适应症和用途

Stendra是磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，可用于治疗勃起功能障碍。

剂量和给药

2.1勃起功能障碍

建议的起始剂量为100毫克。应在性活动开始前约15分钟根据需要口服Stendra。

基于个体功效和耐受性，剂量可在性活动前约15分钟前增加至200 mg，或在性活动前约30分钟减少至50 mg。应该使用提供益处的最低剂量。

建议的最大给药频率为每天一次。对治疗的反应需要性刺激。

2.2与食物一起使用

斯滕德拉可以带或不带食物一起服用。

2.3伴随用药

硝酸盐

禁止同时使用任何形式的硝酸盐[参见禁忌症（4.1） ] 。

阿尔法阻滞剂

如果将Stendra与α-受体阻滞剂并用，则患者应在开始使用Stendra治疗之前对α-受体阻滞剂保持稳定，并且应以50 mg剂量开始Stendra [参见警告和注意事项（5.6） ，药物相互作用（ 7.1）和临床药理学（12.2） ]。

CYP3A4抑制剂

• 对于同时服用强效CYP3A4抑制剂（包括酮康唑，利托那韦，阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，奈法唑酮，奈非那韦，沙奎那韦和telithromycin）的患者，请勿使用Stendra [见警告和注意事项（5.2）和药物相互作用]。
  
• 对于同时服用中度CYP3A4抑制剂（包括红霉素，氨普那韦，阿瑞匹坦，地尔硫卓，氟康唑，fosamprenavir和维拉帕米）的患者，Stendra的最大推荐剂量为50 mg，每24小时不超过一次[见警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.2） ]。

剂量形式和强度

Stendra（avanafil）以椭圆形浅黄色药片形式提供，其中含有50 mg，100 mg或200 mg avanafil，并经剂量强度压制。

禁忌症

4.1硝酸盐

禁止定期和/或间歇使用任何形式的有机硝酸盐施恩典。与已知的一氧化氮/环状鸟苷一磷酸（cGMP）途径相一致，Stendra已显示出可增强硝酸盐的降压作用。

对于服用了Stendra的患者，在危及生命的情况下，硝酸盐的服用被认为在医学上是必需的，在考虑最后一次服用Stendra之后，至少应经过12个小时才考虑使用硝酸盐。在这种情况下，只能在具有适当血流动力学监测的密切医学监督下施用硝酸盐[见禁忌症（4.1） ，剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.2） ] 。

4.2过敏反应

已知对片剂中任何成分过敏的患者禁用Stendra。已有超敏反应的报道，包括瘙痒和眼睑肿胀。

4.3伴随鸟苷酸环化酶（GC）刺激物

对于正在使用GC刺激器的患者，例如riociguat，请勿使用Stendra。 PDE5抑制剂（包括Stendra）可能会增强GC刺激剂的降压作用。

警告和注意事项

勃起功能障碍（ED）的评估应包括适当的医学评估，以识别潜在的潜在原因以及治疗方案。

在开具Stendra处方之前，请注意以下几点：

5.1心血管风险

已有心血管疾病的患者在进行性活动时可能会患上心脏疾病。因此，由于其潜在的心血管状态，不宜进行性活动的男性不应使用包括Stendra在内的ED治疗。

左心室流出道梗阻（例如，主动脉瓣狭窄，特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄）和严重自主血压控制受损的患者可能对包括Stendra在内的血管扩张药的作用特别敏感。

以下几类患者未包括在Stendra的临床安全性和有效性试验中，因此，在没有进一步的信息之前，不建议将Stendra用于以下几类：

• 最近6个月内发生过心肌梗塞，中风，危及生命的心律失常或冠状动脉血运重建的患者；
  
• 患有静息性低血压（血压小于90/50 mmHg）或高血压（血压大于170/100 mmHg）的患者；
  
• 不稳定型心绞痛，性交性心绞痛或纽约心脏协会2级或以上充血性心力衰竭的患者。

与其他PDE5抑制剂一样，Stendra具有全身血管舒张特性，并可能增强其他抗高血压药物的降血压作用。在健康志愿者中，Stendra 200 mg可使坐下来的血压瞬时下降，收缩压为8.0 mmHg，舒张压为3.3 mmHg [见临床药理学（12.2） ] ，给药后1小时观察到最大的下降。尽管通常认为这对大多数患者几乎没有影响，但在开具Stendra处方之前，医生应仔细考虑患有潜在心血管疾病的患者是否会受到这种血管舒张作用的不利影响，尤其是与性活动相结合。

