Tekturna HCT

Tekturna HCT的适应症和用法

Tekturna HCT适用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在包括氢氯噻嗪（HCTZ）在内的各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中已经看到了这些益处。没有对照试验证明可降低Tekturna HCT的风险。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管预后获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险各不相同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立存在较高风险的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

附加疗法

单独使用阿利吉仑或单独使用HCTZ不能充分控制血压的患者可以改用Tekturna HCT联合治疗。

血压仅由HCTZ控制但经历低钾血症的患者可能会改用Tekturna HCT联合治疗。

单独对任一成分进行剂量限制的不良反应的患者，可改用Tekturna HCT，其中含有较低剂量的该成分与另一成分的组合，以实现相似的血压降低。

替代疗法

Tekturna HCT可以代替滴定的组分。

初始疗法

Tekturna HCT可用作可能需要多种药物才能达到其血压目标的患者的初始治疗。

选择Tekturna HCT作为初始疗法应基于对潜在益处和风险的评估。患有2期高血压的患者发生心血管事件（例如中风，心脏病发作和心力衰竭），肾功能衰竭和视力问题的风险相对较高，因此及时治疗具有临床意义。与单一疗法相比，将联合疗法作为初始治疗的决定应因人而异，并应考虑诸如基线血压，目标目标以及通过联合疗法达到目标的可能性增加等因素。个体血压目标可能会根据患者的风险而有所不同。

来自高剂量多因素研究的数据[参见临床研究（ 14 ）]提供了与阿利吉仑或HCTZ单一疗法相比，Tekturna HCT达到目标血压的可能性的估计值。图1 - 4提供实现与Tekturna HCT25分之300毫克收缩压或舒张压控制，基于基线收缩压或舒张压的可能性的估计。每个治疗组的曲线通过逻辑回归模型估计。由于基线血压较高的受试者人数较少，因此在每条曲线右尾的估计可能性不太可靠。

图1：实现收缩压（SBP）小于140 mmHg的可能性

图2：实现收缩压（SBP）小于130 mmHg的可能性

图3：舒张压（DBP）低于90 mmHg的可能性

图4：舒张压（DBP）低于80 mmHg的可能性

在基线血压的所有水平下，与任何单一疗法相比，联合使用均能达到任何给定的舒张或收缩目标的可能性更高。例如，参与该多因素研究的患者的平均基线msSBP / msDBP为154/99 mmHg。基线血压为154/99 mmHg的患者，仅阿利吉仑有62％的机会实现低于140 mmHg（收缩压）的目标，61％的目标达到低于90 mmHg（舒张压）的机会，以及该机会仅在HCTZ上实现这些目标的比例约为54％（收缩期）和49％（舒张期）。在Tekturna HCT上实现这些目标的机会增加到大约77％（收缩期）和74％（舒张期）。在安慰剂上实现这些目标的机会约为34％（收缩期）和37％（舒张期） [参见剂量和给药方法（ 2 ）和临床研究（ 14 ）]。

Tekturna HCT剂量和管理

剂量选择

按照平均效果递增的顺序，建议的Tekturna HCT每日建议剂量为150 / 12.5 mg，150/25 mg或300 / 12.5 mg和300/25 mg。

剂量滴定

Tekturna HCT的降压作用主要在1周内表现出来，最大的作用通常在4周左右。如果在治疗2到4周后血压仍未得到控制，则可以将剂量最高调整为阿利吉仑300 mg / HCTZ 25 mg。

附加疗法

单独使用阿利吉仑或单独使用氢氯噻嗪不能充分控制血压的患者可以改用Tekturna HCT联合治疗。通常推荐的起始剂量是每天150 / 12.5毫克，以控制血压。剂量每天最多可滴定至最大阿利吉仑300毫克/氢氯噻嗪25毫克。

替代疗法

Tekturna HCT可以代替单独滴定的组分。

初始疗法

通常推荐的起始剂量是每天150 / 12.5毫克，以控制血压。每天一次，剂量最高可滴定至最大阿利吉仑300 mg / HCTZ 25 mg。

不推荐将Tekturna HCT用作血管内容量减少患者的初始治疗[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]。

与用餐的关系

病人应在饮食方面制定常规方式服用Tekturna HCT。高脂饮食会大大降低吸收[见临床药理学（ 12.3 ）]。

剂型和优势

• 150 mg / 12.5 mg片剂：印有NVR / LCI的白色，双凸椭圆形，薄膜衣片
• 150 mg / 25 mg片剂：浅黄色，双凸椭圆形，印有NVR / CLL的薄膜衣片剂
• 300 mg / 12.5 mg片剂：紫罗兰色，双凸椭圆形，印有NVR / CVI的薄膜衣片
• 300 mg / 25 mg片剂：浅黄色，双凸椭圆形，印有NVR / CVV的薄膜衣片剂

