舒斯托尔

ustol注射剂的适应症和用法

SUSTOL在成人中与其他止吐药合用，可预防与中度致呕性化疗（MEC）或蒽环类和环磷酰胺（AC）联合化疗方案的初始和重复疗程相关的急性和延迟的恶心和呕吐。

固醇注射剂量和给药

重要管理说明

• 仅用于皮下注射。
• SUSTOL旨在由医疗保健提供者进行管理。
• SUSTOL作为冷藏的套件，包括单剂量的，预填充的，无菌注射器，一个特殊的薄壁供给18嘎5/8"给药针中，两个注射器加温袋，和一个点乐®针保护装置。参见套件中随附的SUSTOL使用说明，带有插图的完整管理说明。
• 请勿用非套件组件替代套件中用于管理的任何组件。

制备

1. 给药前至少60分钟，将SUSTOL试剂盒从冰箱中取出。
2. 打开工具包的包装，以使SUSTOL注射器和所有其他内容物升温到室温。
3. 激活其中一个注射器加热袋，然后将SUSTOL注射器包裹在加热袋中5至6分钟，以将SUSTOL加热至体温。
4. 给药前，目视检查SUSTOL注射器是否有颗粒物和变色。请注意，注射器是琥珀色的玻璃。如果观察到有颗粒物或变色，缺少或已损坏烙铁头盖，或者缺少或移出了鲁尔接头，则不得使用SUSTOL。

行政

1. 进行注射时，请使用标准无菌技术。
2. 在离脐部至少一英寸的地方，以单次皮下注射方式将SUSTOL施用到上臂后部皮肤或腹部皮肤中。避免在皮肤灼伤，变硬，发炎，肿胀或受损的任何地方注射SUSTOL [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。施用SUSTOL之前可在注射部位使用局部麻醉药。
3. 由于SUSTOL的粘性，注射所需的时间比皮下注射的大多数药物更长。 SUSTOL需要缓慢，持续的注射，最多可能需要20到30秒。用力按压柱塞不会更快地排出SUSTOL。

推荐剂量

SUSTOL的推荐剂量为皮下给药10 mg。在开始MEC或AC联合化疗之前至少30分钟与SUSTOL联合地塞米松联合使用。由于该制剂具有缓释特性，因此在化疗的第1天应服用SUSTOL，且每7天不超过一次。

对于接受MEC的患者，推荐的地塞米松剂量在第1天静脉注射8 mg。对于接受AC联合化疗方案的患者，推荐的地塞米松剂量在第1天静脉注射20 mg，然后在第2天每天口服两次8 mg ，3和4。

如果SUSTOL与一个NK 1受体拮抗剂施用，请参阅NK 1受体拮抗剂为推荐剂量地塞米松的处方信息。

肾功能不全的剂量调整

对于患有中度肾功能不全（肌酐清除率30至59 mL / min）的患者，在化疗的第1天给予SUSTOL，且每14天不超过一次。在严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者中避免使用SUSTOL [请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

剂型和优势

SUSTOL提供为透明，无色至淡黄色粘稠液体，并提供：

• 延长注射剂量：在单剂量预填充注射器中为10 mg / 0.4 mL。

禁忌症

SUSTOL是对Granisetron，SUSTOL的任何成分或对任何其他5-HT 3受体拮抗剂过敏的患者的禁忌症[见警告和注意事项（ 5.3 ），说明（ 11 ）] 。

警告和注意事项

注射部位反应（ISR）

传染病

在临床试验中，有0.4％（1814年中的7）名癌症患者和0.2％（412名中的1名）健康受试者的注射部位感染。 SUSTOL给药后感染的中位发作为9天（7至16天）。一名在感染时发生中性粒细胞减少的患者住院。所有感染患者均接受了抗生素治疗并完全消退。

