塔兹维里克

Tazverik的适应症和用法

上皮样肉瘤

Tazverik适用于治疗16岁及以上患有转移或局部晚期上皮样肉瘤的成人和儿科患者，不适合完全切除。

根据总体缓解率和缓解持续时间，该适应症在加速批准下获得批准[参见临床研究（ 14.1 ）]。对于该适应症的持续批准可能取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。

复发性或难治性滤泡性淋巴瘤

• Tazverik被指定用于治疗复发性或难治性（R / R）滤泡性淋巴瘤（FL）的成年患者，其经FDA批准的测试检测出的EZH2突变阳性，并且至少接受了2种先前的全身疗法。
• Tazverik适用于治疗R / R FL的成年患者，但没有令人满意的替代治疗选择。

这些适应症是根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的[参见临床研究（ 14.2 ）]。对这些适应症的持续批准可能取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。

Tazverik用法用量

患者选择

根据肿瘤标本中存在密码子Y646，A682或A692的EZH2突变，选择R / R FL患者进行Tazverik治疗[参见临床研究（ 14.2 ）] 。有关FDA批准的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤EZH2突变检测方法的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

推荐剂量

Tazverik的推荐剂量为每天800毫克，每天两次，有或没有食物，直到疾病进展或不可接受的毒性。

吞咽片整个。请勿切割，压碎或咀嚼药片。

如果在Tazverik之后错过了剂量或呕吐，请不要再服用其他剂量，而应继续下一个计划的剂量。

不良反应的剂量调整

表1总结了建议的剂量减少量，表2总结了Tazverik对不良反应的建议剂量变化。

药物相互作用的剂量修改

强和中度CYP3A抑制剂

避免将Tazverik与强或中度CYP3A抑制剂共同给药。如果无法避免与中度CYP3A抑制剂同时给药，则降低Tazverik剂量，如表3所示。终止中度CYP3A抑制剂的3个消除半衰期后，恢复开始使用抑制剂前的Tazverik剂量[见药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

片剂：200 mg薄膜包衣，红色，圆形，双凸形状，在一侧凹陷有“ EZM 200”，在另一侧凹陷了。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

继发性恶性肿瘤

用Tazverik治疗后，继发恶性肿瘤的风险增加。在每天两次接受Tazverik 800 mg的729名成年人的临床试验中，0.7％的患者发生了骨髓增生异常综合症（MDS）或急性髓细胞性白血病（AML）。一名小儿患者发展为T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）。长期监测患者继发性恶性肿瘤的发展。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，将Tazverik施用给孕妇可引起胎儿伤害。目前尚无有关在孕妇中使用Tazverik的数据来告知与药物相关的风险。在器官发生过程中向怀孕的大鼠和兔子施用他zemetostat导致两种物种的骨骼发育异常呈剂量依赖性增加，始于母体暴露，约为成年人类暴露的1.5倍（血浆浓度时间曲线下的面积[AUC 0-45h ]）。 800毫克，每日两次。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用Tazverik治疗期间以及最终剂量后的6个月内使用有效的避孕方法。提醒男性生殖潜在的女性伴侣治疗过程中使用有效的避孕用Tazverik和最终剂量后3个月[参见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 继发性恶性肿瘤[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

上皮样肉瘤

在一项研究EZH-202的队列（队列5）中评估了Tazverik的安全性，该队列纳入了上皮样肉瘤患者[见临床研究（ 14.1 ）]。患者每天口服两次Tazverik 800 mg（n = 62）。在接受Tazverik治疗的患者中，有44％的患者暴露了6个月或更长时间，而24％的患者暴露了一年以上。

在接受Tazverik治疗的患者中，有37％发生了严重的不良反应。接受Tazverik的患者中≥3％的严重不良反应是出血，胸腔积液，皮肤感染，呼吸困难，疼痛和呼吸窘迫。

一名患者（2％）由于情绪改变的不良反应而永久停用Tazverik。

接受Tazverik治疗的患者中有34％因不良反应导致剂量中断。需要中断剂量≥3％的最常见不良反应是出血，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。