禁忌症

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与ARB或ACEI一起使用[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）和临床研究（ 14.4 ）]。

Tekturna HCT对已知无尿或对磺胺类药物如HCTZ或任何成分过敏的患者禁用[见警告和注意事项（ 5.6 ）和不良反应（ 6.1 ）] 。过敏反应的范围可能从荨麻疹到过敏反应。

警告和注意事项

胎儿毒性

阿里斯基伦

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾功能衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快终止Tekturna HCT [请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物穿过胎盘，在怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸，血小板减少和成人中可能发生的其他不良反应[见在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

Tekturna HCT与ARB或ACEI联合使用时的肾功能不全/高钾血症/低血压

Tekturna HCT在接受ARB或ACEI的糖尿病患者中是禁忌的，因为它增加了肾功能不全，高血钾和低血压的风险。通常，避免将阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB并用，尤其是在肌酐清除率（CrCl）低于60 mL / min的患者中[见禁忌症（ 4 ），药物相互作用（ 7 ）和临床研究（ 14.3 ）] 。

过敏反应和头颈部血管性水肿

阿里斯基伦

据报道，Tekturna治疗的患者出现过敏反应，例如过敏反应和面部，四肢，嘴唇，舌头，声门和/或喉部的血管性水肿，需要住院和插管。这可能在治疗期间的任何时间发生，并且已经在有或没有ACEI或血管紧张素受体拮抗剂血管性水肿病史的患者中发生。从上市后的经验中已经报告了过敏反应，其发生频率未知。如果血管性水肿累及喉咙，舌头，声门或喉部，或者患者有上呼吸道手术史，则可能发生气道阻塞并致命。即使没有呼吸窘迫，也要经历这些影响的患者需要长时间观察并采取适当的监测措施，因为用抗组胺药和皮质类固醇治疗可能不足以预防呼吸系统受累。迅速给予1：1000皮下肾上腺素溶液（0.3 mL至0.5 mL），并采取措施以确保呼吸道通畅。

出现过敏性反应或血管性水肿且不重新给药的患者应立即中止Tekturna HCT [参见禁忌症（ 4 ）] 。

低血压

在体征明显减少，盐分减少或联合使用阿利吉仑和其他作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的患者中，Tekturna HCT治疗开始后可能会出现症状性低血压。在服用Tekturna HCT之前，应纠正体积或盐耗，否则应在密切的医学指导下开始治疗。

短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

肾功能受损

定期监测接受Tekturna HCT治疗的患者的肾功能。影响RAAS的药物和利尿剂可引起包括急性肾衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于RAAS活动的患者（例如，患有肾动脉狭窄，严重心力衰竭，心肌梗塞后或容量减少的患者）或接受ARB，ACEI或非甾体抗炎药（NSAID）的患者，包括选择性的环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂），在Tekturna HCT上可能有发展为急性肾功能衰竭的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ），药物相互作用（ 7 ）和临床研究（ 14.4 ）] 。对于在Tekturna HCT上肾功能出现临床上显着下降的患者，请考虑停药或中止治疗。

过敏反应

氢氯噻嗪（HCTZ）

对HCTZ的超敏反应可能在有或没有过敏或支气管哮喘病史的患者中发生，但在有此类病史的患者中更可能发生。

系统性红斑狼疮

氢氯噻嗪（HCTZ）

据报道，噻嗪类利尿剂可导致全身性红斑狼疮恶化或活化。

血清电解质异常

Tekturna HCT

在各种剂量的Tekturna HCT的短期对照试验中，未同时使用ARB或ACEI治疗的高血压患者中，发生低钾血症（血清钾低于3.5 mEq / L）的高血压患者的发生率为2.2％。高钾血症（血清钾大于5.5 mEq / L）的发生率为0.8％。没有患者因血钾增加或减少而停药。

阿里斯基伦

定期监测接受阿利吉仑治疗的患者的血钾水平。影响RAAS的药物可引起高钾血症。高钾血症发生的危险因素包括肾功能不全，糖尿病，与ARB或ACEI并用[见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.2 ）和临床研究（ 14.4 ）]， NSAID，包括选择性的环氧合酶2抑制剂（ COX-2抑制剂）或钾补充剂或保钾利尿剂。

氢氯噻嗪（HCTZ）

HCTZ可引起低血钾和低钠血症。低镁血症可导致低钾血症，尽管补充了钾，但似乎仍难以治疗。

如果低钾血症伴有临床体征（例如，肌肉无力，轻瘫或ECG改变），应停止Tekturna HCT。建议在开始使用噻嗪类药物之前纠正低钾血症和任何同时存在的低镁血症。

环孢霉素或伊曲康唑

阿里斯基伦

当阿利吉仑与环孢霉素或伊曲康唑一起使用时，阿利吉仑的血药浓度显着增加。避免将阿利吉仑与环孢霉素或伊曲康唑同时使用[见药物相互作用（ 7 ）] 。

急性近视和继发性闭角型青光眼

HCTZ（一种磺酰胺）可引起特发性反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快停止HCTZ。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