5.2 CYP3A4抑制剂的同时使用

Stendra代谢主要由CYP450亚型3A4（CYP3A4）介导。 CYP3A4抑制剂可能会降低Stendra清除率并增加avanafil的血浆浓度。

对于同时服用强效CYP3A4抑制剂（包括酮康唑，利托那韦，阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，奈法唑酮，奈非那韦，沙奎那韦和替利罗霉素）的患者，请勿使用Stendra [见药物相互作用（7.2） ]。

对于同时服用中度CYP3A4抑制剂（包括红霉素，氨普那韦，阿瑞匹坦，地尔硫卓，氟康唑，fosamprenavir和维拉帕米）的患者，Stendra的最大推荐剂量为50 mg，每24小时不超过一次[见药物相互作用（7.2） ] 。

5.3长时间架设

其他PDE5抑制剂的勃起时间超过4小时，阴茎勃起（疼痛勃起时间超过6小时）。如果勃起持续超过4小时，患者应立即寻求医疗救助。如果不立即治疗，可能会导致阴茎组织损伤并永久丧失效能。

在阴茎的解剖结构变形（例如成角度，海绵体纤维化或Peyronie病）的患者中，或在某些情况下可能使自己易患易感症（例如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血病）。

5.4对眼睛的影响

医生应建议患者停止使用包括Stendra在内的所有PDE5抑制剂，并在一只或两只眼睛突然失去视力的情况下寻求医疗救助。此类事件可能是非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION）的征兆，罕见的疾病和视力下降的原因，包括永久性视力丧失，据报道，与所有PDE5抑制剂的使用在时间上相关的上市后很少见。根据已发表的文献，在50岁以上的男性中，NAION的年发病率为每100,000例2.5-11.8例。

一项观察性病例交叉研究评估了与之前一段时间内使用PDE5抑制剂相比，当将PDE5抑制剂作为一类使用发生在NAION发作之前（5个半衰期以内）时发生NAION的风险。结果表明，NAION的风险大约增加了2倍，风险估计为2.15（95％CI 1.06，4.34）。一项类似的研究报告了一致的结果，风险估计为2.27（95％CI 0.99，5.20）。在这些研究中，NAION的其他危险因素，例如“拥挤的”视盘的存在，也可能导致了NAION的发生。

无论是罕有的售后报道，还是观察性研究中PDE5抑制剂的使用与NAION的关联都不能证实PDE5抑制剂的使用与NAION之间的因果关系[见不良反应（6.2） ] 。

医生应考虑使用潜在的NAION危险因素的患者是否会因使用PDE5抑制剂而受到不利影响。已经经历过NAION的个体发生NAION复发的风险增加。因此，在这些患者中，只有当预期的获益大于风险时，才应谨慎使用包括Stendra在内的PDE5抑制剂。与一般人群相比，“拥挤”视盘的人群也被认为患NAION的风险更高，但是，证据不足以支持针对这种罕见病筛查包括Stendra在内的PDE5抑制剂的潜在使用者。

5.5突发性听力损失

使用PDE5抑制剂会导致听力突然下降或丧失，并伴有耳鸣或头晕。无法确定这些事件是否与PDE5抑制剂的使用或其他因素直接相关[参见不良反应（6） ] 。建议有这些症状的患者停止服用Stendra，并立即就医。

5.6阿尔法阻滞剂和其他降压药

医生应与患者讨论Stendra增强α-受体阻滞剂和其他降压药降压作用的潜力[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.2） ]。

建议将PDE5抑制剂与α受体阻滞剂同时使用时要小心。包括Stendra在内的5型磷酸二酯酶抑制剂和α-肾上腺素能阻断剂都是具有降血压作用的血管扩张药。当将血管扩张剂组合使用时，可以预期会对血压产生累加作用。在某些患者中，同时使用这两种药物可以显着降低血压，从而导致症状性低血压（例如头晕，头晕，昏厥）。

应考虑以下内容：

• 在开始使用PDE5抑制剂治疗之前，患者应稳定接受α受体阻滞剂治疗。仅通过α-受体阻滞剂治疗表现出血流动力学不稳定的患者出现症状性低血压的风险增加，同时使用PDE5抑制剂。
  
• 对于那些对α受体阻滞剂稳定的患者，应以最低剂量（Stendra 50 mg）开始使用PDE5抑制剂。
  
• 对于已经服用最佳剂量的PDE5抑制剂的患者，应以最低剂量开始α受体阻滞剂治疗。服用PDE5抑制剂时，α-受体阻滞剂剂量的逐步增加可能与血压的进一步降低有关。

PDE5抑制剂和α受体阻滞剂联合使用的安全性可能会受到其他变量的影响，包括血管内容量消耗和其他抗高血压药物[请参见剂量和给药方法（2）和药物相互作用（7.1） ] 。

