Tekturna的适应症和用法

高血压

Tekturna适用于成人和体重在50公斤或以上，年龄至少6岁及以上以降低血压的儿童患者的高血压。

降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在众多药理学类别的降压药对照试验中已经看到了这些益处。没有可证明使用Tekturna降低风险的对照试验。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管预后获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险各不相同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立存在较高风险的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Tekturna剂量和用法

推荐剂量

在成年患者和体重在50公斤或以上且年龄至少6岁的小儿患者中，Tekturna的建议起始剂量为每天一次150毫克。在血压未得到适当控制的患者中，每日剂量可能会增加到每天一次300 mg。超过300 mg的剂量并不能增加血压反应，但会导致腹泻率增加。给定剂量的抗高血压作用在2周内基本达到（85％至90％）。

与用餐的关系

患者应制定饮食习惯来服用Tekturna。高脂饮食会大大降低吸收[见临床药理学（ 12.3 ）]。

剂型和优势

150毫克浅粉色双凸圆形片剂，印有NVR / IL（Side 1 / Side 2）。

300毫克浅红色双凸椭圆形圆形片剂，印有NVR / IU（Side 1 / Side 2）。

禁忌症

糖尿病患者请勿将Tekturna与ARB或ACEI一起使用[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）和临床研究（ 14.3 ）]。

已知对任何成分过敏的患者禁用Tekturna [请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

小于2岁的小儿患者禁用Tekturna，因为在幼年动物中由于转运蛋白和代谢酶的不成熟而导致高脂蛋白暴露的风险[请参见在特定人群中的使用（ 8.4 ）]。

警告和注意事项

胎儿毒性

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时，请尽快停用Tekturna [请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

Tekturna与ARB或ACEI联合使用时的肾功能不全/高钾血症/低血压

Tekturna在接受ARB或ACEI的糖尿病患者中是禁忌的，因为它会增加肾功能不全，高血钾和低血压的风险。通常，避免将Tekturna与ACE抑制剂或ARB并用，尤其是在肌酐清除率（CrCl）低于60 mL / min的患者中[见禁忌症（ 4 ），药物相互作用（ 7 ）和临床研究（ 14.3 ）] 。

过敏反应和头颈部血管性水肿

据报道，Tekturna治疗的患者出现过敏反应，例如过敏反应和面部，四肢，嘴唇，舌头，声门和/或喉部的血管性水肿，需要住院和插管。这可能在治疗期间的任何时间发生，并且已经在有或没有ACEI或血管紧张素受体拮抗剂血管性水肿病史的患者中发生。从上市后的经验中已经报告了过敏反应，其发生频率未知。如果血管性水肿累及喉咙，舌头，声门或喉部，或者患者有上呼吸道手术史，则可能发生气道阻塞并致命。即使没有呼吸窘迫，也要经历这些影响的患者需要长时间观察并采取适当的监测措施，因为用抗组胺药和皮质类固醇治疗可能不足以预防呼吸系统受累。迅速给予1：1000皮下肾上腺素溶液（0.3 mL至0.5 mL），并采取措施以确保呼吸道通畅。

出现过敏性反应或血管性水肿且不重新给药的患者应立即停用Tekturna [参见剂量和用法（ 2.1 ）和禁忌症（ 4 ）]。

低血压

对于容量明显减少，盐分减少或联合使用Tekturna和其他作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物的患者，开始用Tekturna治疗后可能会出现症状性低血压。在服用Tekturna之前，应纠正体积或盐分的消耗，否则治疗应在密切的医学监督下开始。

短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

肾功能受损

定期监测Tekturna治疗患者的肾功能。影响RAAS的药物可能引起肾功能变化，包括急性肾衰竭。肾功能可能部分取决于RAAS活动的患者（例如，患有肾动脉狭窄，严重心力衰竭，心肌梗塞后或容量减少的患者）或接受ARB，ACEI或非甾体抗炎药（NSAID）的患者，包括选择性的环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂），在Tekturna上可能具有发展为急性肾衰竭的风险[见警告和注意事项（ 5.2 ），药物相互作用（ 7 ），在特定人群中使用（ 8.6 ），与临床研究（ 14.3 ）] 。