代谢紊乱

氢氯噻嗪（HCTZ）

HCTZ可能会改变葡萄糖耐量，并升高血清胆固醇和甘油三酸酯的水平。

HCTZ可能会由于降低尿酸清除率而升高血清尿酸水平，并可能导致或加剧高尿酸血症并在易感患者中引起痛风。

HCTZ减少尿钙排泄并可能引起血清钙升高。监测接受Tekturna HCT的高钙血症患者的钙水平。

不良反应

临床研究经验

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 胎儿毒性[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 过敏反应和头颈部血管性水肿[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。
• 低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Tekturna HCT

已对Tekturna HCT的2700例患者进行了安全性评估，其中700例接受了6个月的治疗，190例接受了1年以上的治疗。在安慰剂对照的临床试验中，使用Tekturna HCT治疗的患者中有2.7％因临床不良事件（包括不受控制的高血压）而终止治疗，而接受安慰剂的患者为3.6％。

安慰剂对照试验的不良事件发生在至少1％的Tekturna HCT治疗患者中，且发生率高于安慰剂，包括头晕（2.3％对1％），流感（2.3％对1.6％），腹泻（1.6％）对比0.5％），咳嗽（1.3％对比0.5％），眩晕（1.2％对比0.5％），乏力（1.2％对比0％）和关节痛（1％对比0.5％）。

阿里斯基伦

已评估Aliskiren在6,460例患者中的安全性，其中1,740例治疗时间超过6个月，1,250例治疗时间超过1年。在安慰剂对照的临床试验中，由于阿利吉仑治疗的患者中有2.2％因临床不良事件（包括不受控制的高血压）而终止治疗，而接受安慰剂的患者为3.5％。这些数据不包括来自ALTITUDE研究的信息，该研究评估了阿利吉仑与ARB或ACEI联合使用的情况[请参阅禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.2 ）和临床研究（ 14.4 ）]。

在临床研究中报告了2例具有呼吸道症状的血管性水肿，并使用了阿利吉仑。据报道另外两例无呼吸道症状的眶周水肿可能是血管性水肿，导致停药。在完成的研究中，这些血管性水肿病例的发生率为0.06％。

此外，据报道有26例其他水肿病例涉及面部，手或全身，使用了阿利吉仑，其中4例导致停药。

然而，在安慰剂对照研究中，阿利吉仑对面部，手部或全身的水肿发生率为0.4％，而安慰剂为0.5％。在一项对阿利吉仑和HCTZ手臂进行的长期主动对照研究中，两个治疗手臂中涉及面部，手部或全身的水肿发生率均为0.4％。

Aliskiren会产生剂量相关的胃肠道（GI）不良反应。 300 mg的患者中有2.3％出现腹泻，而安慰剂患者为1.2％。在女性和老年人（65岁及以上）中，从每天150 mg的剂量开始，腹泻率明显增加，这些亚组的剂量为150 mg，与男性或年轻患者的300 mg相当（所有比率约2％至2.3％）。其他胃肠道症状包括腹痛，消化不良和胃食管反流，尽管仅每天600 mg与安慰剂有区别，腹痛和消化不良的发生率增加。腹泻和其他胃肠道症状通常较轻，很少导致停药。

在安慰剂对照研究中，阿利吉仑与咳嗽的轻微增加相关（任何阿利吉仑使用量为1.1％，而安慰剂为0.6％）。在使用ACE抑制剂（雷米普利，赖诺普利）治疗组的主动对照试验中，阿利吉仑治疗组的咳嗽率约为ACE抑制剂治疗组的三分之一至二分之一。

阿利吉仑相比安慰剂发生率增加的其他不良反应包括皮疹（1％比0.3％）和肾结石（0.2％比0％）。在临床试验中，有2名接受阿利吉仑治疗的患者据报道出现单发性强直阵挛性癫痫发作并失去意识。 1例患者有诱发癫痫的诱因，癫痫发作后脑电图（EEG）和脑影像学均为阴性。对于其他患者，未报告脑电图和影像学结果。 Aliskiren已停产，在两种情况下都没有挑战。