5.7酒精

应该使患者意识到酒精和PDE5抑制剂（包括Stendra）均起血管扩张剂的作用。当组合使用血管扩张剂时，每种单独化合物的降血压作用可能会增强。因此，医生应告知患者大量饮酒（例如，超过3个单位）与Stendra结合使用可能会增加体位体征和症状的可能性，包括心率增加，站立血压下降，头晕和头痛[参见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.2） ]。

5.8与其他PDE5抑制剂或勃起功能障碍疗法的组合

尚未研究将Stendra与其他疗法联合用于ED的安全性和有效性。因此，不建议使用此类组合。

5.9对出血的影响

对于有出血性疾病和活动性消化性溃疡的患者，Stendra的安全性尚不清楚。人体血小板的体外研究表明，Stendra增强了硝普钠（一氧化氮[NO]供体）的抗聚集作用。

5.10咨询患者性传播疾病

使用Stendra不能预防性传播疾病。应该考虑建议患者有关预防包括人类免疫缺陷病毒（HIV）在内的性传播疾病的必要保护措施。

不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床试验期间，对2215名男性施予了Stendra。在根据需要使用的Stendra试验中，共有493名患者接受了大于或等于6个月的暴露，而153名患者接受了大于或等于12个月的治疗。

在三个持续时间长达3个月的随机，双盲，安慰剂对照试验中，患者的平均年龄为56.4岁（从23岁到88岁）。 83.9％的患者为白人，13.8％为黑人，1.4％亚洲患者和<1％西班牙裔患者。 41.1％的当前或以前吸烟者。 30.6％患有糖尿病。

服用Stendra 50 mg，100 mg或200 mg的患者因不良反应而停药的比例分别为1.4％，2.0％和2.0％，而安慰剂治疗的患者为1.7％。

表1列出了这3项临床试验中推荐（按需）服用Stendra时报告的不良反应。

在任何Stendra剂量组中，大于或等于1％但小于2％的患者报告的不良反应以及大于安慰剂的不良反应包括：上呼吸道感染（URI），支气管炎，流感，鼻窦炎，鼻窦充血，高血压，消化不良，恶心，便秘和皮疹。

在一项针对这些随机，双盲，安慰剂对照试验中的两项的长期开放性研究中，总治疗时间长达52周。在参与该开放标签扩展研究的712名患者中，该人群的平均年龄为56.4岁（范围从23至88岁）。用Stendra（50 mg，100 mg或200 mg）治疗的患者由于不良反应而停药的比率为2.8％。

在该扩展试验中，所有符合条件的患者最初都被分配给Stendra 100 mg。在试验过程中的任何时候，患者都可以根据自己对治疗的反应，要求将Stendra的剂量增加至200 mg或减少至50 mg。总共536名（约75％）患者将剂量增加至200 mg，5名（少于1％）患者将剂量减少至50 mg。

表2列出了在这项开放标签扩展试验中推荐（按需要）服用Stendra时报告的不良反应。

开放标签扩展研究中报告的大于或等于1％但小于2％的患者发生的不良反应包括：上呼吸道感染（URI），流感，鼻窦炎，支气管炎，头晕，背痛，关节痛，高血压，和腹泻。

在三项安慰剂对照的为期3个月的临床试验和/或为期12个月的开放标签，长期扩展研究中，以下事件发生在不到1％的患者中。与Stendra的因果关系尚不确定。从该列表中排除的是那些次要事件，那些与药物使用没有合理联系，报告过于不精确而无意义的事件。

整个身体-周围水肿，疲劳

心血管疾病—心绞痛，不稳定型心绞痛，深静脉血栓形成，心

消化系统—胃炎，胃食管反流病，低血糖，血糖升高，丙氨酸转氨酶升高，口咽痛，胃部不适，呕吐

肌肉骨骼—肌肉痉挛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，四肢疼痛

神经—抑郁，失眠，嗜​​睡，眩晕

呼吸-咳嗽，劳累性呼吸困难，鼻epi，喘息

皮肤和附件—瘙痒

泌尿生殖系统—龟头炎，勃起增加，血尿，肾结石，尿频，尿路感染

在另一项随机，双盲，安慰剂对照研究中，该研究针对298名接受了双侧保留神经的前列腺癌根治术的298名男性进行了长达3个月的研究，患者的平均年龄为58.4岁（40至70岁）。表3列出了这项额外研究中报告的不良反应。