瘀伤和/或血肿

1131例（38％）接受SUSTOL 10 mg治疗的患者中，有426例发生了瘀伤和/或血肿，发作中位时间为2天。 175例（15％）患者报道了延迟发作（SUSTOL给药后5天或以上发作）的瘀伤和/或血肿。 3％的患者发生严重瘀伤或血肿（例如，大于4 cm瘀伤或血肿）。接受抗凝和抗血小板药物治疗的患者发生严重注射部位淤血和血肿的风险更高。

流血的

1814例接受SUSTOL治疗的患者中有70例在注入部位出现了出血（4％）。一名患者需要紧急处理。据报道，有23（1％）位患者的出血时间超过5天。

疼痛和温柔

在一项从患者日记中收集有关注射部位疼痛和压痛信息的临床试验中，在456例接受SUSTOL 10 mg的患者中，有91例（20％）报告了注射部位有或没有压痛的疼痛，以及456例中有50例报告（11％）患者报告压痛而无疼痛。据报道，有2％的患者疼痛和/或压痛严重到需要服用止痛药，干扰患者的活动水平或导致休息时明显不适。在临床试验中报告使用SUSTOL 10 mg引起疼痛和/或压痛的所有患者中，中位持续时间为5天，持续疼痛时间超过7天的患者为6％。

结节

1131例接受SUSTOL 10 mg治疗的患者中，有203例发生了结节（占18％）。结节持续中位持续15天，73例（6％）结节持续时间超过21天。

情监侦管理

• 监测患者注射IST后的ISR。在服用SUSTOL后最多2周或更长时间，可能会发生某些ISR（感染，瘀伤和血肿）。
• 对于接受抗血小板药或抗凝剂的患者，在使用SUSTOL之前应考虑瘀伤或严重血肿的风险增加。
• 对于患有持续性ISR或尚未解决的ISR的患者，应在远离ISR的区域内进行SUSTOL的治疗[参见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

胃肠道疾病

便秘

在临床试验中，接受SUSTOL 10 mg治疗的1131名患者中有224名（20％）报告便秘，而5-HT 3受体拮抗剂对照组则为13％至15％。据报道有5例接受SUSTOL治疗的患者因便秘或粪便压迫而住院（0.3％）。考虑到SUSTOL聚合物制剂在至少5至7天内的缓释特性，在接受SUSTOL治疗的同时监测患者的便秘情况，尤其是在接受阿片类药物的患者中。考虑使用SUSTOL优化患者的排便方案。

进行性肠梗阻和胃胀

SUSTOL可能掩盖进行性肠梗阻和/或胃部扩张。在最近接受腹部手术的患者使用SUSTOL之前，应特别考虑这一点。监测肠蠕动降低，尤其是在有胃肠道阻塞危险因素的患者中。

过敏反应

在用格拉司琼治疗的对其他5-HT 3受体拮抗剂表现出超敏反应的患者中，已经报道了包括过敏反应在内的超敏反应[见禁忌症（ 4 ）] 。对其他5-HT 3受体拮抗剂有超敏反应的患者应避免使用SUSTOL [见禁忌症（ 4 ）] 。

由于SUSTOL聚合物制剂的缓释特性，给药后可能持续暴露于Granisetron 5至7天。服用SUSTOL后最多7天或更长时间可能会发生超敏反应，并且病程可能会延长。告知患者过敏反应的体征和症状，并指示他们在出现体征和症状时立即就医。如果发生超敏反应，请给予适当的治疗并监测患者，直到症状和体征消失。

血清素综合症

已有5-HT 3受体拮抗剂报道了5-羟色胺综合征的发生。大多数报道都与血清素能药物的同时使用有关（例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），单胺氧化酶抑制剂，米氮平，芬太尼，锂，曲马多和静脉注射亚甲基蓝）。一些报道的病例是致命的。也有单独使用另一种5-HT 3受体拮抗剂过量而引起的5-羟色胺综合征。与5-HT 3受体拮抗剂使用有关的5-羟色胺综合征的大多数报道都发生在麻醉后护理单位或输液中心。