在使用阿利吉仑治疗的患者中，未观察到生命体征或ECG（包括QTc间隔）的临床有意义变化。

氢氯噻嗪（HCTZ）

HCTZ报告的其他不良反应，不考虑因果关系，如下：

整体身体：虚弱

消化系统：胰腺炎，黄疸（肝内胆汁淤积性黄疸），骨腺炎，痉挛，胃刺激

血液学：再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，溶血性贫血，血小板减少症；

过敏症：紫癜，光敏性，荨麻疹，坏死性血管炎（血管炎和皮肤血管炎），发烧，呼吸窘迫，包括肺炎和肺水肿，过敏反应

代谢：高血糖，糖尿，高尿酸血症

肌肉骨骼：肌肉痉挛

神经系统/精神病：躁动不安

肾脏：肾功能衰竭，肾功能不全，间质性肾炎

皮肤：包括史蒂文斯-约翰逊综合征在内的多形性红斑，包括毒性表皮坏死症在内的剥脱性皮炎

特殊感官：短暂性视力模糊，黄腐病

临床实验室测试异常

在对照临床试验中，对于未同时用ARB或ACEI治疗的高血压患者，标准实验室参数的临床重要改变很少与Tekturna HCT的给药有关。

血尿素氮（BUN）/肌酐：在未同时接受ARB或ACEI治疗的高血压患者中，服用Tekturna HCT的患者的BUN和肌酐分别升高（大于50％），分别为11.8％和0.9％，在短期对照临床试验中，分别有7％和1.1％的患者接受了安慰剂。没有患者因BUN或肌酐增加而停药。

血红蛋白和血细胞比容：用Tekturna HCT治疗的患者的血红蛋白和血细胞比容分别降低了20％以上，分别＜0.1％和0.1％，而安慰剂治疗的患者为0％。没有患者因贫血而停药。

肝功能测试： Tekturna HCT治疗的患者中有1.2％的患者ALT（SGPT）偶尔升高（大于150％），而安慰剂治疗的患者为0％。没有患者因肝功能检查异常而中断。

上市后经验

在阿利吉仑或氢氯噻嗪的上市后经验中报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

阿里斯基伦

超敏反应：过敏反应和血管性水肿需要气道处理和住院治疗，荨麻疹，周围水肿，肝酶升高，伴有肝功能障碍的临床症状，严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死，瘙痒，红斑，低钠血症，恶心，呕吐

氢氯噻嗪

急性肾功能衰竭，肾脏疾病，再生障碍性贫血，多形性红斑，发热，肌肉痉挛，乏力，急性闭角型青光眼，骨髓衰竭，糖尿病控制恶化，低血钾，血脂升高，低钠血症，低镁血症，高钙血症，高氯血症，碱中毒，阳，视力障碍。

在长期使用噻嗪类药物治疗的少数患者中，高钙血症和低磷血症患者的甲状旁腺有病理变化。如果发生高钙血症，则需要进一步的诊断评估。

非黑色素瘤皮肤癌：氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在Sentinel系统中进行的一项研究中，鳞状细胞癌（SCC）和服用大剂量累积剂量的白人患者的患病风险增加。在整个人群中，SCC的风险增加每年大约每16,000名患者增加1例病例，对于累积剂量≥50,000mg的白人患者，每年每6700名患者大约增加1个SCC病例。

药物相互作用

尽管下面描述了使用单独的阿利吉仑和HCTZ成分进行的研究，但尚未使用Tekturna HCT和其他药物进行药物相互作用研究。

阿里斯基伦

环孢菌素：避免将环孢菌素与阿利吉仑同时使用[见警告和注意事项（ 5.9 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

伊曲康唑：避免将伊曲康唑与阿利吉仑同时使用[见警告和注意事项（ 5.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

非甾体类抗炎药（NSAIDs），包括选择性的环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）：在年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能受损的患者中，NSAID联合给药包括选择性具有影响RAAS的药物（包括阿利吉仑）的COX-2抑制剂可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受阿利吉仑和NSAID治疗的患者的肾功能。

非甾体抗炎药可能会减轻阿利吉仑的降压作用。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重阻断：将阿利吉仑与其他作用于RAAS的药物（例如ACEIs或ARBs）同时使用会增加低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性）的风险肾功能衰竭）与单一疗法相比，大多数接受两种抑制肾素-血管紧张素系统药物组合的患者没有获得任何其他益处。通常，避免将阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB并用，尤其是在CrCl低于60 mL / min的患者中。监测血压，肾功能，电解质和患者对影响RAAS [见警告和注意事项（阿利吉仑和其他代理5.4 ， 5.5 ， 5.8 ）]。

禁忌在糖尿病患者中同时使用阿利吉仑和ARB或ACEI [见禁忌症（ 4 ）]。

速尿：口服联合阿利吉仑和速尿可减少速尿的暴露。当呋塞米与阿利吉仑合用时，监测利尿作用。

氢氯噻嗪（HCTZ）

当同时给药时，以下药物可能会与噻嗪类利尿剂发生相互作用。

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素）：可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