在肾功能出现临床上显着下降的患者中考虑停药或中止治疗。

高钾血症

定期监测接受Tekturna患者的血钾。影响RAAS的药物可引起高钾血症。高钾血症发生的危险因素包括肾功能不全，糖尿病，与ARB或ACEI联合使用[请参阅禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.2 ）和临床研究（ 14.3 ）] ，NSAIDs或补钾或保钾利尿剂。

环孢霉素或伊曲康唑

当Tekturna与环孢霉素或伊曲康唑一起使用时，阿利吉仑的血药浓度显着增加。避免将Tekturna与环孢菌素或伊曲康唑同时使用[见药物相互作用（ 7 ）] 。

不良反应

临床试验经验

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 过敏反应和头颈部血管性水肿[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人高血压

下述数据反映了Tekturna在6,460多名患者中的安全性评估，其中包括1,740例接受治疗超过6个月的患者和1,250例接受治疗超过1年的患者。在安慰剂对照的临床试验中，使用Tekturna治疗的患者中有2.2％因临床不良事件（包括不受控制的高血压）而终止治疗，而接受安慰剂的患者为3.5％。这些数据不包括来自ALTITUDE研究的信息，该研究评估了阿利吉仑与ARB或ACEI的联合使用[请参见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.2 ）和临床研究（ 14.3 ）]。

血管性水肿： Tekturna在临床研究中报告了2例有呼吸道症状的血管性水肿。据报道另外两例无呼吸道症状的眶周水肿可能是血管性水肿，导致停药。在完成的研究中，这些血管性水肿病例的发生率为0.06％。

此外，据报道有其他26例水肿涉及面部，手或全身，使用Tekturna包括4例导致停药。

然而，在安慰剂对照研究中，Tekturna涉及面部，手或全身的水肿发生率为0.4％，而安慰剂为0.5％。在一项针对Tekturna和氢氯噻嗪（HCTZ）手臂的长期主动对照研究中，两个治疗手臂的涉及面部，手部或全身的水肿发生率均为0.4％ [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。

胃肠道： Tekturna产生剂量相关的胃肠道（GI）不良反应。 300 mg的患者中有2.3％出现腹泻，而安慰剂患者为1.2％。在女性和老年人（65岁及以上）中，从每天150 mg的剂量开始，腹泻率明显增加，这些亚组的剂量为150 mg，与男性或年轻患者的300 mg相当（所有比率约2.0％至2.3％）。其他胃肠道症状包括腹痛，消化不良和胃食管反流，尽管仅每天600 mg与安慰剂有区别，腹痛和消化不良的发生率增加。腹泻和其他胃肠道症状通常较轻，很少导致停药。

咳嗽：在安慰剂对照研究中，Tekturna与咳嗽的轻微增加相关（任何Tekturna用法为1.1％，而安慰剂为0.6％）。在使用ACE抑制剂（雷米普利，赖诺普利）治疗组的主动对照试验中，Tekturna咳嗽的发生率约为ACE抑制剂治疗组的三分之一至二分之一。

癫痫发作：在临床试验中，有2例使用Tekturna治疗的患者报告了单发的强直阵挛性癫痫发作并失去了知觉。这些患者中的一位确实有诱发癫痫的诱因，并且癫痫发作后脑电图（EEG）为负且脑成像（另一位患者的EEG和影像学结果未报道）。 Tekturna停产了，没有挑战。

与安慰剂相比，Tekturna发生率增加的其他不良反应包括皮疹（1％对0.3％），尿酸升高（0.4％对0.1％），痛风（0.2％对0.1％）和肾结石（0.2％对0％）。 。

在随机，双盲，安慰剂和主动控制（莫西沙星），7天内重复剂量研究的情况下，通过动态心电图监测和12个领先的心电图研究了Aliskiren对ECG间隔的影响。没有观察到阿利吉仑对QT间期的影响。

小儿高血压

已对267名6至17岁的小儿高血压患者的安全性进行了评估。包括208例接受52周治疗的患者[参见临床研究（ 14.4 ）] 。这些研究没有发现任何意料之外的不良反应。预计6岁及以上的小儿患者的不良反应与成人相似。