与5-羟色胺综合征相关的症状可能包括以下体征和症状组合：精神状态变化（例如，躁动，幻觉、,妄和昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，血压不稳定，头晕，发汗，潮红，潮热，体温过高） ，神经肌肉症状（例如震颤，僵硬，肌阵挛，反射亢进，不协调），癫痫发作，有或没有胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。应监测患者血清素综合症的出现，尤其是同时使用SUSTOL和其他血清素药物。如果出现5-羟色胺综合征的症状，请停止使用SUSTOL并开始支持治疗。应告知患者5-羟色胺综合征增加的风险，尤其是如果SUSTOL与其他血清素能药物同时使用[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 注射部位反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 胃肠道疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 5-羟色胺综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

固醇

在两项双盲，随机，主动对照研究中评估了10 mg皮下剂量SUSTOL的安全性，其中210例患者（23％）接受了MEC，467例患者（51％）接受了AC联合化疗。下述数据反映了924例平均年龄为56岁（19至91岁）的患者接受单剂量10 mg SUSTOL的暴露； 76％的患者为女性； 70％的患者是白种人，16％的亚裔，10％的黑人和4％的其他种族。在研究1和研究2中，地塞米松与SUSTOL并用，在研究2中将NK 1受体拮抗剂与SUSTOL并用。

表1列出了研究1和/或研究2中单剂量服用SUSTOL 10 mg后至少3％的患者中报告的最常见不良反应。总体而言，注射部位反应（ISR）是最常见的不良反应组在接受SUSTOL治疗的患者中。表2显示了接受SUSTOL治疗的患者报告的特定类型的ISR。

注射部位反应（ISR）

仅在研究1，周期1中，注射部位反应发生在37％（175/468），在研究2中，接受SUSTOL治疗的患者中发生注射部位反应的是62％（281/456）。 ISR的表现包括疼痛，红斑，肿块/结节，肿胀/刺激和出血。表2显示了各个ISR的发生率。患者可能经历了一种或多种类型的注射部位反应； 924名患者中，共有213名患者中有3名或更多。

ISR报告程序包括研究2中研究者和患者报告的结果，而研究1仅使用研究者报告。

在临床试验中，少于3％的SUSTOL治疗患者报告的较不常见的不良反应是晕厥，血清转氨酶水平升高，胰​​腺炎，心房颤动，嗜睡，潮红和超敏反应（例如，过敏反应，荨麻疹）。

上市后经验

在批准其他使用Granisetron制剂的过程中，发现了以下不良反应。由于是自愿报告的，他们来自不确定大小的人群，因此，始终无法可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

药物相互作用

血清素药物

在同时使用5-HT 3受体拮抗剂和其他血清素药物（包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs））后，已经描述了5-羟色胺综合征（包括精神状态改变，自主神经不稳定和神经肌肉症状）。 ）。监测5-羟色胺综合征的出现。如果出现症状，请停止使用SUSTOL并开始支持治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无孕妇使用SUSTOL的数据。怀孕期间使用Granisetron的有限公开数据不足以告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，未观察到妊娠大鼠和家兔在器官形成过程中给予盐酸格拉司琼的静脉注射剂量分别为最大推荐人用剂量（MRHD）SUSTOL 10 mg /周的61倍和41倍时没有不利的发育作用[参见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官发生期间，以高达9 mg / kg /天的静脉内剂量（约为SUSTOL 10 mg /周的最大推荐人剂量（MRHD）的61倍）给药后，已在妊娠大鼠中进行了格拉司琼盐酸盐的生殖研究。最高125 mg / kg /天的口服剂量（大约是USTOL 10 mg /周MRHD的851倍）（基于身体表面积）。已在怀孕的兔子中进行了生殖研究，其中在器官形成期间以最高3 mg / kg /天的静脉内剂量（按体表面积计，MRUS为SUSTOL 10 mg /周的MRHD的41倍）给予盐酸Granisetron给药，口服剂量最高为32 mg / kg /天（基于体表面积，约为SUSTOL 10 mg /周MRHD的436倍）。这些研究没有发现由于盐酸格拉司琼引起的生育力受损或对胎儿的伤害的任何证据。