在435名平均年龄为58.2岁（范围为24至86岁）的受试者中进行了一项随机，双盲，安慰剂对照的2个月研究，以确定史坦达起效的时间，即首次发病的时间。发生足以进行性交的勃起。表4列出了用Stendra治疗的受试者中≥2％发生的不良反应。

在所有使用任何Stendra剂量的试验中，有1位受试者报告了色觉改变。

6.2售后经验

眼科

非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION）是导致视力下降（包括永久性视力下降）的原因，很少有人在上市后与5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂的使用相关联。这些患者中的大多数（但不是全部）具有形成NAION的潜在解剖或血管危险因素，包括但不限于：杯盘比低（“拥挤的盘”），50岁以上，糖尿病，高血压，冠心病，高脂血症和吸烟[参见警告和注意事项（5.4）和患者咨询信息（17.6） ] 。

药物相互作用

7.1与Stendra的药效相互作用的潜力

硝酸盐

禁忌对使用任何形式的有机硝酸盐的患者服用Stendra。在临床药理学试验中，表明Stendra可增强硝酸盐的降压作用。对于服用了Stendra的患者，在危及生命的情况下，硝酸盐的服用被认为在医学上是必需的，在考虑最后一次服用Stendra之后，至少应经过12个小时才考虑硝酸盐的服用。在这种情况下，只能在具有适当血流动力学监测的密切医学监督下施用硝酸盐[见禁忌症（4.1） ，剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.2） ] 。

阿尔法阻滞剂

建议将PDE5抑制剂与α受体阻滞剂同时使用时要小心。 PDE5抑制剂（包括Stendra）和α-肾上腺素阻断剂都是具有降血压作用的血管扩张药。当将血管扩张剂组合使用时，可以预期会对血压产生累加作用。在某些患者中，同时使用这两种药物可显着降低血压，导致症状性低血压（例如头晕，头晕，昏厥） [请参阅警告和注意事项（5.6） ，剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.2） ） ]。

降压药

PDE5抑制剂（包括Stendra）是温和的全身血管扩张剂。进行了一项临床药理试验，以评估Stendra对选定的降压药物（氨氯地平和依那普利）的降压作用的增强作用。与安慰剂相比，单次服用200 mg剂量的Stendra与这些药物共同给药后，血压可进一步降低3至5 mmHg [参见警告和注意事项（5.6）和临床药理学（12.2） ]。

醇

酒精和PDE5抑制剂（包括Stendra）均充当血管扩张剂。当组合使用血管扩张剂时，每种单独化合物的降血压作用可能会增强。大量饮酒（例如，超过3个单位）与Stendra结合使用可增加体位体征和症状的可能性，包括心率增加，站立血压下降，头晕和头痛[请参阅药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.2） ]。

7.2其他药物可能会影响Stendra

Stendra是CYP3A4的底物并主要被CYP3A4代谢。研究表明，抑制CYP3A4的药物可增加avanafil的暴露。

强效CYP3A4抑制剂

酮康唑（每日400 mg）是一种选择性和强效的CYP3A4抑制剂，增加了Stendra 50 mg单剂量全身暴露（AUC）和最大浓度（C max ）分别等于13倍和3倍，并延长了一半-avanafil的使用寿命约为9小时。预期其他有效的CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑，克拉霉素，奈法zadone，利托那韦，沙奎那韦，奈非那韦，茚地那韦，阿那扎韦和替利洛霉素）也具有相似的作用。服用强效CYP3A4抑制剂的患者不要使用Stendra [见警告和注意事项（5.2）和剂量与给药方法（2.3） ] 。

HIV蛋白酶抑制剂— Ritonavir（600 mg，每天两次），一种强效的CYP3A4抑制剂，也抑制CYP2C9，将Stendra 50 mg单剂量C max和AUC的作用增加至约2倍和13倍，并延长了其半衰期。在健康志愿者中，avanafil大约需要9个小时。服用利托那韦的患者请勿使用Stendra。

中度CYP 3A4抑制剂

红霉素（500 mg每天两次）将Stendra 200 mg单剂量C max和AUCequal分别提高至约2倍和3倍，并且将健康志愿者中阿伐那非的半衰期延长至约8小时。预期中度CYP3A4抑制剂（例如红霉素，氨普那韦，阿瑞匹坦，地尔硫卓，氟康唑，氟沙那韦和维拉帕米）具有相似的作用。因此，Stendra的最大推荐剂量为50 mg，同时服用中度CYP3A4抑制剂的患者每24小时不超过一次[见警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.2） ]。

