加济瓦

Gazyva的适应症和用法

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）

Gazyva与苯丁酸氮芥合用，可用于治疗先前未经治疗的慢性淋巴细胞性白血病。

滤泡性淋巴瘤（FL）

Gazyva联合苯达莫司汀后再进行Gazyva单药治疗，适用于治疗滤泡性淋巴瘤患者，这些患者在接受利妥昔单抗治疗后复发或难治。

对于至少部分缓解的患者，Gazyva与化学疗法联合Gazyva单一疗法相结合，可用于治疗先前未经治疗的II期大，III或IV期滤泡性淋巴瘤的成年患者。

Gazyva剂量和给药

重要剂量信息

• 每次输注前要进行药物治疗[见剂量和用法（2.4） ] 。
• 为高风险的肿瘤溶解综合征患者提供预防性补液和抗高尿酸药[见剂量和给药方法（2.4）和警告和注意事项（5.4） ]。
• 仅通过专用管线作为静脉输液给药[请参阅剂量和给药方法（2.6） ] 。
• 请勿静脉推注或推注。
• 定期监测血球计数。
• Gazyva仅应由医疗专业人员在适当的医疗支持下进行管理，以管理与输注相关的严重反应，如果发生，这些反应可能致命[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

慢性淋巴细胞白血病的推荐剂量

除周期1的第一次输注外，每剂Gazyva均以静脉注射1,000 mg的剂量（根据表1在第1天（100 mg）和第2天（900 mg）给药）。

如果错过了计划的Gazyva剂量，请尽快施用错过的剂量，并调整给药时间表以维持两次给药之间的时间间隔。如果合适，未完成第1天第1周期剂量的患者可进行第2天第1周期剂量。

滤泡性淋巴瘤的推荐剂量

根据表2静脉注射Gazyva的每剂量为1,000 mg。

对于患有复发性或难治性FL的患者，应在六个28天周期内联合使用Gazyva和苯达莫司汀。在最初的6个周期中达到稳定的疾病，完全缓解或部分缓解的患者应继续使用Gazyva 1,000 mg作为单一疗法长达两年。

对于先前未接受过FL治疗的患者，请对Gazyva进行以下化疗方案之一的管理：

• 结合苯达莫司汀的六个28天周期
• 与CHOP相结合的六个21天周期，然后是单独的Gazyva另外两个21天周期
• 结合CVP的八个21天周期

先前未经治疗的FL患者在最初的6或8个周期中获得完全缓解或部分缓解的患者，应继续使用Gazyva 1,000 mg作为单一疗法长达两年。

如果错过了计划的Gazyva剂量，请尽快施用错过的剂量。在Gazyva和化学疗法治疗期间，请相应调整给药时间表，以维持化学疗法周期之间的时间间隔。在单药治疗期间，请保持原先的给药时间表以供后续剂量使用。在诱导期最后一次服用Gazyva后约两个月开始单药治疗。

推荐的预防和预防药物

输注相关反应

表3概述了减少输注相关反应风险的预防用药[见警告和注意事项（5.3） ] 。

在Gazyva静脉滴注过程中可能会发生低血压。考虑在每次Gazyva输注之前和整个过程中的12个小时内以及在给药后的第一个小时内不使用降压药[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

预防肿瘤溶解综合征

具有高肿瘤负荷，高循环绝对淋巴细胞计数（大于25×10 9 / L）或肾功能不全的患者被认为有发生肿瘤溶解综合征的风险，应接受预防。在开始Gazyva治疗之前，先用抗高尿酸药（例如别嘌醇或rasburicase）进行预用药，并确保足够的水分。根据需要，在每次随后的Gazyva输注之前继续进行预防[参见警告和注意事项（5.4） ] 。

抗菌预防

强烈建议3至4级中性粒细胞减少症持续时间超过一周的患者接受抗菌药物预防，直到中性粒细胞减少症缓解至1级或2级为止。对于严重且持续时间长（> 1周）的中性粒细胞减少症患者，应考虑抗病毒和抗真菌预防措施。