接受Tazverik治疗的一名（2％）患者因不良反应而导致剂量减少；由于食欲下降，该患者剂量减少。

最常见的不良反应（≥20％）为疼痛，疲劳，恶心，食欲下降，呕吐和便秘。

表4列出了研究EZH-202第5组中上皮样肉瘤患者的不良反应。

表5汇总了研究EZH-202第5组中上皮样肉瘤患者的部分实验室异常。

复发性或难治性滤泡性淋巴瘤

在研究E7438-G000-101的两个队列（队列4和5）中评估了Tazverik的安全性，该队列纳入了复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者[见临床研究（ 14.2 ）]。患者每天两次口服Tazverik 800 mg（n = 99）。在接受Tazverik治疗的患者中，有68％的患者暴露6个月或更长时间，39％的患者暴露12个月或更长时间，21％的患者暴露18个月或更长时间。

中位年龄为62岁（范围从36到87岁），其中54％为男性，而95％的东部合作肿瘤小组（ECOG）绩效状态为0-1。先前治疗的中位数为3（范围为1到11）。根据Cockcroft和Gault公式，要求患者的肌酐清除率≥40 mL / min。

接受Tazverik治疗的患者中有30％发生了严重的不良反应。接受Tazverik治疗的患者中，≥2％的严重不良反应为一般身体健康恶化，腹痛，肺炎，败血症和贫血。

接受Tazverik治疗的患者中有8％因不良反应而永久停药。导致≥2％的患者永久停药的不良反应是第二原发恶性肿瘤。

接受Tazverik治疗的患者中有28％因不良反应导致剂量中断。 ≥3％的患者需要中断剂量的不良反应是血小板减少症和疲劳。

接受Tazverik治疗的患者中有9％因不良反应导致剂量减少。

最常见的不良反应（≥20％）是疲劳，上呼吸道感染，肌肉骨骼疼痛，恶心和腹痛。

表6列出了研究E7438-G000-101的队列4和5中复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者的不良反应。

在接受Tazverik的患者中，<10％发生的临床相关不良反应包括：

• 感染：败血症（2％），肺炎（2％）和带状疱疹（2％）

表7汇总了研究E7438-G000-101的队列4和5中的滤泡性淋巴瘤患者的某些实验室异常。

药物相互作用

其他药物对Tazverik的影响

强和中度CYP3A抑制剂

Tazverik与强或中度CYP3A抑制剂的共同给药会增加tazemetostat血浆浓度[见临床药理学（ 12.3 ）]，这可能会增加不良反应的发生频率或严重程度。避免将强效或中效CYP3A抑制剂与Tazverik并用。如果不能避免中度CYP3A抑制剂的共同给药，减低Tazverik剂量[见剂量和给药方法（ 2.3 ）]。

强和中度CYP3A诱导剂

将Tazverik与强或中度CYP3A诱导剂共同给药可能会降低tazemetostat血浆浓度[见临床药理学（ 12.3 ）] ，可能会降低Tazverik的疗效。避免将中度和强CYP3A诱导剂与Tazverik并用。

Tazverik对其他药物的影响

CYP3A底物

Tazverik与CYP3A底物（包括激素避孕药）的共同给药可能导致CYP3A底物的浓度降低和功效降低[请参见“在特定人群中使用（ 8.3 ），临床药理学（ 12.3 ）” 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于动物研究的结果及其作用机理[请参见临床药理学（ 12.1 ）] ，将Tazverik给药于孕妇可引起胎儿伤害。目前尚无有关在孕妇中使用Tazverik的数据来告知与药物相关的风险。在孕期大鼠和兔子的器官发生过程中施用tazemetostat会导致这两种物种的骨骼发育异常呈剂量依赖性增加，始于母体暴露，约为每日两次800毫克成人剂量[AUC 0-45h ]的1.5倍（参见数据） ） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在怀孕的大鼠中，从妊娠日（GD）7到17，在器官发生期间每天口服一次tazemetostat不会导致母体产生不良影响，剂量最高为100 mg / kg / day（800倍于成人暴露量的6倍）每天两次）。 ≥50 mg / kg的剂量，胎儿会发生骨骼畸形和变异（约为每天两次800 mg剂量的成人暴露量的2倍）。剂量为200 mg / kg（约为每天两次800 mg剂量时成人暴露量的14倍），主要发现包括植入后损失增加，手指缺失，椎骨融合，头部圆顶和颅骨融合，以及胎儿体重减轻。

