Teveten HCT

仅接收

处方信息

描述

TEVETEN®HCT 600 / 12.5毫克和TEVETEN®HCT25分之600毫克（甲磺酸依普罗沙坦，氢氯噻嗪）结合的血管紧张素II受体（AT 1亚型）拮抗剂和利尿剂，氢氯噻嗪。 TEVETEN®（甲磺酸依普罗沙坦）是一个非-联苯非四唑血管紧张素II受体（AT 1）拮抗剂。选择性非肽分子，TEVETEN®在化学上描述为（E）的monomethanesulfonate -2-丁基-1-（对-羧基苄基）-α-2- thienylmethylimidazole -5-丙烯酸。其经验式为C 23 H 24 N 2 O 4 S•CH 4 O 3 S，分子量为520.625。其结构式为：

甲磺酸依普罗沙坦是白色至类白色的自由流动的结晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇，熔点为248°C至250°C。氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢-2 H 1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。它的经验公式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，其结构式为：

氢氯噻嗪是一种白色或几乎白色的结晶性粉末，分子量为297.74，微溶于水，但易溶于氢氧化钠溶液。 TEVETEN®HCT是供口服给药的在薄膜包衣的，非得分，胶囊形片剂甲磺酸依普罗沙坦和氢氯噻嗪的组合。 TEVETEN®HCT 600 / 12.5毫克含有735.8毫克甲磺酸依普罗沙坦（相当于600毫克依普罗沙坦）和12.5毫克双氢在奶油色片剂。 TEVETEN®HCT25分之600毫克含有735.8毫克甲磺酸依普罗沙坦（相当于600毫克依普罗沙坦）和25mg氢氯噻嗪的砖红色片剂。两种片剂的非活性成分：微晶纤维素，乳糖一水合物，预胶化淀粉，交聚维酮，硬脂酸镁和纯净水。的OPADRY 85F27320奶油膜包衣的®成分：聚乙二醇3350，滑石，聚乙烯醇，二氧化钛，氧化铁黑和氧化铁黄。的OPADRY®II 85F24297粉红色膜包衣的成分：聚乙二醇3350，二氧化钛，滑石，聚乙烯醇，氧化铁红和氧化铁黄。

临床药理学

作用机理

依普罗沙坦：血管紧张素II（由血管紧张素转化酶[激肽酶II]催化的反应中由血管紧张素I形成），一种有效的血管收缩剂，是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂。血管紧张素II还刺激肾上腺皮质，心脏收缩，肾脏对钠的吸收，交感神经系统的活性以及平滑肌细胞的生长，刺激醛固酮合成和分泌。依普罗沙坦通过选择性地阻断血管紧张素II与许多组织（例如，血管平滑肌，肾上腺）中AT 1受体的结合，从而阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。在许多组织中也发现了AT 2受体，但与心血管动态平衡无关。依普罗沙坦对AT 1受体没有任何部分激动剂活性。其对AT 1受体的亲和性比对AT 2受体更大的1000倍。体外结合研究表明依普罗沙坦是AT 1受体的可逆竞争性抑制剂。 AT 1受体的阻断消除了血管紧张素II对肾素分泌的负反馈，但是血浆肾素活性的增加和循环中的血管紧张素II不能克服依普罗沙坦对血压的影响。 TEVETEN®HCT不抑制激肽酶II，这将血管紧张素I向血管紧张素II与缓激肽降解酶;这是否具有临床意义尚不清楚。它不结合或阻断已知对心血管调节很重要的其他激素受体或离子通道。

氢氯噻嗪：氢氯噻嗪是一种噻嗪利尿剂。噻嗪类药物会影响肾小管的电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄量，大约相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少了血浆量，从而导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾流失增加以及血清钾减少。肾素-醛固酮链接是由血管紧张素II介导的，因此血管紧张素II受体拮抗剂的共同给药往往会逆转与这些利尿剂有关的钾流失。噻嗪类药物降压作用的机制尚不清楚。