不良反应的剂量调整

输注相关反应

如果患者经历输液相关反应（IRR），请按以下方式调整输液[请参阅警告和注意事项（5.3） ] ：

• 4级（危及生命）：立即停止输液并永久终止Gazyva。
• 3级（严重）：中断输液并控制症状。症状缓解后，请考虑以不超过先前速率（发生IRR反应时所使用的速率）的一半重新开始Gazyva输注，并且如果患者没有再出现任何IRR症状，则输注速率可能会在恢复前恢复。根据治疗周期的剂量增加和间隔。如果患者在再挑战中经历3级IRR，则永久停止治疗。
  • 仅对于CLL患者，第1天的输注速度可在1小时后增加到25 mg / hr，但不能进一步增加。
• 1-2级（轻度至中度）：降低输液速度或中断输液并管理症状。症状缓解后，继续或继续进行Gazyva输注，如果患者没有其他IRR症状，则输注速度可能会以适合治疗周期剂量的增量和间隔恢复。
  • 仅对于CLL患者，第1天的输注速度可在1小时后增加到25 mg / hr，但不能进一步增加。

其他不良反应

如果患者受到感染，发生3级或4级血细胞减少或≥2级非血液学毒性，请考虑中断治疗。

准备和管理

制备

使用无菌技术，准备用于输液的溶液，如下所示：

• 给药前目视检查是否有颗粒物和变色。
• 稀释到0.9％氯化钠PVC或非PVC聚烯烃输液袋中。
  慢性淋巴细胞性白血病
  • 在周期1的第1天（100 mg）和第2天（900 mg）制备输注溶液
    • 在第1天使用一个小瓶（1,000 mg / 40 mL）同时准备第1天（100 mg）和第2天（900 mg）输液袋
    • 从小瓶中取出40 mL的Gazyva溶液。
    • 将4 mL（100 mg）的Gazyva稀释到100 mL 0.9％氯化钠注射液USP输液袋中，以立即给药。
    • 将剩余的36 mL（900 mg）稀释到250 mL 0.9％氯化钠注射液，USP输液袋中，同时在第2天使用，并储存在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下长达24小时。使稀释后的袋子达到室温后，立即使用。
    • 清楚地标记每个输液袋。
  • 在第1周期的第8天和第15天以及第2-6周期的第1天准备用于输液的溶液：
    • 从小瓶中取出40 mL的Gazyva溶液。
    • 将40 mL（1,000 mg）稀释到250 mL 0.9％氯化钠注射液USP输液袋中。
  滤泡性淋巴瘤
  • 准备输液的方法：
    • 从小瓶中取出40 mL的Gazyva溶液。
    • 将40 mL（1,000 mg）稀释到250 mL 0.9％氯化钠注射液USP输液袋中。
• 轻轻颠倒混合稀释的溶液。请勿摇动或冻结。
• 为了保持微生物的稳定性，请立即使用稀释的Gazyva输液。如果不立即使用，请在使用前于2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中存放24小时。

产品的最终浓度可以为0.4 mg / mL至4 mg / mL。

存储

立即使用稀释溶液。如果不立即使用，请在2°C至8°C下最多保存24小时。 24小时后丢弃。

行政

• 仅作为静脉输注使用。
• 请勿静脉推注或推注。
• 请勿将Gazyva与其他药物混合使用。
• 没有观察到Gazyva和聚氯乙烯（PVC）或非PVC聚烯烃袋和给药装置之间的不相容性。

剂型和优势

注射剂：单剂量小瓶中的澄清，无色至浅棕色溶液为1,000 mg / 40 mL（25 mg / mL）。

禁忌症

在对奥比妥珠单抗或任何赋形剂有已知超敏反应（例如，过敏反应）或先前使用奥比妥珠单抗的血清病患者中，禁忌使用加济伐[见警告和注意事项第（5.4）节]。

警告和注意事项

乙肝病毒激活

用抗CD20抗体（例如Gazyva）治疗的患者可能会发生乙型肝炎病毒（HBV）活化，在某些情况下会导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者以及乙肝表面抗原（HBsAg）阴性但乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）阳性的患者中都有HBV重新激活的报道。在似乎已解决了乙型肝炎感染（即HBsAg阴性，抗HBc阳性和乙型肝炎表面抗体[anti-HBs]阳性）的患者中也发生了再激活。