临床实验室检查结果

在对照临床试验中，对于未同时用ARB或ACEI治疗的高血压患者，标准实验室参数的临床相关变化很少与Tekturna的给药有关。在高血压患者的多剂量研究中，Tekturna对总胆固醇，HDL，空腹甘油三酯或空腹葡萄糖没有临床重要影响。

血尿素氮，肌酐：在未同时用ARB或ACEI治疗的高血压患者中，仅用Tekturna治疗的患者中，不到7％的患者血尿素氮（BUN）或血清肌酐水平略有增加，而在安慰剂中为6％ [参见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

血红蛋白和血细胞比容：观察到血红蛋白和血细胞比容的小幅下降（对于所有阿利吉仑单药治疗，均值分别下降约0.08 g / dL和0.16体积％）。下降与剂量有关，每天600 mg的下降为0.24 g / dL和0.79体积％。在作用于肾素血管紧张素系统的其他药物（例如血管紧张素抑制剂和ARB）上也可以看到这种作用，并且可以通过减少血管紧张素II介导，后者通过AT1受体刺激促红细胞生成素的产生。与安慰剂相比，这些降低导致阿利吉仑的贫血率略有增加（任何阿利吉仑使用量为0.1％，阿利吉仑每天600 mg用量为0.3％，而安慰剂为0％）。没有患者因贫血而停止治疗。

血清钾：在未同时接受ARB或ACEI治疗的高血压患者中，血清钾的升高不超过5.5 mEq / L（0.9％，而安慰剂为0.6％） [见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

血清尿酸：Aliskiren单一疗法使血清尿酸水平的中位数增加较小（约6 micromol / L），而HCTZ产生的中位数增加较大（约30 micromol / L）。阿利吉仑与HCTZ的组合似乎是加成的（增加约40 micromol / L）。尿酸的增加似乎导致与尿酸相关的AE的轻微增加：尿酸升高（0.4％比0.1％），痛风（0.2％比0.1％）和肾结石（0.2％比0％）。

肌酸激酶：阿利吉仑单药治疗患者中约有1％的肌酸激酶增加超过300％，而安慰剂患者为0.5％。在临床试验中，有5例肌酸激酶升高，3例导致中止和3例被诊断为亚临床横纹肌溶解，另一例为肌炎的不良事件被报道为阿利吉仑的不良反应。没有病例与肾功能不全相关。

上市后经验

在aliskiren的售后经验中已报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应：过敏反应和血管性水肿需要气道管理和住院

荨麻疹

周围水肿

肝酶升高与肝功能异常的临床症状

严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解

瘙痒

红斑

低钠血症

恶心，呕吐

药物相互作用

环孢菌素：避免将环孢菌素与阿利吉仑同时使用[见警告和注意事项（ 5.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

伊曲康唑：避免将伊曲康唑与阿利吉仑同时使用[见警告和注意事项（ 5.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

非甾体类抗炎药（NSAIDs），包括选择性的环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）：在年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能受损的患者中，NSAID联合给药包括选择性具有影响RAAS的药物（包括阿利吉仑）的COX-2抑制剂可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受阿利吉仑和NSAID治疗的患者的肾功能。

非甾体抗炎药可能会减轻阿利吉仑的降压作用。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重阻断：将阿利吉仑与其他作用于RAAS的药物（例如ACEIs或ARBs）同时使用会增加低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性）的风险肾功能衰竭）与单一疗法相比，大多数接受两种抑制肾素-血管紧张素系统药物组合的患者没有获得任何其他益处。通常，避免将阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB并用，尤其是在CrCl低于60 mL / min的患者中。监测血压，肾功能，并在患者服用影响RAAS阿利吉仑和其它试剂电解质[见警告和注意事项（ 5.4 ， 5.5 ， 5.6 ）]。

禁忌在糖尿病患者中同时使用阿利吉仑和ARB或ACEI [见禁忌症（ 4 ）]。

速尿：口服联合阿利吉仑和速尿可减少速尿的暴露。当呋塞米与阿利吉仑合用时，监测利尿作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

对孕妇服用Tekturna可能会造成胎儿伤害。妊娠中期和中期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率[请参见临床注意事项] 。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。如果检测到怀孕，请尽快停止Tekturna。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要畸形和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。