锂：利尿剂会增加锂中毒的风险。据报道，在将锂与血管紧张素II受体拮抗剂同时给药期间，血清锂浓度和锂毒性增加。建议在同时使用时监测血清锂水平。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）和COX-2选择性药物：当同时使用Tekturna HCT和NSAIDs时，应密切观察患者以确定是否获得了理想的利尿剂效果。

离子交换树脂：错开HCTZ和离子交换树脂（例如，消胆胺，colestipol）的剂量，使HCTZ至少在树脂施用前4小时或之后4至6小时施用，可能会最大程度地减少相互作用[请参见临床药理学（ 12.3 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

如果将Tekturna HCT应用于孕妇，则可能导致胎儿伤害。妊娠中期和中期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。如果检测到怀孕，请尽快终止Tekturna HCT。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要畸形和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

阿里斯基伦

在妊娠中期和中期使用对肾素-血管紧张素系统起作用的药物可导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，羊水过少，胎儿肺发育不全和骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压和死亡。在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。

对于怀孕期间服用Tekturna HCT的患者，应进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内接触Tekturna HCT的婴儿的低血压，少尿和高钾血症的历史。如果有子宫内暴露于Tekturna HCT历史的新生儿发生少尿或低血压，则可能需要支持血压和肾脏灌注作为逆转低血压和替代肾功能紊乱的手段，可能需要进行交流输血或透析。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物穿过胎盘，在怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸，血小板减少和成人可能发生的其他不良反应。

数据

动物资料

尚未与阿利吉仑和HCTZ联合使用进行生殖毒性研究。但是，仅对阿利吉仑和HCTZ进行了这些研究。

阿里斯基伦

在发育毒性研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生期间口服阿利吉仑半富马酸盐口服液的剂量分别是大鼠和兔子基于人体表面积（mg / m 2 ）的最大推荐人剂量（MRHD）的20倍和7倍。 （大鼠的实际动物剂量最高为600 mg / kg /天，兔子的最高动物剂量为100 mg / kg /天。）未观察到致畸性。然而，以体表面积（mg / m 2 ）为基础，MRHD的3.2倍剂量可使兔的胎儿出生体重降低。 Aliskiren存在于妊娠兔的胎盘，羊水和胎儿中。

HCTZ

当怀孕的小鼠和大鼠在其主要器官发生的各个时期分别以高达3000和1000 mg / kg /天的剂量给予HCTZ（约为MRHD的600和400倍）时，没有胎儿伤害的证据。

噻嗪类药物可以穿过胎盘，并且在脐静脉中达到的浓度接近母体血浆中的浓度。像其他利尿剂一样，HCTZ会引起胎盘灌注不足。它在羊水中积聚，据报道其浓度高达脐静脉血浆中的19倍。怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸或血小板减少症。由于它们不能预防或改变EPH（水肿，蛋白尿，高血压）妊娠期（先兆子痫）的病程，因此这些药物不应用于治疗孕妇的高血压。怀孕期间应避免将HCTZ用于其他适应症（例如心脏病）。

这些动物研究是按照当时的标准进行的。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中Tekturna HCT或阿利吉仑的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。有限的公开研究报告说，人乳中存在氢氯噻嗪。但是，没有足够的信息来确定氢氯噻嗪对母乳喂养婴儿的影响或氢氯噻嗪对乳汁生产的影响。由于哺乳婴儿可能会发生严重的不良反应，包括低血压，电解质紊乱和肾功能不全，因此建议哺乳妇女在使用Tekturna HCT治疗期间不建议母乳喂养。

儿科用

尚未确定Tekturna HCT在儿科患者中的安全性和有效性。

临床前研究表明，小儿患者暴露于阿利吉仑的可能性可能会大大增加[见非临床毒理学（ 13.2 ）] 。

有子宫内暴露于Tekturna HCT历史的新生儿：

如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。

老人用

在Tekturna HCT的短期对照临床试验中，有325例（19.6％）Tekturna HCT治疗的患者年龄在65岁及以上，53例（3.2％）在75岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

尚未确定Tekturna HCT在严重肾功能不全[肌酐清除率（CrCl）低于30 mL / min]的患者中的安全性和有效性[见警告和注意事项（ 5.6 ），临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14 ）] 。

轻度（CrCl 60至90 mL / min）或中度（CrCl 30至60 mL / min）肾功能不全的患者无需调整剂量。

肝功能不全

阿里斯基伦

轻度至重度肝病患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）]。

氢氯噻嗪（HCTZ）

肝功能受损或进行性肝病患者的体液和电解质平衡的微小改变可能会加速肝昏迷。

过量

阿里斯基伦

关于人类过量的可用数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压。如果出现症状性低血压，应开始支持治疗。

Aliskiren的透析能力很差。因此，血液透析不足以治疗阿利吉仑过度暴露[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