HBV再激活定义为HBV复制突然增加，表现为先前HBsAg阴性和抗HBc阳性的人血清HBV DNA水平快速升高或HBsAg检测。乙肝病毒复制的重新激活通常会伴随着肝炎，即转氨酶水平升高，在严重的情况下，胆红素水平升高，肝衰竭和死亡。

在开始用Gazyva治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc筛选所有患者的HBV感染。对于显示出乙型肝炎感染证据的患者（无论抗体水平为HBsAg阳性还是HBsAg阴性但抗HBc阳性），请咨询具有管理乙型肝炎专业知识的医疗保健提供者，以监测和考虑HBV抗病毒治疗。

在使用Gazyva治疗期间和治疗后的几个月内，应监测有当前或先前HBV感染迹象的患者的肝炎或HBV再激活的临床和实验室迹象。据报道，完成治疗后，其他针对CD20的溶细胞抗体也发生HBV激活。

如果在接受Gazyva的同时出现HBV激活的患者，请立即停用Gazyva和任何伴随的化学疗法，并采取适当的治疗措施。应与具有乙型肝炎治疗专业知识的医疗服务提供者讨论在其HBV激活得以解决的患者中恢复Gazyva的情况。关于发展HBV激活的患者恢复Gazyva的安全性的数据不足。

进行性多灶性白质脑病

用Gazyva治疗的患者发生John Cunningham（JC）病毒感染，导致进行性多灶性白质脑病（PML），这可能是致命的。在出现新的发作或已有神经系统表现改变的任何患者中，考虑对PML进行诊断。 PML的评估包括但不限于咨询神经科医生，脑部MRI和腰穿。停用Gazyva治疗，并考虑在患有PML的患者中终止或减少任何伴随的化学疗法或免疫抑制疗法。

输注相关反应

Gazyva可能引起严重且威胁生命的输液相关反应（IRR）。 65％的CLL患者对最初注入的1,000毫克Gazyva产生了反应。在Gazyva输注的第1天，有37％的复发性或难治性NHL患者和60％的未经治疗的NHL患者发生了反应。收到Gazyva的24小时内发生了IRR。 IRR也可能在随后的输液中发生。症状可能包括低血压，心动过速，呼吸困难和呼吸道症状（例如支气管痉挛，喉咙和喉咙发炎，喘息，喉头水肿）。最常报告的症状包括恶心，疲劳，胸部不适，呼吸困难，头晕，呕吐，腹泻，皮疹，高血压，低血压，潮红，头痛，发热和发冷[见不良反应（6.1） ] 。

对乙酰氨基酚，抗组胺药和糖皮质激素的患者进行药物治疗[见剂量和给药方法（2.4） ]。在整个输注过程中密切监视患者。根据严重程度，降低输液速度，中断输液或永久中断Gazyva的IRR [参见剂量和用法（2.5） ] 。根据需要，对医疗管理机构（例如，糖皮质激素，肾上腺素，支气管扩张剂和/或氧气）进行IRR。

对于患有心脏或肺部疾病的患者，在整个输液期间和输液后阶段应更频繁地进行监测，因为他们可能会面临更严重的反应。低血压可能是Gazyva输液相关反应的一部分。考虑在每次Gazyva输注之前，期间以及给药后的头一个小时内不使用降压药，直到血压稳定为止。对于高血压风险增加的患者，请考虑此处建议的益处与不使用抗高血压药物的风险。