高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

在妊娠中期和中期使用对肾素-血管紧张素系统起作用的药物可导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，羊水过少，胎儿肺发育不全和骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压和死亡。在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。

对于怀孕期间服用Tekturna的患者，应进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内接触Tekturna的低血压，少尿和高钾血症的婴儿。如果子宫内有阿利吉仑暴露史的新生儿发生少尿或低血压，则应支持血压和肾脏灌注。可能需要进行换血或透析，以逆转低血压并替代肾功能不全。

数据

动物资料

在发育毒性研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生期间口服阿利吉仑半富马酸盐口服液的剂量分别是大鼠和兔子基于人体表面积（mg / m 2 ）的最大推荐人剂量（MRHD）的20倍和7倍。 （大鼠的实际动物剂量最高为600 mg / kg /天，兔子的最高动物剂量为100 mg / kg /天。）未观察到致畸性。然而，以体表面积（mg / m 2 ）为基础，MRHD的3.2倍剂量可使兔的胎儿出生体重降低。 Aliskiren存在于妊娠兔的胎盘，羊水和胎儿中。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在阿利吉仑，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。由于哺乳婴儿可能会发生严重的不良反应，包括低血压，高钾血症和肾功能不全，因此建议哺乳妇女在使用Tekturna治疗期间不建议母乳喂养。

儿科用

不足2岁的患者禁用Tekturna [见禁忌症（ 4 ）]。

Tekturna适用于6岁及以上体重50公斤或以上的小儿患者的高血压治疗。阿利吉仑的安全性和有效性已在6岁及以上体重20公斤或以上的儿科患者中确立，但Tekturna在6岁及以上体重20公斤至50公斤以下的患者中不获批准，原因是缺乏合适的剂型。药代动力学试验和两项随机，双盲临床试验对体重在20 kg或以上的6岁至17岁小儿高血压患者使用Tekturna进行了药代动力学试验和两项随机，双盲临床试验的证据支持[参见临床药理学（ 12.3 ），临床研究（ 14.4 ）]。

尚未确定Tekturna的安全性和有效性在6岁以下的小儿患者和20 kg以下的小儿患者中。由于该年龄组关于阿利吉仑代谢和暴露的信息有限，应避免在2岁至6岁以下且体重20公斤以下的患者中使用。体重小于20 kg的小儿患者或肾小球滤过率<30 mL / min / 1.73 m 2的小儿患者无可用数据。

幼兽毒性数据

在成年动物中进行的毒理学研究表明，与成年大鼠相比，小于2岁儿童的近似人类年龄等效于阿利吉仑的全身暴露增加了85到385倍。幼年大鼠中阿利吉仑暴露的增加归因于阿利吉仑药物转运蛋白和代谢酶的不成熟。阿利吉仑暴露的增加与过早死亡有关。尽管无法确定基于病理的确切死亡原因，但过早死亡归因于阿利吉仑代谢的不成熟。非临床发现提示剂量和暴露之间存在明显的年龄依赖性关系。

有子宫内暴露于Tekturna病史的新生儿

如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。

老人用

在临床研究中接受阿利吉仑治疗的患者总数中，有65岁或以上的1,275名（19％）和75岁或以上的231名（3.4％）。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

由于严重的肾功能不全[肌酐清除率（CrCl）低于30 mL / min]的患者，Tekturna的安全性和有效性尚未确定，因为这些患者未纳入疗效试验[参见临床研究（ 14 ）]。

过量

关于人类过量的可用数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压。如果出现症状性低血压，应开始支持治疗。

Aliskiren的透析能力很差。因此，血液透析不足以治疗阿利吉仑过度暴露[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

Tekturna说明

Tekturna包含阿利吉仑半富马酸盐（一种直接的肾素抑制剂）。阿利吉仑半富马酸酯在化学上被描述为（2S，4S，5S，7S）-N-（2-氨基甲酰基-2-甲基丙基）-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8- [4-甲氧基-3 -（3-甲氧基丙氧基）苯基]-辛酰胺半富马酸酯，其结构式为：