在怀孕的兔子中，从GD 7到19每天口服一次400 mg / kg /天的tazemetostat（约是成人每天两次800mg剂量的7倍）后，未观察到母体不良反应。剂量≥100mg / kg /天（约为每日两次800毫克成人暴露量的1.5倍），骨骼畸形≥200 mg / kg /天（约为每天800毫克两次成人暴露量的5.6倍）剂量）。剂量为400 mg / kg（约为每日两次800 mg剂量下成人暴露量的7倍），主要发现包括植入后损失增加，and裂和鼻音增加。

哺乳期

风险摘要

没有关于牛乳中的tazemetostat的存在或其对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的动物或人类数据。由于Tazverik对母乳喂养的孩子有造成严重不良反应的潜在风险，因此建议女性在Tazverik治疗期间以及最终剂量后的一周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始使用Tazverik之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ） ] 。

风险摘要

将Tazverik施用给孕妇可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”] 。

避孕

女性

建议有生殖潜力的女性在使用Tazverik治疗期间以及最终剂量后的6个月内使用有效的非激素避孕方法。 Tazverik可以使某些激素避孕药无效[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

雄性

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在使用Tazverik治疗期间以及最终剂量后至少3个月内使用有效的避孕方法。

儿科用

Tazverik的安全性和有效性已在16岁及以上（青少年）患有转移性或局部晚期上皮样肉瘤的儿童患者中确立。在成人（包括3名16岁的青少年患者）中进行充分且有力的对照研究的证据，支持Tazverik用于这种适应症的证据[参见不良反应（ 6.1 ），临床药理学（ 12.3 ），临床研究（ 14.1 ）] 。

尚未确定Tazverik在16岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

幼兽毒性数据

在一项为期13周的幼年大鼠毒理学研究中，从出生后第7天到第97天每天对动物给药（大约相当于新生儿到成年）。 Tazemetostat导致：

• ≥50 mg / kg剂量的T-LBL（约是每日两次800 mg剂量下成人暴露量的2.8倍）
• ≥100 mg / kg剂量时骨小梁增加（每天两次800 mg，成人暴露量的约10倍）
• 剂量≥50mg / kg时体重增加（约等于每日两次800 mg剂量下成年人的暴露量）
• 剂量≥50mg / kg的男性睾丸伸直（约等于成年人两次每日剂量800 mg的暴露量）

老人用

Tazverik的临床研究未包括足够多的65岁及以上的上皮样肉瘤或复发性或重构性滤泡性淋巴瘤患者，以判断他们与年轻受试者的反应是否不同。

肾功能不全

对于轻度至重度肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者，建议不调整Tazverik的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全（总胆红素>正常上限[ULN]的1至1.5倍或AST> ULN的上限）的患者，建议不调整Tazverik的剂量。 Tazverik尚未在中度（总胆红素> 1.5到3倍ULN的患者）或严重（总胆红素> 3倍ULN的）肝功能不全的患者中进行过研究[见临床药理学（ 12.3 ）]。

Tazverik说明

Tazemetostat是一种甲基转移酶抑制剂。 Tazemetostat氢溴酸盐的化学名称为：[1,1'-联苯] -3-羧酰胺， N -[（1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶基）甲基] -5- [乙基（四氢-2 H-吡喃-4-基）氨基] -4-甲基-4'-（4-吗啉基甲基）-氢溴酸盐（1：1）。 tazemetostat氢溴酸盐的分子式为C 34 H 44 N 4 O 4 ∙HBr。 Tazemetostat氢溴酸盐的分子量为653.66 g / mol，具有以下结构式：

Tazemetostat氢溴酸盐为白色至类白色固体，微溶于水，pKa值为5.26、6.88和12.62。在环境条件下，tazemetostat氢溴酸盐的饱和水溶液的pH值约为5。