包括血清疾病在内的超敏反应

据报道，接受Gazyva治疗的患者出现超敏反应。速发型超敏反应的症状包括呼吸困难，支气管痉挛，低血压，荨麻疹和心动过速。还报告了被诊断为血清病的迟发性超敏反应，其症状包括胸痛，弥漫性关节痛和发烧。过敏反应在临床上可能难以与输注相关反应区分开。但是，第一次输注时极少发生超敏反应，观察时通常在先前接触后发生超敏反应。

如果怀疑在输液过程中或输注后出现超敏反应，请停止输液并永久中止治疗。 Gazyva是已知对Gazyva过敏反应的患者的禁忌症，包括曾使用过obinutuzumab的血清病[见禁忌症（4） ] 。

肿瘤溶解综合征

接受Gazyva的患者中已报告包括致命病例在内的肿瘤溶解综合征（TLS）。肿瘤负荷高，循环淋巴细胞计数高（> 25×10 9 / L）或肾功能不全的患者更易发生TLS。

对于有TLS风险的患者，在输注Gazyva之前，应先用抗高尿酸药（例如别嘌呤醇或rasburicase）和水合作用预防肿瘤溶解[见剂量和用法（2.4） ]。在Gazyva治疗的最初几天，监视被认为有TLS风险的患者的实验室参数。对于TLS的治疗，纠正电解质异常，监测肾功能和体液平衡，并进行支持性护理，包括所示的透析。

传染病

在Gazyva治疗期间和之后，可能会发生致命和严重的细菌，真菌以及新的或重新激活的病毒感染。如GALLIUM研究中所述，当Gazyva进行化学疗法后再进行Gazyva单药治疗时，在联合疗法期间，据报道多达8％的患者发生了3至5级感染，在单药疗法中，高达13％的患者被报道，治疗后的患者[见不良反应（6.1） ] 。

在镓中，与Gazyva加CHOP或CVP（43/281位患者，15％）相比，在Gazyva和苯达莫司汀的接受者中报告了更多的3至5级感染（117/410位患者，29％）。与Gazyva加CHOP或CVP（<1％）相比，包括Gazyva和苯达莫司汀（3％）的患者发生致命感染的报道有所增加，包括在单一疗法阶段和治疗结束后。

请勿将Gazyva用于活动性感染的患者。有反复感染或慢性感染史的患者感染风险可能增加。

中性粒细胞减少症

在用Gazyva治疗期间，曾报道过严重且危及生命的中性粒细胞减少症，包括发热性中性粒细胞减少症。经常通过常规实验室检查监测3至4级中性粒细胞减少的患者，直至解决。预期，评估和治疗任何感染症状或体征。考虑3级或4级中性粒细胞减少症的剂量延迟。考虑对3级或4级中性粒细胞减少症患者使用粒细胞集落刺激因子（GCSF）。

中性粒细胞减少症也可以是迟发的（发生于完成治疗后28天以上）和/或延长的（持续超过28天）。强烈建议患有严重且持续时间长（> 1周）的中性白细胞减少症的患者接受抗菌药物的预防，直到中性白细胞减少症缓解至1级或2级。考虑进行抗病毒和抗真菌的预防。

血小板减少症

据报道，在用Gazyva联合化学疗法治疗期间，严重且危及生命的血小板减少症。据报道，接受Gazyva联合化学疗法治疗的NHL和CLL患者发生致命性出血事件，包括在第1周期期间。

经常监视所有患者的血小板减少和出血事件，尤其是在第一个周期。在患有3或4级血小板减少症的患者中，应更频繁地监测血小板计数，直到解决为止，并考虑延缓Gazyva和化疗的剂量或减少化疗的剂量。可能需要输血（即血小板输注）。考虑停用伴随药物，这可能会增加出血风险（血小板抑制剂，抗凝剂），尤其是在第一个周期。

免疫接种

尚未研究在Gazyva治疗期间或之后用活病毒或减毒病毒疫苗免疫的安全性和有效性。在治疗期间以及B细胞恢复之前，不建议使用活病毒疫苗进行免疫。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和在动物中的发现，盖济娃可导致子宫内obinutuzumab暴露的婴儿的B细胞耗竭。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在接受Gazyva时以及最后一剂后6个月内使用有效的避孕方法（请参见“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ”）。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 乙型肝炎病毒重新激活[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 进行性多灶性白质脑病[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 输液相关反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 包括血清病在内的超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.5） ]
• 感染[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