分子式：C 30 H 53 N 3 O 6 •0.5 C 4 H 4 O 4

阿利吉仑半富马酸盐是白色至微黄色的结晶性粉末，分子量为609.8（游离碱551.8）。它可溶于磷酸盐缓冲液，正辛醇，并高度溶于水。

Tekturna可作为薄膜包衣片剂使用，其中包含165.75 mg或331.5 mg的阿利吉仑半富酸盐（相当于150 mg或300 mg的阿利吉仑）和以下赋形剂：交聚维酮；硬脂酸镁;微晶纤维素;聚维酮硅胶，无水胶体；羟丙甲纤维素;聚乙二醇;滑石;黑色氧化铁（E 172）;氧化铁，红色（E 172）；二氧化钛（E 171）。

Tekturna-临床药理学

作用机理

肾素响应于血容量的减少和肾脏灌注而由肾脏分泌。肾素裂解血管紧张素原形成无活性的十肽血管紧张素I（Ang I）。 Ang I通过ACE和非ACE途径转化为活性八肽血管紧张素II（Ang II）。 Ang II是一种强大的血管收缩药，可导致儿茶酚胺从肾上腺髓质和结前神经末梢释放。它还促进醛固酮分泌和钠重吸收。这些作用加在一起会增加血压。 Ang II还抑制肾素释放，从而为系统提供负反馈。从肾素到血管紧张素再到醛固酮的循环及其相关的负反馈回路，被称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。 Aliskiren是直接的肾素抑制剂，可降低血浆肾素活性（PRA）并抑制血管紧张素原转化为AngI。aliskiren是否会影响其他RAAS成分，例如ACE或非ACE途径。

所有抑制RAAS的药物，包括肾素抑制剂，均会抑制负反馈回路，导致血浆肾素浓度的补偿性升高。当在使用ACEI和ARB的治疗过程中出现这种升高时，结果是PRA水平升高。但是，在使用阿利吉仑治疗期间，无论阿利吉仑用作单一疗法还是与其他降压药联合使用，都会抑制肾素水平升高的作用，从而降低PRA，Ang I和Ang II。

药效学

在安慰剂对照的临床试验中，PRA降低了50％至80％。 PRA的降低与剂量无关，并且与血压降低无关。 PRA效果差异的临床意义尚不清楚。

药代动力学

Aliskiren吸收不良（生物利用度约2.5％），累积半衰期约为24小时。在大约7至8天内达到稳态血液水平。

吸收与分布

口服后，阿利吉仑的血浆峰值浓度在1-3小时内达到。高脂餐时，阿利吉仑的平均AUC和C max分别降低71％和85％。在阿利吉仑的临床试验中，它的给药不需要与进餐有固定的关系。

代谢与消除

大约四分之一的吸收剂量作为母体药物出现在尿液中。吸收剂量中有多少被代谢是未知的。根据体外研究，负责阿利吉仑代谢的主要酶似乎是CYP3A4。 Aliskiren不抑制CYP450同工酶（CYP 1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A）或诱导CYP3A4。

转运蛋白：在临床前研究中，Pgp（MDR1 / Mdr1a / 1b）被发现是通过阿利吉仑的胆汁排泄参与肠道吸收和消除的主要外排系统。在Pgp部位发生药物相互作用的可能性可能取决于该转运蛋白的抑制程度。

药物相互作用

在一些单剂量和多剂量研究中，研究了共同给药药物对阿利吉仑的药代动力学的影响，反之亦然。指示这些相互作用的程度的药代动力学测量方法见图1 （共同给药对阿利吉仑的影响）和图2 （aliskiren对共同给药的影响）。

图1：共同给药药物对阿利吉仑药代动力学的影响

*酮康唑：每天一次400毫克的剂量尚未研究，但有望进一步提高阿利吉仑的血药浓度。

**拉米普利，缬沙坦，厄贝沙坦：通常，避免将阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB并用，尤其是在CrCl低于60 mL / min的患者中[见药物相互作用（ 7 ）]。

华法林：单剂量华法林25 mg对阿利吉仑的药代动力学没有临床意义的影响。

图2：阿利吉仑对合并用药的药代动力学的影响

*呋塞米胺：开始使用阿利吉仑后，接受呋塞米治疗的患者可能会发现其效果减弱。心力衰竭患者中，阿利吉仑（300毫克/天）的共同给药分别使口服速尿（60毫克/天）的血浆AUC和C max分别降低17％和27％，并使24小时尿速尿排泄减少29％ 。暴露的这种变化在24小时内未导致总尿量和尿钠排泄量的统计学显着差异。但是，当速尿与阿利吉仑300 mg / day并用时，观察到尿钠排泄和尿量影响的短暂减少长达12小时。

