动过速，高血压

罕见（0.1％至1％）：心律失常，室性前收缩，室上性前收缩，完全性房室传导阻滞，重度，重度T波，房颤，房性心律不齐，二度房室传导阻滞，ST压抑，前庭

未报告频率：QT延长，尖尖扭转

上市后报告：心脏骤停^[参考]

呼吸道

很常见（10％或更多）：咳嗽加剧（11％），

常见（1％至10％）：喉痉挛，气道阻塞，屏气，呼吸暂停，呼吸系统疾病

罕见（0.1％至1％）：痰增多，缺氧，喘息，支气管痉挛，换气过度，咽炎，打h，换气不足，呼吸困难，喘鸣，低氧，哮喘

上市后报告：肺水肿^[参考]

精神科

很常见（10％或更多）：搅动（高达15％）

罕见（0.1％至1％）：哭泣，神​​经质，精神错乱，失眠，精神错乱^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：嗜睡，头晕，运动

罕见（0.1％至1％）：晕厥，高渗，味觉变态

上市后报告：癫痫发作，肌张力障碍^[参考]

其他

常见（1％至10％）：发抖，发烧，体温过低，头痛，血氟升高

罕见（0.1％至1％）：虚弱，疼痛，氟中毒，

罕见（小于0.1％）：恶性高热^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：白细胞计数异常

罕见（0.1％至1％）：出血，白细胞增多，血小板减少，白细胞减少

上市后报告：白细胞计数的短暂升高^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：肝功能检查异常

罕见（0.1％至1％）：AST升高，ALT升高，胆红素血症

上市后报告：肝功能异常，肝炎，黄疸，肝坏死，肝功能衰竭，肝功能检查中的短暂升高^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：血糖异常

罕见（0.1％至1％）：LDH增加，碱性磷酸酶增加，低磷血症，酸中毒，高血糖

上市后报告：葡萄糖的短暂升高^[参考]

肾的

罕见（0.1％至1％）：BUN升高，肌酐，糖尿，白蛋白尿，

未报告频率：肾浓缩能力轻度损害

上市后报告：急性肾衰竭^[参考]

眼科

罕见（0.1％至1％）：弱视，结膜炎^[参考]

泌尿生殖

罕见（0.1％至1％）：排尿障碍，尿液异常，尿retention留，少尿^[参考]

皮肤科

罕见（0.1％至1％）：瘙痒，皮疹^[Ref]

过敏症

上市后报告：过敏反应，荨麻疹，支气管痉挛，过敏性或过敏性反应，超敏反应（包括接触性皮炎，皮疹，呼吸困难，喘息，胸口不适，面部浮肿或过敏反应） ^[参考]

肌肉骨骼

上市后报告：肌肉抽搐^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。