药代动力学

一般

依普罗沙坦：单次口服300毫克依普罗沙坦后的绝对生物利用度约为13％。禁食状态下口服依普罗沙坦的血浆浓度在口服后1至2小时达到峰值。依普罗沙坦与食物一起给药会延迟吸收，并导致C max和AUC值发生变化（<25％），这在临床上似乎并不重要。在100 mg至800 mg的剂量范围内，依普罗沙坦的血浆浓度以略小于剂量比例的方式增加。多次口服600毫克后，依普罗沙坦的平均终末消除半衰期约为20小时。依普罗沙坦长期使用不会明显积累。

氢氯噻嗪：当跟踪氢氯噻嗪血浆水平至少24小时后，观察到血浆半衰期在5.6和14.8小时之间变化。

代谢和排泄：

依普罗沙坦（ Eprosartan）：依普罗沙坦通过胆汁和肾脏排泄而消除，主要是作为未改变的化合物。少于2％的口服剂量以葡糖醛酸苷的形式排泄在尿液中。在人类受试者中口服和静脉内给药[ 14 C]依普罗沙坦后，没有活性代谢物。依普罗沙坦是在血浆和粪便中发现的唯一与药物有关的化合物。静脉注射[ 14 C]依普罗沙坦后，约61％的物质在粪便中回收，约37％的尿液中回收。口服[ 14 C]依普罗沙坦后，粪便中约90％回收，尿液中约7％回收。尿液中排泄的放射性中约有20％是依普罗沙坦的酰基葡糖醛酸，其余80％是不变的依普罗沙坦。依普罗沙坦不被细胞色素P450酶代谢。

氢氯噻嗪：氢氯噻嗪不被代谢，但可以被肾脏迅速清除。至少61％的口服剂量在24小时内保持不变。

分配

依普罗沙坦：依普罗沙坦的血浆蛋白结合率高（约98％），并且在治疗剂量达到的浓度范围内保持恒定。来自两项针对299名男性和172名女性轻度至中度高血压（年龄20至93岁）的两项3期试验的汇总人群药代动力学分析表明，依普罗沙坦表现出平均60岁的人群平均口腔清洁度（CL / F） 48.5升/小时的患者。人群的平均稳态分布量（Vss / F）为308L。依普罗沙坦的药代动力学不受基线时体重，种族，性别或高血压严重程度的影响。口腔清除率与年龄呈线性关系，CL / F每年下降0.62 L / hr。

氢氯噻嗪：氢氯噻嗪穿过胎盘，但不穿过血脑屏障，并通过母乳排出。

特殊人群

儿科：尚未研究18岁以下患者的依普罗沙坦药代动力学。

老年患者：在健康老年人（68至78岁）单次口服依普罗沙坦后，与健康年轻男性（20至20岁）相比，依普罗沙坦的AUC，C max和T max平均值平均增加了约两倍38岁）。血浆蛋白结合的程度不受年龄的影响。

性别：单次口服依普罗沙坦后，男女的药代动力学和血浆蛋白结合没有差异。

种族：对442名白种人和29名非高加索高血压患者进行的汇总人群药代动力学分析表明，种族清除率对口腔清除率和稳态分布量没有影响。

肾功能不全：每天服用600毫克后，中度或重度肾功能不全患者的AUC升高70-90％，C max升高30-50％。中度和重度肾功能不全患者的未结合依普罗沙坦分数分别增加了35％和59％。对于中度或重度肾功能不全的患者，一般无需初始剂量调整，最大剂量不超过每日600 mg。依普罗沙坦很难通过血液透析去除（CL HD <1L / hr）（参见剂量和用法）。

肝功能不全：单剂量口服100毫克依普罗沙坦后，与健康男性相比，肝功能下降的男性，依普罗沙坦的AUC（而不是C max ）值平均增加约40％。依普罗沙坦血浆蛋白结合的程度不受肝功能障碍的影响。肝功能不全的患者无需调整剂量。