**拉米普利，缬沙坦：通常，避免将阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB并用，尤其是在CrCl低于60 mL / min的患者中[见药物相互作用（ 7 ）]。

特定人群

肾功能不全的患者： Aliskiren在患有不同程度肾功能不全的成年患者中进行了评估。肾功能不全患者中阿利吉仑的暴露速度和程度（AUC和C max ）与肾脏损害的严重程度未显示出一致的相关性。这些患者不需要调整起始剂量[参见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

在接受血液透析的患有终末期肾病（ESRD）的成年患者中，评估了单次口服300 mg剂量后阿利吉仑的药代动力学。当与相匹配的健康受试者进行比较时，接受血液透析的ESRD患者中阿利吉仑暴露的速率和程度（C max和AUC）的变化在临床上并不显着。

血液透析的时间并未显着改变阿利吉仑在ESRD患者中的药代动力学。因此，在接受血液透析的ESRD患者中无需调整剂量。

肝功能不全的患者：阿利吉仑的药代动力学在轻度至重度肝病患者中未受到明显影响。因此，这些患者不需要调整起始剂量。

小儿患者：

阿利吉仑的药代动力学在一项为期8天的药代动力学研究中对39名6岁至17岁的高血压患者进行了评估。 Aliskiren的每日剂量为2毫克/公斤（50公斤儿科患者中最低批准的推荐剂量的0.67倍）或6毫克/公斤（50公斤儿科患者中最高的推荐批准的剂量），以小片形式服用（3.125 mg口服小丸）。阿利吉仑的药代动力学参数与成人相似，这项研究的结果并不表明年龄或性别对6岁至17岁患者的阿利吉仑全身暴露有明显影响。暴露随体重增加而减少。

在一项为期8周的随机双盲研究中，对267名6岁至17岁的高血压小儿进行了阿利吉仑单药治疗[参见临床研究（ 14.4 ）] ，第28天的空腹阿利吉仑浓度与观察到的相似。在其他针对成人和儿童患者使用类似阿利吉仑剂量的试验中。

老年患者： 65岁及以上的老年患者的暴露量（通过AUC测量）增加。这些患者不需要调整起始剂量。

种族或族裔：黑人，高加索人和日本人之间的药代动力学差异很小。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期2年的大鼠研究和一个为期6个月的转基因（rasH2）小鼠研究中，以高达1500 mg aliskiren / kg / day的口服剂量阿利吉仑半富马酸盐评估了其致癌潜力。尽管与阿利吉仑暴露相关的肿瘤发生率没有统计学上的显着增加，但是在下消化道中，两种剂量均大于或等于750 mg / kg / day时都观察到了粘膜上皮增生（有或没有糜烂/溃疡）物种，其中一只大鼠鉴定出结肠腺瘤，另一只罕见肿瘤鉴定出盲肠腺癌。以全身暴露（AUC 0-24hr ）为基础，大鼠的1500 mg / kg /天约为推荐最大人类剂量（MRHD）（300毫克阿利吉仑/天）的4倍，小鼠约为1.5倍。在4周和13周的研究中，还观察到了大鼠盲肠或结肠的粘膜增生，剂量为250 mg / kg /天（最低测试剂量），以及较高剂量。

在鼠伤寒沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌的艾姆斯反向突变试验中，阿利吉仑半富马酸酯没有遗传毒性。

大肠杆菌，体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，体外中国仓鼠V79细胞基因突变试验和体内小鼠骨髓微核试验。