尽管尚未研究特异性相互作用，但其他CYP3A4抑制剂，包括葡萄柚汁，可能会增加avanafil的暴露。

弱CYP3A4抑制剂

没有进行弱CYP3A4抑制剂的体内药物相互作用研究。

CYP3A4底物

当与Stendra 200 mg一起服用时，氨氯地平（每天5 mg）分别使阿伐那非的C max和AUC分别增加约22％和70％。 Stendra的半衰期延长至约10小时。氨氯地平的C max和AUC分别降低了约9％和4％ [见剂量和给药方法（2.3） ]。

细胞色素P450诱导剂

未评估CYP诱导剂对avanafil药代动力学的潜在影响。不建议与Stendra和CYP诱导剂同时使用。

7.3 Stendra影响其他药物的潜力

体外研究

Avanafil对CYP1A1 / 2、2A6、2B6和2E1无影响（IC 50大于100微摩尔），对其他同工型（CYP2C8、2C9、2C19、2D6、3A4）的抑制作用较弱。阿伐那非的主要循环代谢产物（M4和M16）对CYP 1A，2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4没有影响。 Avanafil及其代谢物（M4和M16）不太可能引起CYP 1A，2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4的临床显着抑制。

体内研究

华法林-单剂量200毫克的Stendra不会改变华法林诱导的PT或INR的变化，也不会影响胶原蛋白诱导的血小板聚集或R-或S-华法林（2C9底物）的AUC或C max 。

Desipramine-单一剂量的Stendra 200 mg会使单一剂量的50 mg desipramine（一种CYP2D6底物）的AUC和C max分别增加5.7％和5.2％。

奥美拉唑-单次Stendra 200 mg剂量增加单次40 mg剂量奥美拉唑（一种CYP2C19底物）的AUC和C max ，分别每天一次，连续8天，分别增加5.9％和8.6％。

Rosiglitazone-单个Stendra 200毫克剂量的增加的AUC 2.0％和降低的C最大值为14％的单个8毫克剂量的罗格列酮，一个CYP2C8底物。

氨氯地平-单一Stendra 200 mg剂量不影响氨氯地平（每天5 mg）（一种CYP3A4底物）的药代动力学[见剂量和给药方法（2.3） ]。

酒精-单次口服200毫克的Stendra不会影响酒精（0.5 g乙醇/ kg）的血浆浓度[参见警告和注意事项（5.7） ] 。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

不建议将Stendra用于女性。

尚无孕妇使用Stendra的数据可告知与药物有关的不良发育结果风险。在对怀孕的大鼠和兔子进行的动物生殖研究中，在器官形成过程中口服avanafil的总avanafil暴露量分别为最大推荐人剂量（MRHD）200毫克（约8倍和6倍），未观察到不利的发育结果。在AUC上（请参阅数据）。

数据

动物资料

在妊娠第6至17天以100、300或1000 mg / kg / day口服的怀孕大鼠中，未观察到高达300 mg / kg / day的致畸性，胚胎毒性或胎儿毒性的证据。此剂量相当于200毫克基于最大avanafil的AUC的最大推荐人剂量（MRHD）的暴露量的8倍。在母体毒性剂量（1000 mg / kg /天）下，胎儿体重下降而没有致畸迹象。在妊娠第6至18天以30、60、120或240 mg / kg / day口服的怀孕兔子中，基于总avanafil的AUCs，在MRHD暴露量是人暴露量的大约6倍时，未观察到致畸性。

在一项产前和产后发育研究中，在妊娠第6天至哺乳第20天以100、300或600 mg / kg / day口服的大鼠进行了出生前和出生后的研究，当给雌性大鼠服用大于avanafil剂量的后代时，其子代的生长和成熟会减少。等于或等于300 mg / kg /天，导致MRHD暴露于人类暴露于总avanafil的17倍以上。在最高测试剂量下，对母本大鼠或后代的生殖能力或后代的行为没有影响。在总avanafil暴露量下，未观察到对发育毒性（100 mg / kg /天）的不良反应水平（NOAEL），比在MRHD时人体的全身暴露量高2倍。

8.2哺乳

风险摘要

不建议将Stendra用于女性。

没有关于人乳或动物乳中存在阿伐那非和/或其代谢产物，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。

8.3生殖潜力的男性和女性

不孕症

尚无研究评估Stendra对男性生育力的影响[参见临床药理学（12.2） ]

根据对动物的研究，在大鼠中观察到生育力降低，精子活动力和形态异常以及发情周期改变。在9周的无药治疗期结束时，可逆的精子发现是可逆的[见非临床毒理学（13.1） ] 。