慢性淋巴细胞性白血病

以下数据基于CLL11研究中以前未经治疗的773名CLL患者的安全性。患者接受单独的苯丁酸氮芥，Gazyva联合苯丁酸氮芥或利妥昔单抗产品联合苯丁酸氮芥治疗。第1阶段的分析比较了Gazyva与苯丁酸氮芥合用vs.单独的苯丁酸氮芥，而第2阶段的比较是Gazyva与苯丁酸氮芥与利妥昔单抗合用的产品。下面列出了第2阶段的不良反应率和实验室异常，与第1阶段的不良反应率一致。除了在第2阶段观察到的不良反应外，在第1阶段，背痛（5％对2％），在接受obinutuzumab治疗的患者中，贫血（12％比10％）和咳嗽（10％比7％）的发生率更高。两个治疗组的3至4级背痛（<1％vs. 0％），咳嗽（0％vs. <1％）和贫血（5％vs. 4％）的发生率相似。关于实验室异常，在治疗的患者中，在第一阶段高钾血症（33％比18％）中，肌酐增加（30％比20％）和碱性磷酸酶增加（18％比11％）。 obinutuzumab的发生率在两臂之间为3至4级异常。

患者在第一个周期接受三剂1,000 mg的Gazyva剂量，每28天一次接受1,000 mg的单剂量，与苯丁酸氮芥联合5个额外的周期（共6个周期，每个周期28天）。在入组的最后140名患者中，Gazyva的第一剂量分为第一天（100 mg）和第二天（900 mg） [参见剂量和给药方法（2.2） ] 。总共有81％的患者接受了基于Gazyva的所有6个疗程（每个疗程28天）。

包含Gazyva的手臂中，≥10％的患者的不良反应为与输注相关的反应，中性粒细胞减少，血小板减少症和腹泻。 Gazyva支臂中最常见的3至4级不良反应（发生率≥10％）是中性粒细胞减少，输注相关反应和血小板减少。

非霍奇金淋巴瘤

加多林

GADOLIN研究评估了407例FL复发或难治性NHL患者的安全性，包括FL（81％），小淋巴细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤（未显示Gazyva的疾病），这些患者在6个月内未出现反应或进展用利妥昔单抗产品或含利妥昔单抗产品的方案治疗。在FL患者人群中，不良反应的发生与整个NHL人群一致。患者接受Gazyva联合苯达莫司汀（204例），然后接受Gazyva单一疗法治疗未进展的患者，或单独接受苯达莫司汀（203例）。

随机分入Gazyva +苯达莫司汀组的患者在第一个周期每周接受三剂1,000 mg剂量的Gazyva，每28天一次单剂量1,000 mg，连续5个额外周期，并在第1天和第10天静脉内接受苯达莫司汀90 mg / m 2所有6个周期中的2个。没有进展的患者每两个月接受一次1,000 mg剂量的Gazyva单药治疗，直至进展或最多两年。对照组在每个周期的第1天和第2天接受苯达莫司汀120 mg / m 2 ，共6个周期，周期为28天。在Gazyva组中，有78％的患者接受了6个周期的苯达莫司汀治疗，而82％的患者接受了完整的6个周期的Gazyva治疗。开始进行Gazyva单药治疗的158位患者中，有72位（46％）接受了所有计划的剂量。在对照组中，有72％的患者接受了6个周期的苯达莫司汀治疗。

严重的不良反应发生在Gazyva组的45％和仅苯达莫司汀的组中的37％。治疗90天内的致命不良反应分别占3.4％和2.5％。在治疗和随访期间，致命的不良反应发生在10％的Gazyva接受者和7.4％的苯达莫司汀接受者中，其中感染和第二原发性恶性肿瘤为主要原因。