在器官形成期间，在每天皮下给药剂量分别为0.295和1.18 g的皮下注射聚合物载体后，已在妊娠大鼠和家兔中用SUSTOL聚合物载体进行了生殖研究（分别是皮下注射剂量的45倍和36倍）。推荐的最大/每周单人剂量的SUSTOL中存在的聚合物媒介物的量（基于体表面积）。这些研究没有发现任何因高分子载体而损害生育力或损害胎儿的证据。一项针对SUSTOL的聚合物媒介物在大鼠中进行的产前和产后发育研究表明，在每天最多0.295 g（约45倍）的皮下剂量（妊娠第7天至哺乳期20天）下，对产前和产后发育没有任何不利影响的证据。推荐的最大/每周单人剂量的SUSTOL中存在的聚合物媒介物的量（基于体表面积）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中SUSTOL的存在，SUSTOL对母乳喂养婴儿的影响或SUSTOL对产奶量的影响的数据。哺乳期间缺乏临床数据无法明确确定哺乳期婴儿对SUSTOL的风险。因此，应考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对SUSTOL的临床需求以及SUSTOL或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定SUSTOL在18岁以下儿童中的安全性和有效性。

老人用

在比较者对照研究中，在738名服用10 mg SUSTOL的患者中，有177名（24％）为65岁及以上，而39名（5％）为75岁及以上。这些患者与年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异；和其他报告的临床经验还没有发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

可以在健康受试者的尿液中检测到SUSTOL中的聚合物载体的分解产物[参见临床药理学（ 12.5 ）] 。没有关于在肾功能不全患者中消除SUSTOL聚合物载体的药代动力学数据，并且潜在的长期消除的临床意义尚不清楚。严重肾功能不全的患者避免使用SUSTOL。对于中度肾功能不全的患者，服用SUSTOL的频率应不超过每14天一次[见剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。

过量

没有用于Granisetron过量的特定解毒剂。如果过量，应给予对症治疗。据报道，单次静脉注射过量服用高达38.5 mg的盐酸格拉司琼无症状，或仅出现头痛。

固醇注射说明

SUSTOL（granisetron）缓释注射液包含Granisetron，5-羟色胺3（5-HT 3 ）受体拮抗剂。 Granisetron是1-甲基-N-[（1R，3r，5S）-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基] -1H-吲唑-3-羧酰胺，分子量为312.4。它的经验公式为C 18 H 24 N 4 O，具有以下化学结构：

Granisetron是白色至类白色结晶固体，不溶于水。

SUSTOL是无菌，透明，无色至浅黄色的粘稠液体，装在单剂量预填充注射器中。每个注射器中均包含10 mg的Granisetron并混入延长释放的聚合物制剂中；非活性成分为三甘醇聚原酸酯聚合物392 mg和聚乙二醇单甲醚NF 98 mg。

固醇注射液-临床药理学

作用机理

格拉司琼是一种选择性的5-羟色胺3（5-HT 3）受体拮抗剂很少或其他血清素受体没有亲和性，包括5-HT 1，5-HT 1A，5-HT 1B / C，5-HT 2;对于alpha 1- ，alpha 2-或beta-肾上腺素受体；用于多巴胺-D 2 ；或对于组胺-H 1 ；苯二氮卓;微毒素或阿片受体。

5-HT 3型5-羟色胺受体位于迷走神经末梢的周围，位于视网膜后区域的化学感受器触发区的中央。在诱导呕吐的化疗过程中，粘膜肠嗜铬细胞释放出5-羟色胺，从而刺激5-HT 3受体。这引起迷走神经传入放电，引起呕吐。动物研究表明，格拉司琼与5-HT 3受体结合时，阻断5-羟色胺刺激和随后的催产刺激（如顺铂）后呕吐。在雪貂动物模型中，单次Granisetron注射可防止由于大剂量顺铂引起的呕吐或在5到30秒内停止呕吐。

药效学

心脏电生理学

在一项针对51名成年男性和女性健康受试者的双盲，随机，四向交叉，安慰剂和阳性（莫西沙星）对照研究中评估了SUSTOL对QTc延长的影响。推荐剂量为SUSTOL的2倍时，对QTcF间隔无明显影响。