氢氯噻嗪（HCTZ）

在人类中观察到的最常见的用药过量症状和体征是由于电解质消耗（低钾血症，低氯血症，低钠血症）和过度利尿导致的脱水引起的。如果还进行了洋地黄的治疗，则低钾血症可能会加剧心律不齐。尚未确定通过血液透析去除HCTZ的程度。在小鼠和大鼠中，HCTZ的口服LD 50均大于10 g / kg。

Tekturna HCT说明

Tekturna HCT是阿利吉仑半富马酸盐（一种口服活性，非肽类，直接肾素抑制剂）和HCTZ（一种噻嗪类利尿剂，以口服片剂的形式）的固定组合。

阿里斯基伦

阿利吉仑半富马酸酯在化学上被描述为（2S，4S，5S，7S）-N-（2-氨基甲酰基-2-甲基丙基）-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8- [4-甲氧基-3 -（3-甲氧基丙氧基）苯基]-辛酰胺半富马酸酯，其结构式为：

分子式：C 30 H 53 N 3 O 6 •0.5 C 4 H 4 O 4

阿利吉仑半富马酸盐是白色至微黄色的结晶性粉末，分子量为609.8（游离碱551.8）。它可溶于磷酸盐缓冲液，正辛醇，并高度溶于水。

氢氯噻嗪（HCTZ）

氢氯噻嗪USP是白色或几乎白色，几乎无味的结晶性粉末。微溶于水。易溶于氢氧化钠溶液，正丁胺和二甲基甲酰胺；微溶于甲醇；不溶于乙醚，氯仿和稀无机酸。

氢氯噻嗪在化学上被描述为6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。

氢氯噻嗪是噻嗪利尿剂。其经验式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，分子量为297.73，结构式为：

Tekturna HCT片剂经配制用于口服给药，其中包含阿利吉仑和氢氯噻嗪，USP 150 / 12.5 mg，150/25 mg，300 / 12.5 mg和300/25 mg。片剂所有强度的非活性成分是胶体二氧化硅，交聚维酮，羟丙基甲基纤维素，氧化铁着色剂，乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚维酮，滑石，二氧化钛和小麦淀粉。

Tekturna HCT-临床药理学

作用机理

阿里斯基伦

肾素响应于血容量的减少和肾脏灌注而由肾脏分泌。肾素裂解血管紧张素原形成无活性的十肽血管紧张素I（Ang I）。 Ang I通过血管紧张素转化酶（ACE）和非ACE途径转化为活性八肽血管紧张素II（Ang II）。 Ang II是一种强大的血管收缩药，可导致儿茶酚胺从肾上腺髓质和结前神经末梢释放。它还促进醛固酮分泌和钠重吸收。这些作用加在一起会增加血压。 Ang II还抑制肾素释放，从而为系统提供负反馈。从肾素到血管紧张素再到醛固酮的循环及其相关的负反馈回路，被称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。 Aliskiren是直接的肾素抑制剂，可降低血浆肾素活性（PRA）并抑制血管紧张素原转化为AngI。aliskiren是否会影响其他RAAS成分，例如ACE或非ACE途径。

所有抑制RAAS的药物，包括肾素抑制剂，均会抑制负反馈回路，导致血浆肾素浓度的补偿性升高。当在用ACE抑制剂和ARB治疗期间出现这种升高时，结果是PRA水平升高。但是，在使用阿利吉仑治疗期间，无论是将阿利吉仑用作单一疗法还是与其他降压药联合使用，都会抑制肾素水平升高的作用，从而降低PRA，Ang I和Ang II。

氢氯噻嗪（HCTZ）

HCTZ是噻嗪类利尿剂。噻嗪类药物会影响肾小管的电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄量，大约相等。 HCTZ的利尿作用间接地减少了血浆量，从而导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾流失增加和血清钾减少。肾素-醛固酮链接是由血管紧张素II介导的，因此共同给药会阻断血管紧张素II的产生或功能，从而倾向于逆转与这些利尿剂有关的钾流失。

噻嗪类降压药的作用机理尚不清楚。

药效学

Tekturna HCT

在安慰剂对照的临床试验中，阿利吉仑单药治疗的PRA降低（从54％到65％），氢氯噻嗪单药治疗的PRA升高（从4％到72％）。尽管使用氢氯噻嗪治疗的PRA有所增加，但使用Tekturna HCT进行治疗后，各种剂量的PRA降低了约46％至63％。 PRA效果差异的临床意义尚不清楚。