最高250毫克阿利吉仑/千克/天的剂量不影响雄性和雌性大鼠的生育力（以毫克/米2为基础，其MRHD为300毫克Tekturna / 60千克的MRHD的8倍）。

动物毒理学和/或药理学

生殖毒理学研究：阿利吉仑半富马酸盐的生殖毒性研究没有发现任何对怀孕大鼠口服剂量高达600毫克阿利吉仑/千克/天（以MRHD为300毫克/天，以mg / m 2为基础的20倍）的致畸作用或怀孕兔子的阿里吉仑/千克每天100毫克（以MRHD为单位，以mg / m 2计为7倍）。兔子的胎儿出生体重以50 mg / kg /天受到不利影响（以mg / m 2为基础，是MRHD的3.2倍）。 Aliskiren存在于妊娠兔的胎盘，羊水和胎儿中。

临床研究

Aliskiren单一疗法

Tekturna的抗高血压作用已在6项针对轻度至中度高血压患者的随机，双盲，安慰剂对照的8周临床试验中得到证明。坐式袖带血压的安慰剂反应和减去基线后的安慰剂变化示于表2 。

该研究包括约2,730名患者服用75毫克（最低推荐剂量的0.5倍）至600毫克（最高推荐剂量的两倍）的阿利吉仑和1,231例接受安慰剂的患者。 Tekturna的推荐剂量为每天一次150或300 mg [请参阅剂量和用法（ 2.1 ）]。如表1所示，在所有研究中，给药剂量的反应都有一定程度的提高，在150mg至300mg范围内可观察到合理的效果，而在600mg范围内则无明显增加。在治疗2周内观察到了很大一部分降血压效果（85％至90％）。动态血压监测的研究表明，在整个服药间隔期间都可以合理控制血压。白天平均夜间血压与夜间平均血压之比在0.6到0.9之间。

在安慰剂对照试验中，患者继续使用开放标签的阿利吉仑治疗长达1年。一项随机的戒断研究（患者随机分组以继续使用药物或安慰剂）证明了持续的降压效果，该研究显示，阿利吉仑组和随机分组的阿利吉仑组之间存在统计学差异。随着治疗的停止，血压在几周内逐渐恢复到基线水平。

突然停止治疗后，没有反弹性高血压的迹象。

Aliskiren降低了所有人口统计学子组的血压，尽管黑人患者的血压下降趋势往往比白种人和亚洲人小，如ACEI和ARB所见。

尚无关于Tekturna或直接肾素抑制剂的研究可证明高血压患者心血管风险的降低。

阿利吉仑与其他降压药合用

氢氯噻嗪（HCTZ）

分别研究了Aliskiren 75、150和300 mg（分别是建议最低剂量，最低建议剂量和最大建议剂量的0.5倍）和HCTZ 6.25、12.5和25 mg，并在8周内联合研究， 2776名患者，随机，双盲，安慰剂对照，平行组，15组析因研究。如表3所示，联合用药的血压降低幅度大于单一疗法的降低幅度。

缬沙坦

Aliskiren 150 mg and 300 mg and valsartan 160 mg and 320 mg were studied alone and in combination in an 8-week, 1,797-patient, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, 4-arm, dose-escalation study. The dosages of aliskiren and valsartan were started at 150 mg and 160 mg, respectively, and increased at 4 weeks to 300 mg and 320 mg, respectively. Seated trough cuff blood pressure was measured at baseline, 4, and 8 weeks. Blood pressure reductions with the combinations were greater than the reductions with the monotherapies as shown in Table 4 . In general, the combination of aliskiren and angiotensin receptor blocker should be avoided [see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5 ), and Drug Interactions ( 7 )].

氨氯地平

Aliskiren 150 mg and 300 mg and amlodipine besylate 5 mg and 10 mg were studied alone and in combination in an 8- week, 1,685-patient, randomized, double-blind, placebo-controlled, multifactorial study. Treatment with aliskiren and amlodipine resulted overall in significantly greater reductions in diastolic and systolic blood pressure compared to the respective monotherapy components as shown in Table 5 .

Aliskiren in Patients with Diabetes Treated with ARB or ACEI (ALTITUDE study)

Patients with diabetes with renal disease (defined either by the presence of albuminuria or reduced GFR) were randomized to aliskiren 300 mg daily (n=4296) or placebo (n=4310). All patients were receiving background therapy with an ARB or ACEI. The primary efficacy outcome was the time to the first event of the primary composite endpoint consisting of cardiovascular death, resuscitated sudden death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, unplanned hospitalization for heart failure, onset of end stage renal disease, renal death, and doubling of serum creatinin