在142位癌症患者中，评估了24小时动态心电图监测和12导联心电图。在总共20例（19％）服用SUSTOL的患者和9例（31％）服用盐酸帕洛诺司琼的患者中观察到QTcF大于450毫秒。在SUSTOL组中，一名患者的QTcF间隔大于500毫秒，而4名患者的基线QTcF改变大于60毫秒。

药代动力学

吸收性

SUSTOL是使用基于聚合物的药物输送系统的Granisetron的缓释注射剂。在健康受试者中单剂量给药后，Granisetron会在较长时间内从聚合物中释放出来，并且在给药后7天在血浆中仍可检测到（图1 ）。给药后5天观察到平均浓度为3.5 ng / mL（范围为0至14 ng / mL） [参见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

图1.在健康受试者中单次皮下注射SUSTOL后7天内，Granisetron的血浆浓度

腹部和上臂注射部位之间注射SUSTOL后的Granisetron药代动力学参数相似，如表3所示。

在患者中，峰血浆格拉司琼浓度进行了比较，中位t最大的约24小时的健康受试者延迟。

分配

Granisetron的血浆蛋白结合率约为65％，并且Granisetron在血浆和红细胞之间自由分布。

代谢

公开的数据表明Granisetron被CYP1A1和CYP3A4代谢。 Granisetron代谢涉及N-去甲基化和芳环氧化，然后再结合。

消除

代谢：单次皮下注射10 mg SUSTOL后，格拉司琼的终末消除半衰期约为24小时，在健康受试者和患者之间相当。

Granisetron清除主要是通过肝代谢。

排泄：静脉注射盐酸格拉司琼盐酸盐后，大约48％的格拉司琼剂量被消除。其余剂量作为代谢产物排泄，尿中49％，粪便中34％。

特定人群

年龄：老年人群：在3个临床研究中对56位癌症患者收集的样本的汇总分析中，皮下注射10 mg SUSTOL后Granisetron的平均C max和平均AUC 0-inf分别高39％和76％ 65岁及以上的患者比65岁以下的患者大。考虑到分析中65岁及65岁以上的少数患者（n = 16）和高的患者间差异性，这些药代动力学差异在临床上没有意义。

性别：在3个临床研究中对56位癌症患者收集的样本的汇总分析中，皮下注射10 mg剂量的SUSTOL后，Granisetron的平均C max和平均AUC 0-inf分别比男性高34％和132％在女性中。考虑到分析中的男性人数少（n = 13）和患者之间的高变异性，这些药代动力学差异被认为没有意义。

肾功能不全：严重肾功能衰竭的患者，单次静脉注射40 mcg / kg盐酸格拉司琼的剂量，与正常肾功能的患者相比，格拉司琼的总清除率相似。

可以在健康受试者的尿液中检测到SUSTOL中的聚合物载体的分解产物[参见临床药理学（ 12.5 ）] 。没有关于在肾功能不全患者中消除SUSTOL聚合物载体的药代动力学数据[见剂量和用法（ 2.3 ），在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

肝功能不全：单剂量静脉注射40 mcg / kg盐酸格拉司琼后，肝功能不全（肿瘤性肝病）患者的格拉司琼总清除率比肝功能正常的患者低约50％。肝功能不全患者中Granisetron的药代动力学参数在受试者之间的高变异性限制了这些发现的解释。

药物相互作用研究

其他药物对Granisetron的作用

Granisetron被肝细胞色素P-450药物代谢酶CYP1A1和CYP3A4代谢。 CYP1A1和CYP3A4酶的诱导剂或抑制剂可能会影响Granisetron的清除率和半衰期。在体外人体微粒体研究中，酮康唑抑制了格拉司琼的环氧化。但是，与酮康唑进行体内药代动力学相互作用的可能性尚不清楚。