8.4小儿使用

Stendra未指定用于儿科患者。尚未确定18岁以下患者的安全性和有效性。

8.5老年用途

avanafil临床研究的受试者总数中，约23％为65岁及以上。与年轻受试者相比，在65岁以上受试者之间未观察到疗效和安全性的总体差异；因此，不保证仅根据年龄调整剂量。然而，在一些老年个体对药物有较大的灵敏度，应考虑[秒EE临床药理学（12.3） ]。

8.6肾功能不全

在使用单次200 mg剂量的Stendra的临床药理试验中，正常受试者的avanafil暴露量（AUC或C max ）与轻度（肌酐清除率大于或等于60至小于90 mL / min）或中度（肌酐清除率大于或等于60 mL / min）的患者相当。肌酐清除率大于或等于30至小于60 mL / min）肾功能不全。轻至中度肾功能不全（肌酐清除率大于或等于30至小于90 mL / min）的患者无需调整剂量。尚未研究阿伐那非在严重肾脏疾病或肾透析患者中​​的药代动力学。不要在此类患者中使用Stendra [请参阅临床药理学（12.3） ] 。

8.7肝功能不全

在临床药理学试验，avanafil AUC和Cmax轻度患者肝损伤（Child-Pugh分级A类）是可比的，在健康受试者施用的200mg的剂量时。与肝功能正常的受试者相比，中度肝功能不全（Child Pugh B级）患者的Avanafil C max降低约51％，AUC升高11％。对于轻度至中度肝功能不全（Child Pugh A级或B级儿童）的患者，无需调整剂量。尚未研究阿伐那非在重症肝病患者中的药代动力学。不要在此类患者中使用Stendra [请参阅临床药理学（12.3） ] 。

过量

对健康受试者的单次剂量为800毫克，对患者的多次剂量为300毫克。如果用药过量，应根据需要采取标准的支持措施。由于阿伐那非与血浆蛋白高度结合且在尿液中并未显着消除，因此预计肾脏透析不会加快清除速度。

描述

Stendra（avanafil）是cGMP特异性PDE5的选择性抑制剂。

阿瓦那非在化学上被称为（S）-4-[（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基] -2- [2-（羟甲基）-1-吡咯烷基] -N- （2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶羧酰胺和具有以下结构式：

Avanafil以白色结晶粉末的形式出现，分子式为C 23 H 26 ClN 7 O 3 ，分子量为483.95，微溶于乙醇，几乎不溶于水，溶于0.1 mol / L盐酸。口服的Stendra呈椭圆形，浅黄色药片形式提供，其中含有50 mg，100 mg或200 mg阿瓦那非，并经剂量强度压制。除活性成分avanafil外，每片均包含以下非活性成分：甘露醇，富马酸，羟丙基纤维素，低取代羟丙基纤维素，碳酸钙，硬脂酸镁和三氧化二铁。

12临床药理学

12.1行动机制

阴茎勃起的生理机制涉及在性刺激过程中海绵体中一氧化氮（NO）的释放。然后，NO激活鸟苷酸环化酶，从而导致cGMP水平升高，从而使海绵体的平滑肌松弛并允许血液流入。 Avanafil对分离的人海绵体没有直接的松弛作用，但是通过抑制PDE5增强了NO的作用，PDE5负责海绵体中cGMP的降解。因为需要性刺激才能启动一氧化氮的局部释放，所以在不存在性刺激的情况下，抑制PDE5无效。

体外研究表明，avanafil对PDE5具有选择性。它对PDE5的作用比对其他已知磷酸二酯酶的作用更强（PDE6大于100倍; PDE4，PDE8和PDE10大于1,000倍; PDE2和PDE7大于5,000倍; PDE1大于10,000倍，PDE3，PDE9和PDE11）。 Avanafil对PDE5的效力比在视网膜中发现的PDE6效力高100倍，PDE6负责光转导。除人海绵体平滑肌外，PDE5还存在于其他组织中，包括血小板，血管和内脏平滑肌以及骨骼肌，脑，心脏，肝，肾，肺，胰腺，前列腺，膀胱，睾丸和精囊。 avanafil对这些组织中PDE5的抑制作用可能是NO在体外和体内外周血管扩张中增强的血小板抗聚集活性的基础。

12.2药效学

勃起反应Stendra的影响

在一项单盲，安慰剂对照，单剂量试验中，对82例器质性和/或心因性ED患者进行了视觉观察，与安慰剂相比，视觉上的性刺激使服用Stendra后的勃起得到改善，这是通过客观测量硬度和持续时间来评估的勃起（RigiScan®）。 RigiScan在给药后20至40分钟至给药后100至120分钟的离散时间间隔内评估疗效。

斯滕德拉对血压的影响

健康男性志愿者单次口服Stendra（200 mg）后，给药后1小时收缩压/舒张压基线相对于基线的平均变化为-5.3 / -3.7 mmHg，而安慰剂组的基线相对于基线水平的平均变化为2.7 / -0.4毫米汞柱。 The reductions in systolic/diastolic blood pressure at 1 hour after dosing of Stendra 200 mg compared to placebo were 8.0/3.3 mmHg.