阿里斯基伦

临床试验中PRA的降低幅度约为50％至80％，与剂量无关，并且与血压的降低无关。 PRA效果差异的临床意义尚不清楚。

氢氯噻嗪（HCTZ）

口服给予HCTZ后，利尿作用在2小时内开始，在约4小时内达到峰值，并持续约6至12小时。

药物相互作用

氢氯噻嗪（HCTZ）

酒精，巴比妥类药物或麻醉品：体位性低血压可能会增强。

骨骼肌松弛剂：可能会增加对咖喱衍生物等肌肉松弛剂的反应性。

洋地黄苷：噻嗪类引起的低钾血症或低镁血症可能使患者容易发生地高辛毒性。

药代动力学

吸收与分布

Tekturna HCT

口服Tekturna HCT组合片剂后，阿利吉仑的血浆峰值浓度中值时间在1小时以内，HCTZ的血浆峰浓度中值在2.5小时以内。与食物一起服用时，阿利吉仑的平均AUC和C max分别降低了60％和82％。 HCTZ的平均AUC和C max分别增加了13％和10％。因此，患者应建立就餐服用Tekturna HCT的常规模式。

阿里斯基伦

Aliskiren吸收不良（生物利用度约为2.5％）。口服后，阿利吉仑的血浆峰值浓度在1-3小时内达到。高脂餐时，阿利吉仑的平均AUC和C max分别降低71％和85％。在阿利吉仑的临床试验中，它的给药不需要与进餐有固定的关系。

氢氯噻嗪（HCTZ）

口服后HCTZ的估计绝对生物利用度约为70％。口服后2至5小时内，血浆HCTZ的峰值浓度（C max ）达到。食物对HCTZ的生物利用度没有临床显着影响。

HCTZ与白蛋白结合（40％至70％）并分布到红细胞中。口服后，血浆HCTZ浓度呈双指数下降，平均分布半衰期约为2小时，消除半衰期约为10小时。

代谢与消除

阿里斯基伦

阿利吉仑的有效半衰期为24小时。在大约7至8天内达到稳态血液水平。大约四分之一的吸收剂量作为母体药物出现在尿液中。吸收剂量中有多少被代谢是未知的。根据体外研究，负责阿利吉仑代谢的主要酶似乎是CYP3A4。 Aliskiren不抑制CYP450同工酶（CYP 1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A）或诱导CYP3A4。

转运蛋白：在临床前研究中，Pgp（MDR1 / Mdr1a / 1b）被发现是通过阿利吉仑的胆汁排泄参与肠道吸收和消除的主要外排系统。在Pgp部位发生药物相互作用的可能性可能取决于该转运蛋白的抑制程度。

氢氯噻嗪（HCTZ）

尿中消除的HCTZ口服剂量中约有70％作为未改变的药物而消除。

药物相互作用：

阿里斯基伦

在一些单剂量和多剂量研究中研究了共同给药药物对阿利吉仑的药代动力学的影响，反之亦然。指示这些相互作用程度的药代动力学测量结果见图5 （共同给药对阿利吉仑的影响）和图6 （共同给药对药物的影响）。

图5：联合用药对Aliskiren药代动力学的影响

*酮康唑：每天一次400毫克的剂量尚未研究，但有望进一步提高阿利吉仑的血药浓度。

**拉米普利，缬沙坦，厄贝沙坦：通常，避免将阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB并用，尤其是在CrCl低于60 mL / min的患者中[见药物相互作用（ 7 ）]。

华法林：单剂量华法林25 mg对阿利吉仑的药代动力学没有临床意义的影响。

图6：阿利吉仑对合并用药的药代动力学的影响

*速尿：开始服用阿利吉仑后，速尿患者的作用可能减弱。心力衰竭患者中，阿利吉仑（300毫克/天）的共同给药分别使口服速尿（60毫克/天）的血浆AUC和C max分别降低17％和27％，并使24小时尿速尿排泄减少29 ％。暴露的这种变化在24小时内未导致总尿量和尿钠排泄量的统计学显着差异。然而，当速尿与阿利吉仑300 mg / day并用时，观察到尿钠排泄和尿量影响的短暂减少长达12小时。

**拉米普利，缬沙坦：通常，避免将阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB并用，尤其是在CrCl低于60 mL / min的患者中[见药物相互作用（ 7 ）]。

氢氯噻嗪（HCTZ）

改变肠胃蠕动的药物：抗胆碱能药（例如，阿托品，双哌啶）可能会增加噻嗪类利尿剂的生物利用度，这显然是由于肠胃蠕动和胃排空率降低所致。相反，促运动药物可能会降低噻嗪类利尿剂的生物利用度。

胆甾醇胺：在一项专门的药物相互作用研究中，在HCTZ前2小时施用cholestyramine可使HCTZ暴露减少70％。此外，在胆甾醇胺之前2小时施用HCTZ，导致HCTZ暴露减少35％。