苯巴比妥：静脉注射盐酸格拉司琼与苯巴比妥（一种酶诱导剂）一起给药，可使格拉司琼的总血浆清除率增加25％。这种相互作用的临床意义尚不清楚。

Granisetron对其他药物的作用

Granisetron不会在体外诱导或抑制细胞色素P-450药物代谢酶系统。另外，参与某些麻醉性镇痛药代谢的细胞色素P-450亚家族3A4的体外活性未被Granisetron修饰。

聚合物分解产品

在对健康受试者进行的代谢命运研究中，SUSTOL配方的三乙二醇聚原酸酯聚合物载体的分解产物包括三乙二醇（TEG），季戊四醇（PE）和TEG的氧化代谢产物三乙二醇单羧酸（在研究期结束时（10天），尿液中检测到TEG酸，但恢复不完全。这些代谢产物在血浆中没有积累。这项研究中聚合物负载的恢复不完全，可能是由于采样和测定灵敏度问题不足，无法检测到其他代谢物[参见剂量和用法（ 2.3 ），在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

非临床毒理学

致癌，诱变和生育能力受损

尚未对具有SUSTOL的动物进行长期研究，以评估SUSTOL聚合物载体的致癌潜力。在一项对盐酸格拉司琼的24个月致癌性研究中，对大鼠口服1、5或50 mg / kg /天。由于毒性，在第59周内，将50 mg / kg /天的剂量降至25 mg / kg /天。对于60公斤体重的人，1、5和25毫克/公斤/天的剂量分别代表最大推荐人剂量（MRHD）的7倍，34倍和169倍（10毫克Granisetron /周，约6.2毫克/米） 2 /周）的SUSTOL 10 mg /周（基于体表面积）。雌性以上5 mg / kg /天（以体表面积为基础，SUSTOL 10 mg /周的MRHD约为34倍）的雄性大鼠肝细胞癌和腺瘤的发生率有统计学意义的增加接受25 mg / kg /天治疗的大鼠（基于体表面积，约为SUSTOL 10 mg /周MRHD的169倍）。在雄性大鼠中，剂量为1 mg / kg / day（约为体表面积的SUSTOL MRHD的10倍/周，约为MRHD的7倍），在5 mg / kg / day（约34倍）下，未观察到肝肿瘤的增加雌性大鼠的MRHD为SUSTOL 10 mg /周（基于体表面积）。

在一项使用盐酸格拉司琼的12个月口服毒性研究中，以100 mg / kg /天的剂量对大鼠进行了处理（基于体表面积，MRUST是10 mg /周MRHD的677倍）。该剂量在雄性和雌性大鼠中产生肝细胞腺瘤，而在对照大鼠中未发现此类肿瘤。 Granisetron的一项为期24个月的小鼠致癌性研究并未显示出肿瘤发生率有统计学上的显着增加，但该研究并非结论性的。由于在大鼠研究中发现了肿瘤，因此只能以推荐的剂量和适应症开具SUSTOL [请参阅适应症和用法（ 1 ），剂量和用法（ 2.2 ）] 。

在体外Ames试验和小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验，体内小鼠微核试验以及体外和离体大鼠肝细胞非计划DNA合成（UDS）试验中，盐酸Granisetron均不致突变。但是，盐酸格拉司琼在具有代谢活化作用的小鼠淋巴瘤试验中呈阳性，在体外人淋巴细胞染色体畸变试验中，HeLa细胞中UDS显着增加，多倍体细胞的发生率显着增加。

在Ames试验，小鼠淋巴瘤试验和体内大鼠骨髓微核试验中，SUSTOL或SUSTOL的聚合物载体均无致突变性。

盐酸Granisetron的皮下剂量最高为6 mg / kg /天（大约为SUSTOL 10 mg /周的MRHD的40倍，基于体表面积），口服剂量最高为100 mg / kg /天（约为MRHD的677倍）研究发现，每公斤SUSTOL 10 mg /周（基于体表面积）对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。

每天皮下剂量高达0.295 g的SUSTOL聚合物媒介物（基于人体表面积的最大推荐/每周单人单剂量SUSTOL的聚合物媒介物量的约45倍）未发现对雄性和雌性大鼠的生育力和生殖能力。