Figure 1: Median Change from Baseline in Sitting Systolic Blood Pressure, Healthy Volunteers Day 4

Effects on Cardiac Electrophysiology

The effect of single 100 or 800 mg doses of Stendra on the QT interval were evaluated in a randomized, double-blind, placebo, and active (moxifloxacin) –controlled crossover study in 52 healthy male subjects aged 18 to 45 years. There were no significant effects of the 100 mg dose. The mean QTc (Fridericia QT correction) for avanafil 800 mg, relative to placebo was 9.4 milliseconds (two-sided 90% CI=7.2, 11.6). An 800 mg dose of Stendra (4 times the highest recommended dose) was chosen because this dose yields exposures greater than those observed upon co-administration of avanafil with strong CYP3A4 inhibitors. A double-blind, randomized, placebo- and active-controlled (moxifloxacin), thorough QT/QTc trial of Stendra (100 and 800 mg) in healthy male subjects demonstrated that Stendra did not cause any significant changes in QTc interval or ventricular repolarization.

Effects of Stendra on Blood Pressure When Administered with Nitrates

In a clinical pharmacology trial, a single dose of Stendra 200 mg was shown to potentiate the hypotensive effect of nitrates. The use of Stendra in patients taking any form of nitrates is contraindicated [ see Contraindications (4.1) ] .

A trial was conducted to assess the degree of interaction between nitroglycerin and Stendra, should nitroglycerin be required in an emergency situation after Stendra was taken. This was a single-center, double-blind, randomized, 3-way crossover trial of healthy males from 30 to 60 years of age. Subjects were divided among 5 trial groups with the trial group being determined by the time interval between treatment with trial drug and glyceryl trinitrate administration. Subjects were assigned to trial groups sequentially and hemodynamic results from the previous group were reviewed for serious adverse events (SAEs) before the next group received treatment. Each subject was dosed with all 3 study drugs (Stendra 200 mg, sildenafil citrate 100 mg, and placebo) in random order. Subjects were administered a single dose of 0.4 mg sublingual nitroglycerin (NTG) at pre-specified time points, following their dose of trial drug (0.5, 1, 4, 8 or 12 hours). Overall, 14 (15%) subjects treated with placebo and 28 (28%) subjects treated with avanafil, had clinically significant decreases in standing SBP, defined as greater than or equal to 30 mmHg decrease in SBP, after glyceryl trinitrate administration. Mean maximum decreases are shown in Table 5.

Like other PDE5 inhibitors, Stendra administration with nitrates is contraindicated. In a patient who has taken Stendra, where nitrate administration is deemed medically necessary in a life threatening situation, at least 12 hours should elapse after the last dose of Stendra before nitrate administration is considered. In such circumstances, nitrates should still only be administered under close medical supervision with appropriate hemodynamic monitoring [see Contraindications (4.1) ].

Effects of Stendra on Blood Pressure When Administered with Alpha-Blockers

A single-center, randomized, double-blinded, placebo-controlled, two-period crossover trial was conducted to investigate the potential interaction of Stendra with alpha-blocker agents in healthy male subjects which consisted of two cohorts:

Cohort A (N=24): Subjects received oral doses of doxazosin once daily in the morning at 1 mg for 1 day (Day 1), 2 mg for 2 days (Days 2 – 3), 4 mg for 4 days (Days 4 – 7), and 8 mg for 11 days (Days 8 – 18). On Days 15 and 18, the subjects also received a single oral dose of either 200 mg Stendra or placebo, according to the treatment randomization code. The Stendra or placebo doses were administered 1.3 hours after the doxazosin administration on Days 15 and 18. The co-administration was designed so that doxazosin (T max ~2 hours) and Stendra (T max ~0.7 hours) would reach their peak plasma concentrations at the same time.

Cohort B (N=24): Subjects received 0.4 mg daily oral doses of tamsulosin in the morning for 11 consecutive days (Days 1 – 11). On Days 8 and 11, the subjects also received a single oral dose of either 200 mg Stendra or placebo, according to the treatment randomization code. The Stendra or placebo doses were administered 3.3 hours after the tamsulosin administration on Days 8 and 11. The co-administration was designed so that tamsulosin (T max ~4 hours) and Stendra (T max ~0.7 hours) would reach their peak plasma concentrations at the same time.