口服的Tazverik（tazemetostat）片剂含有200 mg tazemetostat，相当于228 mg tazemetostat氢溴酸盐。

每个片剂都被薄膜包衣，并且在片剂核心中包含以下非活性成分：羟丙基纤维素，乳糖一水合物，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。薄膜包衣含有羟丙甲纤维素，聚乙二醇，氧化铁红，滑石粉和二氧化钛。

Tazverik-临床药理学

作用机理

Tazemetostat是甲基转移酶EZH2和一些EZH2功能获得性突变的抑制剂，包括Y646X，A682G和A692V。 Tazemetostat还以392 nM的一半最大抑制浓度（IC 50 ）抑制EZH1，约为抑制EZH2的IC 50的36倍。

EZH2最有特色的功能是作为多梳阻抑复合物2（PRC2）的催化亚基，催化组蛋白H3赖氨酸27的单，二和三甲基化。组蛋白H3的三甲基化导致转录抑制。

SWItch /蔗糖不可发酵（SWI / SNF）复合物可拮抗PRC2在调节上皮样肉瘤患者某些基因表达中的功能。某些SWI / SNF复杂成员（例如整合酶相互作用子1 [INI1 / SNF5 / SMARCB1 / BAF47]，SMARCA4和SMARCA2）丧失或功能障碍的临床前体外和体内模型可导致EZH2活性或表达异常，导致对EZH2的致癌依赖性。

Tazemetostat在体外抑制B细胞淋巴瘤细胞系的增殖，并在具有或不具有EZH2功能获得性突变的B细胞淋巴瘤的小鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。 Tazemetostat证明对具有突变EZH2的淋巴瘤细胞系增殖的抑制作用更大。

药效学

Tazemetostat暴露-反应关系和药效学反应的时间过程尚不清楚。

心脏电生理学

每天两次以100 mg至1600 mg的剂量口服两次Tazverik（经批准的推荐剂量的0.125至2倍）持续15天，对心率校正QT（QTc）间隔的影响进行剂量评估研究对38例晚期恶性肿瘤患者进行了研究。 Tazemetostat及其代谢物EPZ-6930在每天两次800 mg的QTc间隔内未引起较大的平均增加（即> 20 ms）。 QTc的最大平均增加量（上限为90％置信区间）在每天两次800 mg和每天两次1600 mg的剂量下分别为6.1 ms（8.5 ms）和9.3 ms（12.5 ms）。

药代动力学

tazemetostat的全身暴露在200毫克至1600毫克的剂量范围内与Tazverik每天两次（约0.25至2倍批准的推荐剂量）大致成比例。每天两次口服Tazverik 800 mg后，在第15天达到稳态。稳态峰值血浆浓度（C max ）的平均值（变异系数[CV]％）为829（56％）ng / mL，AUC 0 -12h为3340（49％）ng•h / mL。 Tazemetostat表现出时间依赖性药代动力学（PK）。平均积累率（通过AUC测量）为0.58。

吸收性

tazemetostat的平均绝对口服生物利用度约为33％。达到tazemetostat血浆峰值浓度的中位时间为1至2小时。

食物的作用

高脂，高热量（约800至1000卡路里）的膳食对tazemetostat暴露量没有显着影响。

分配

稳态（V ss / F）时的平均表观分布体积（CV％）为1230 L（46％）。 Tazemetostat在体外与人血浆蛋白的结合率为88％。血液与血浆的比率为0.73。

消除

在稳态下，他西美司他的最终平均消除半衰期（CV％）为3.1小时（14％），表观总清除率（CL ss / F）为274 L / h（49％）。

代谢

在体外，tazemetostat被CYP3A代谢形成非活性主要代谢产物M5（EPZ-6930）和M3（EPZ006931）。 M5通过CYP3A进一步代谢。

排泄

单次口服放射性标记的tazemetostat后，在12天内恢复了总放射性的94％，其中15％排泄到尿液中，而79％排泄到粪便中。

特定人群

年龄（16至91岁），性别，种族（白人，黑人，亚洲人），体重（37.3至173千克），轻度肝功能不全（总胆红素> ULN的1至1.5倍或AST> ULN的总和）和肾功能不全，包括终末期肾脏疾病，对tazemetostat的药代动力学没有临床意义的影响。尚未研究中度至重度肝功能损害的影响。