临床研究

在一项随机，多中心，双盲，平行组研究中，比较了在接受中度致癌（MEC）或蒽环类加环磷酰胺（AC）的癌症患者中，将10 mg皮下单剂量SUSTOL与0.25 mg静注盐酸帕洛诺司琼进行比较联合化疗。在第1天化疗前30分钟给予SUSTOL或盐酸帕洛诺司琼。根据化疗方案，患者在第1天还接受了8或20 mg静脉地塞米松治疗。静脉注射地塞米松20 mg的患者在第2、3和4天每天两次口服口服地塞米松8 mg。

在这项针对733名患者的研究中（SUSTOL 10 mg组为371名，帕洛诺司琼组为362名），女性患者为79％，白种人为63％。平均年龄为57岁（22至91岁），55％接受MEC和45％接受AC联合化疗方案。最常见的MEC方案是卡铂/紫杉醇（31％）。

主要终点是急性期（0至24小时）和延迟期（> 24至120）具有完全缓解（CR）（定义为无呕吐（呕吐或呕吐）且不使用急救药物）的患者比例。在第1周期的化疗后数小时内进行。该研究设计可评估在MEC急性期和延迟期以及AC联合化疗中SUSTOL对盐酸帕洛诺司琼的非劣效性。

在MEC和AC联合化疗的急性期和延迟期证明了SUSTOL对盐酸帕洛诺司琼的非劣效性[表4 ]。

供应/存储和处理方式

SUSTOL缓释注射剂以六盒药箱的形式提供（NDC 47426-101-06）；每个套件包含：

• 一个无菌的单剂量琥珀色玻璃注射器，其中装有10 mg granisetron / 0.4 mL，
• 一根无菌的18 Ga x 5/8”特殊薄壁给药针，
• 两个醋酸钠注射器加温袋，
• 单点乐针保护装置。

存储

将SUSTOL存放在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中。

保持室温后，SUSTOL可以放回冰箱。 SUSTOL可以在室温下最多保留7天。

避光。不要冻结。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

行政

• SUSTOL旨在由医疗保健提供者进行皮下注射。

注射部位反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

• 通知患者可能发生ISR，包括感染，瘀伤和/或血肿，出血，疼痛和压痛以及结节。
• Inform the patient that some ISRs (infections, bruising, and hematoma) may occur up to 2 weeks or more after SUSTOL administration.
• Instruct the patient to seek immediate medical care for the following ISRs:
  ο signs of infection at the injection site.
  ο injection site bleeding that is severe or lasts for longer than one day.
• Advise the patient to tell their healthcare provider if they experience:
  ο pain or tenderness severe enough to require treatment with pain medication or interfere with daily activity.
  ο bruising and/or hematoma or a persistent nodule at the injection site.

胃肠道

Advise the patient to report new or worsening constipation to their healthcare provider and seek immediate medical care if signs and symptoms of an ileus occur [Warnings and Precautions ( 5.2 )] .

过敏反应

Advise the patient that hypersensitivity reactions may occur up to 7 days or longer following SUSTOL administration. Inform the patient of the signs and symptoms of hypersensitivity reactions, and have them seek immediate medical care should signs and symptoms occur [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.3 )] .

血清素综合症

Advise the patient of the possibility of serotonin syndrome, especially with concomitant use of SUSTOL and another serotonergic agent such as medications to treat depression and migraines. Advise the patient to seek immediate medical attention if the following symptoms occur: changes in mental status, autonomic instability, neuromuscular symptoms with or without gastrointestinal symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] .

SUSTOL ® is a registered trademark of Heron Therapeutics, San Diego, CA 92121
© 2017 HERON THERAPEUTICS, San Diego, CA, 92121, USA

用药指南

SUSTOL ® (sus' tol)

(granisetron)

extended-release injection, for subcutaneous use

What is the most important information I should know about SUSTOL?