抗肿瘤药（例如环磷酰胺，氨甲蝶呤）：噻嗪类利尿剂的同时使用可减少肾脏对细胞毒剂的排泄并增强其骨髓抑制作用。

特殊人群

小儿患者

尚未对小于18岁的患者研究阿利吉仑的药代动力学。

老年患者

阿里斯基伦

在老年人（65岁及以上）中研究了阿利吉仑的药代动力学。老年患者的暴露（通过AUC测量）增加。

氢氯噻嗪（HCTZ）

有限的数据表明，与年轻健康志愿者相比，健康和高血压老年受试者的HCTZ全身清除率均降低。

种族

用Tekturna HCT进行的非高加索人研究不足以评估种族之间的药代动力学差异。使用阿利吉仑治疗，黑人，高加索人和日本人之间的药代动力学差异极小。

肾功能不全

阿里斯基伦

在不同程度的肾功能不全的患者中评估了阿利吉仑的药代动力学。肾功能不全患者中阿利吉仑的暴露速度和程度（AUC和C max ）与肾功能不全的严重程度未显示出一致的相关性[见在特定人群中使用（ 8.6 ）]。

在接受血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中评估了单次口服300 mg剂量后阿利吉仑的药代动力学。当与相匹配的健康受试者进行比较时，接受血液透析的ESRD患者中阿利吉仑暴露的速率和程度（C max和AUC）的变化在临床上并不显着。

血液透析的时间并未显着改变阿利吉仑在ESRD患者中的药代动力学。因此，在接受血液透析的ESRD患者中无需调整剂量。

氢氯噻嗪（HCTZ）

在一项针对肾功能受损患者的研究中，轻度/中度肾功能不全（30 <CrCl <90 mL / min）患者的HCTZ平均消除半衰期增加了一倍，重度肾功能不全（CrCl小于或等于三倍）的患者消除了半衰期与肾功能正常的个体（CrCl大于90 mL / min）相比[见30毫升/分钟] [请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

肝功能不全

阿里斯基伦

阿利吉仑的药代动力学在轻度至重度肝病患者中并未受到明显影响[见特定人群的使用（ 8.7 ）] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Tekturna HCT

Tekturna HCT尚未进行致癌性，致突变性或生育力研究。但是，仅对阿利吉仑和HCTZ进行了这些研究。

阿里斯基伦

在一项为期2年的大鼠研究和一个为期6个月的转基因（rasH2）小鼠研究中，以高达1500 mg aliskiren / kg / day的口服剂量阿利吉仑半富马酸盐评估了其致癌潜力。 Although there were no statistically significant increases in tumor incidence associated with exposure to aliskiren, mucosal epithelial hyperplasia with or without erosion/ulceration) was observed in the lower gastrointestinal tract at doses of 750 or more mg/kg/day in both species, with a colonic adenoma identified in 1 rat and a cecal adenocarcinoma identified in another, rare tumors in the strain of rat studied. On a systemic exposure (AUC 0-24hr ) basis, 1500 mg/kg/day in the rat was about 4 times and in the mouse about 1.5 times the MRHD (300 mg aliskiren/day). Mucosal hyperplasia in the cecum or colon of rats was also observed at doses of 250 mg/kg/day (the lowest tested dose) as well as at higher doses in 4- and 13-week studies.

Aliskiren hemifumarate was devoid of genotoxic potential in the Ames reverse mutation assay with S. typhimurium and E. coli, the in vitro Chinese hamster ovary cell chromosomal aberration assay, the in vitro Chinese hamster V79 cell gene mutation test and the in vivo mouse bone marrow micronucleus assay.

Fertility of male and female rats was unaffected at doses of up to 250 mg aliskiren/kg/day (8 times the MRHD of 300 mg Tekturna/60 kg on a mg/m 2 basis).

氢氯噻嗪（HCTZ）

Two-year feeding studies in mice and rats conducted under the auspices of the National Toxicology Program (NTP) uncovered no evidence of a carcinogenic potential of HCTZ in female mice (at doses of up to approximately 600 mg/kg/day) or in male and female rats (at doses of up to approximately 100 mg/kg/day).但是，NTP发现雄性小鼠肝癌的模棱两可的证据。

HCTZ was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of S. typhimurium strains TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, and TA 1538 and in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations, or in vivo in assays using mouse germinal cell chromosomes, Chinese hamster bone marrow chromosomes, and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained only in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) and in the Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assays, using concentrations of HCTZ from 43 to 1300 mcg/mL, and in the Aspergillums Nidulans nondisjunction assay at an unspecified concentration.

HCTZ was not teratogenic and had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed, via their diet, to doses of up to 100 and 4 mg/kg, respectively, prior to mating and throughout gestation. These doses of HCTZ in mice and rats represent 19 and 1.5 times, respectively, the MRHD on a mg/m 2 basis. (Calculations assume an oral dose of 25 mg/day and a 60-kg patient.)

动物毒理学和/或药理学

Reproductive Toxicology Studies

[See Use in Specific Populations ( 8.1 ).]