由于不良反应引起的剂量改变发生在Gazyva组的50％和对照组的42％，由于不良反应导致的任何研究药物停药分别发生在20％和17％。

表6列出了GADOLIN中选择的不良反应。 Gazyva接受者中最常见的不良反应（发生率≥20％）包括与输注相关的反应，疲劳，中性粒细胞减少，咳嗽，上呼吸道感染和肌肉骨骼疼痛。

输注相关反应定义为在输注期间或输注24小时内发生的任何相关不良反应。

疲劳包括疲劳，嗜睡，乏力。

发热包括发热，体温升高，体温升高。

咳嗽包括咳嗽，生产性咳嗽，上呼吸道咳嗽综合症。

中性粒细胞减少症包括中性粒细胞减少症，粒细胞缺乏症，粒细胞减少症，中性粒细胞计数减少。

上呼吸道感染包括上呼吸道充血，上呼吸道炎症，上呼吸道真菌感染，鼻病毒感染以及所有包含以下内容的术语：上呼吸道感染，喉炎，鼻咽炎，咽炎，鼻炎，扁桃体炎和鼻窦炎（鼻支气管炎除外） 。

未具体说明的呼吸道感染包括呼吸道感染，病毒性呼吸道感染，流行性感冒，流感样疾病，鼻支气管炎，呼吸道合胞病毒感染。

尿路感染包括所有术语，包括：尿路感染，膀胱炎，肾盂肾炎。

肌肉骨骼疼痛包括非心源性胸痛，骨骼疼痛，脊柱疼痛，肌痛，背部疼痛，颈部疼痛，肌肉骨骼不适，四肢疼痛以及所有包含“肌肉骨骼疼痛”的术语。

皮疹包括药疹，皮肤反应，所有包含“皮疹”，荨麻疹的术语以及某些包含“皮炎”的术语。

瘙痒症包括瘙痒症，全身性瘙痒症。

其他与临床相关的不良反应（Gazyva组的发生率<10％，≥2％）包括：

• 血液和淋巴系统异常：发热性中性粒细胞减少症（6％）
• 感染：败血症（7％）

在Gazyva单药治疗期间（158例患者），≥10％的患者不良反应包括上，下呼吸道感染，咳嗽，中性粒细胞减少，肌肉骨骼疼痛，疲劳，腹泻，皮疹和尿路感染。

表7列出了GADOLIN试验中选定的新的或恶化的实验室异常。

在Gazyva单药治疗阶段，新的或恶化的3或4级异常包括25％的患者（4级，10％）中性粒细胞减少和23％（4级，5％）的淋巴细胞减少。

镓

一项随机，开放标签的多中心试验（GALLIUM）在1385例先前未经治疗的滤泡性淋巴瘤（86％）或边缘区淋巴瘤（14％）的患者中，评估了Gazyva与利妥昔单抗产品相比的安全性。患者接受化学疗法（苯达莫司汀，CHOP或CVP）联合Gazyva（691例患者）或利妥昔单抗产品（694例患者），随后每两个月接受Gazyva或利妥昔单抗产品单一疗法治疗患者，直至疾病进展或最多两年。该研究排除了绝对中性粒细胞计数（ANC）<1500 / µL，血小板<75,000 / µL，CLcr <40 mL / min，并且除非归因于淋巴瘤，否则肝转氨酶> 2.5×正常上限的患者。

中位年龄为60岁（范围：23-88岁），男性47％，白人82％，ECOG表现为0或1的比例为97％。化学疗法是苯达莫司汀59％，CHOP 31％，CVP在10％的患者中。联合治疗后，Gazyva组的624例患者（90％）和利妥昔单抗产品组的612例患者（88％）接受了单药治疗。

Gazyva组的患者中有50％发生严重不良反应，利妥昔单抗产品组的患者中有43％发生严重不良反应。据报道，在治疗期间，Gazyva组中有3％发生致命不良反应，利妥昔单抗产品组中有2％发生致命不良反应，最常见的是Gazyva组中的感染。杜林