SUSTOL can cause serious side effects, including:

• Injection site reactions. Some injection site reactions may be serious and require medical care. Injection site reactions may include infections, bruising, swelling that is caused by blood that collects under the skin (hematoma), bleeding, pain and tenderness, and small bumps (nodules) at the injection site. Infections, bruising, and hematomas can happen up to 2 weeks or more after receiving SUSTOL.
  Tell your healthcare provider if you have:
  ο pain or tenderness that you need to take pain medicine for or if you have pain that interferes with your daily activity.
  ο bruising, hematoma, or a nodule at the injection site that does not go away. Your risk of severe bruising and hematomas at the injection site is increased if you take a blood thinner medicine (anticoagulant or antiplatelet medicine).
  Get medical care right away if you have:
  ο signs of an infection at the injection site, including continued redness or warmth, or if you have a fever.
  ο bleeding at the injection site that is severe or lasts for longer than 24 hours.
• Stomach and intestinal problems. Problems having a bowel movement (constipation) that may be serious, can happen up to 7 days after treatment with SUSTOL. These problems may be more likely in people taking opioid pain medicines. SUSTOL can make it harder to identify certain stomach and bowel problems you may have. Tell your healthcare provider if you have constipation or your constipation worsens after you receive SUSTOL. Get medical care right away if you have pain or swelling in your stomach-area (abdomen).
• Serious allergic reactions. Serious allergic reactions have happened in people who receive SUSTOL and who have had allergic reactions to other medicines used to help prevent nausea and vomiting called 5-HT 3 receptor antagonists. Serious allergic reactions can happen up to 7 days or longer after treatment. Get emergency medical help right away if you have any signs or symptoms of a serious allergic reaction, including:
  ο hives
  ο breathing trouble
  ο swollen face
  ο chest pain

What is SUSTOL?

• SUSTOL is a prescription medicine called an "antiemetic."
• SUSTOL is used in adults to help prevent the nausea and vomiting that happens right away or later with certain anti-cancer medicines (chemotherapy).

It is not known if SUSTOL is safe and effective in children under 18 years of age.

Who should not receive SUSTOL?

Do not receive SUSTOL if you are allergic to:

• granisetron or any of the ingredients in SUSTOL. See the end of this Medication Guide for a complete list of ingredients in SUSTOL.
• any other 5-HT 3 receptor antagonist medicine used to help prevent nausea and vomiting.

What should I tell my healthcare provider before receiving SUSTOL?

Before receiving SUSTOL, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you:

• have constipation
• have had recent stomach-area (abdominal) surgery
• 有肾脏问题
• 正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if SUSTOL will harm your unborn baby.
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if SUSTOL passes into your breast milk. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby if you will receive SUSTOL.

告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。 Using SUSTOL with certain other medicines can cause serious side effects.

知道你吃的药。保留一份清单，以在您购买新药时向您的医疗保健提供者和药剂师显示。

How will I receive SUSTOL?

• SUSTOL will be given to you by an injection under your skin (subcutaneously) in the back of your upper arm or in your stomach-area (abdomen) on Day 1 of your chemotherapy cycle.
• SUSTOL will be given to you by a healthcare provider.
• SUSTOL is usually given about 30 minutes before you receive your anti-cancer medicine (chemotherapy).
• You should not receive SUSTOL more often than 1 time every 7 days.

What are the possible side effects of SUSTOL?

SUSTOL may cause serious side effects, including:

• See "What is the most important information I should know about SUSTOL?"
• Serotonin Syndrome. A possible life-threatening problem called serotonin syndrome can happen with medicines called 5-HT 3 receptor antagonists, including SUSTOL, especially when used with medicines used to treat depression and migraine headaches called serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), and certain other medicines. Tell your healthcare provider or nurse right away if you have any of the following symptoms of serotonin syndrome:
  ο agitation, seeing things that are not there (hallucinations), confusion, or coma
  ο fast heartbeat or unusual and frequent changes in your blood pressure
  ο dizziness, sweating, flushing, or fever
  ο tremors, stiff muscles, muscle twitching, overactive reflexes, or loss of coordination