Supine and sitting BP and pulse rate measurements were recorded before and after Stendra or placebo dosing.

A total of seven subjects in Cohort A (doxazosin) experienced potentially clinically important absolute values or changes from baseline in standing SBP or DBP. Three subjects experienced standing SBP values less than 85 mmHg. One subject experienced a decrease from baseline in standing SBP greater than 30 mmHg following Stendra. Two subjects experienced standing DBP values less than 45 mmHg following Stendra. Four subjects experienced decreases from baseline in standing DBP greater than 20 mmHg following Stendra. One subject experienced such decreases following placebo. There were no severe adverse events related to hypotension reported during the trial. There were no cases of syncope.

A total of five subjects in Cohort B (tamsulosin) experienced potentially clinically important absolute values or changes from baseline in standing SBP or DBP. Two subjects experienced standing SBP values less than 85 mmHg following Stendra. One subject experienced a decrease from baseline in standing SBP greater than 30 mmHg following Stendra. Two subjects experienced standing DBP values less than 45 mmHg following Stendra. Four subjects experienced decreases from baseline in standing DBP greater than 20 mmHg following Stendra; one subject experienced such decreases following placebo. There were no severe adverse events related to hypotension reported during the trial. There were no cases of syncope.

Table 6 presents the placebo-subtracted mean maximum decreases from baseline (95% CI) in systolic blood pressure results for the 24 subjects who received Stendra 200 mg and matching placebo.

Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on stable dose doxazosin (8 mg) following administration of Stendra 200 mg or placebo, are shown in Figure 2. Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on stable dose tamsulosin (0.4 mg) following administration of Stendra 200 mg or placebo are shown in Figure 3.

Figure 2: Mean (SD) Change From Baseline in Standing Systolic Blood Pressure Over Time Following Administration of a Single Dose 200 mg Dose of Stendra with Doxazosin

Figure 3: Mean (SD) Change From Baseline in Standing Systolic Blood Pressure Over Time Following Administration of a Single Dose 200 mg Dose of Stendra with Tamsulosin

Effects of Stendra on Blood Pressure When Administered with Enalapril

A trial was conducted to assess the interaction of enalapril (20 mg daily) and Stendra 200 mg. Single doses of 200 mg Stendra co-administered with enalapril caused a mean maximum decrease in supine systolic/diastolic blood pressure of 1.8/3.5 mmHg (compared to placebo), accompanied by a mean maximum increase in pulse rate of 1.0 bpm.

Effects of Stendra on Blood Pressure When Administered with Amlodipine

A trial was conducted to assess the interaction of amlodipine (5 mg daily) and Stendra 200 mg. Single doses of 200 mg Stendra co-administered with amlodipine caused a mean maximum decrease in supine systolic blood pressure of 1.2 mmHg (compared to placebo), accompanied by a mean maximum increase in pulse rate of 1.0 bpm; the mean maximum decrease in diastolic blood pressure was less than that observed in the placebo group. There was no effect of Stendra on amlodipine plasma concentrations. Concomitant amlodipine was associated with 22% and 70% increases in avanafil C max and AUC, respectively.

Effects of Stendra on Blood Pressure When Administered with Alcohol

Alcohol and PDE5 inhibitors, including Stendra, are mild systemic vasodilators. The interaction of Stendra with alcohol was evaluated in a clinical pharmacology trial. Alcohol was administered at a dose of 0.5 g/kg, which is equivalent to approximately 3 ounces of 80-proof vodka in a 70-kg male, and Stendra was administered at a dose of 200 mg. All patients consumed the entire alcohol dose within 15 minutes of starting. Blood alcohol levels of 0.057% were confirmed. There were no reports of orthostatic hypotension or dizziness. Additional maximum supine systolic/diastolic blood pressure decreases of 3.5/4.5 mm Hg and additional maximum pulse rate increase of 9.3 bpm were observed when avanafil was taken with alcohol compared to alcohol alone. Avanafil did not affect alcohol plasma concentrations.

Effects of Stendra on Spermatogenesis

The effect of Stendra on spermatogenesis was assessed in 181 healthy male volunteers who received Stendra 100 mg or placebo daily for 26 weeks. The results of this randomized, double-blind, placebo-controlled study in 137 subjects who completed the study through Week 26 and provided 2 semen samples at baseline and at Week 26 showed no adverse effects of Stendra on sperm concentration, total sperm count, sperm motility, sperm normal morphology, and semen volume.

Effects of</