药物相互作用研究

临床研究

CYP3A抑制剂对Tazemetostat的影响：

在患者中每天两次使用fluconazole（一种中度CYP3A抑制剂）与Tazverik 400 mg并用会使tazemetostat稳态AUC 0-8h升高3.1倍，C max升高2.3倍。

胃酸还原剂对Tazemetostat的影响：

奥美拉唑（质子泵抑制剂）与Tazverik 800毫克，每天患者两次合用由26％提高tazemetostat稳态AUC 0-8h和Cmax的25％，这是不期望具有临床相关的影响。

Tazemetostat对CYP3A底物的影响：

将Tazverik 800 mg每日两次与口服咪达唑仑（一种敏感的CYP3A底物）共同给药，可使咪达唑仑AUC 0-12h降低40％， Cmax降低21％。

Tazemetostat对CYP2C8和CYP2C19底物的影响：

在患者的Tazverik 800毫克每日共同给药瑞格列奈（敏感CYP2C8底物）和奥美拉唑（敏感CYP2C19基板）增加两倍最大瑞格列奈AUC 0-8h 80％和C 51％;对奥美拉唑的暴露没有影响。

体外研究

代谢酶：

Tazemetostat在临床相关浓度下不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9和CYP2D6。

药物转运蛋白：

Tazemetostat是p-糖蛋白（P-gp）的底物。 Tazemetostat不是乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）的底物；肾脏转运蛋白有机阳离子转运蛋白2（OCT2），有机阴离子转运蛋白3（OAT3）和多种药物和毒素挤出转运蛋白1（MATE1）；或肝转运蛋白有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）和有机阴离子转运多肽1B3（OATP1B3）。

Tazemetostat是MATE1和多种药物和毒素挤出转运蛋白2-K（MATE2-K）的抑制剂。 Tazemetostat在临床相关浓度下不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，有机阳离子转运蛋白1（OCT1），OCT2，有机阴离子转运蛋白1（OAT1），OAT3或胆盐输出泵（BSEP）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

tazemetostat并未进行专门的致癌性研究，但已在临床上报告了T-LBL，MDS和AML，在13周毒性研究中给予tazemetostat约9周或更长时间后，T-LBL发生在幼年和成年大鼠中。根据大鼠的非临床研究，持续时间越长，T-LBL的风险似乎越大。

Tazemetostat不会在一系列标准研究中引起遗传损伤，包括筛选和关键细菌反向突变（Ames）分析，人外周血淋巴细胞的体外微核评估以及口服后大鼠体内的微核评估。

tazemetostat尚未进行生育力和早期胚胎发育研究。然而，在大鼠和食蟹猴的4周和13周重复剂量毒性研究中，对男性和女性生殖器官进行了评估。每日口服tazemetostat不会对成年男性和女性生殖器官产生任何显着影响[见特定人群使用（ 8.3 ）] 。

临床研究

上皮样肉瘤

在一项多中心研究（研究EZH-202，NCT02601950）的开放标签，单臂队列研究（队列5）中，对Tazverik的疗效进行了组织学确认，转移性或局部晚期上皮样肉瘤的评估。要求患者有INI1丢失，使用本地测试检测出来，并且东部合作肿瘤小组（ECOG）的工作状态（PS）为0-2。患者每天口服两次Tazverik 800 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每8周进行一次肿瘤反应评估。主要疗效结局指标根据实体肿瘤缓解评估标准（RECIST）v1.1确定的总体缓解率（ORR），该评估通过盲独立独立评价（BICR）和缓解持续时间（DOR）进行评估。随访的中位时间为14个月（范围为0.4到31）。

在接受Tazverik治疗的62例患者中，中位年龄为34岁（范围为16至79岁）。男性63％，白人76％，亚洲人11％，近端疾病44％，ECOG PS为0或1，92％ECOG PS为2。77％的患者接受过手术治疗; 61％的患者接受了先前的全身化疗。

疗效结果总结在表8中。