药物相互作用

依普罗沙坦：依普罗沙坦与地高辛的同时给药对单次口服地高辛的药代动力学没有影响。依普罗沙坦和华法林的同时给药对健康志愿者的稳态凝血酶原时间比（INR）没有影响。糖尿病患者同时给予依普罗沙坦和格列本脲不会影响24小时血浆葡萄糖谱。依普罗沙坦的药代动力学不受雷尼替丁同时给药的影响。依普罗沙坦在体外不抑制人细胞色素P450酶CYP1A，2A6、2C9 / 8、2C19、2D6、2E和3A 。依普罗沙坦稳态血浆浓度不受酮康唑或氟康唑（分别为CYP3A和2C9的强效抑制剂）的同时给药的影响。

依普罗沙坦-氢氯噻嗪： 600 mg依普罗沙坦和12.5 mg氢氯噻嗪之间没有药代动力学相互作用。

药效学和临床作用

依普罗沙坦（Eprosartan）：依普罗沙坦抑制健康成年男子的血管紧张素II输注的药理作用。口服依普罗沙坦的剂量从10 mg到400 mg已显示抑制血管紧张素II的升压药，肾血管收缩药和醛固酮分泌作用，并且在350 mg及以上剂量时具有完全抑制作用。依普罗沙坦抑制血管紧张素II输注的升压作用。单次口服剂量350 mg依普罗沙坦在峰值时抑制升压作用约100％，约30％的抑制作用持续24小时。在健康的成年男子中已证明不存在血管紧张素II AT 1激动剂活性。在长期接受依普罗沙坦治疗的高血压患者中，血管紧张素II血浆浓度增加了两倍，血浆肾素活性增加了两倍，而血浆醛固酮水平保持不变。这些患者的血钾水平也保持不变。在大多数患者中，达到给定剂量的最大血压反应可能需要2至3周的治疗。服药后1至2个小时内血压开始下降，体位性低血压很少。在24小时内每天一次或两次给药可维持血压控制。停用依普罗沙坦治疗不会导致血压快速反弹增加。在对照临床试验中，依普罗沙坦治疗的患者的平均心率没有变化。依普罗沙坦可在缺盐和缺盐的正常受试者中增加平均有效肾血浆流量（ERPF）。受盐限制的正常受试者中，ERPF的剂量相关增加为25％至30％，其作用在200 mg至400 mg剂量之间达到稳定。正常盐饮食的高血压患者和肾功能不全患者的ERPF无变化。分别在服药7天和28天后，依普罗沙坦并未降低肾功能不全患者或高血压患者的肾小球滤过率。在高血压患者和慢性肾功能不全患者中，依普罗沙坦不改变钠和钾的排泄分数。依普罗沙坦（每天1200毫克，连续7天，每天300毫克，两次连续28天）对健康男人，原发性高血压患者或不同程度的肾功能不全患者的尿酸排泄没有影响。对空腹甘油三酯，总胆固醇，HDL胆固醇，LDL胆固醇或空腹葡萄糖的平均水平没有影响。

临床试验

甲磺酸依普罗沙坦：TEVETEN®的安全性和有效性已在世界范围内控制的临床试验主要招收高血压患者坐在DBP范围从95毫米汞柱到≤115毫米汞柱进行了评估。在更严重的高血压中，依普罗沙坦与其他降压药一起使用也有一些经验。 TEVETEN®的抗高血压作用是在5安慰剂对照试验（4到13个星期的持续时间），包括每天一次（两项研究）给予1200毫克的400毫克的剂量，25毫克至400毫克主要证明，每天两次（两个研究） ，以及一项研究比较每天一次或每天两次的400毫克至800毫克的每日总剂量。这五项研究包括1,111例随机分配给依普罗沙坦的患者和395例随机分配给安慰剂的患者。研究显示剂量相关的降压反应。在研究终点，患者治疗TEVETEN在®在低谷坐位收缩和舒张血压，每天一次经验显著下跌给1200毫克剂量600毫克，从约5-10 / 3-6毫米汞柱的安慰剂差异。每天一次给予1200 mg的剂量，经验有限。在200毫克至400毫克的出价与TEVETEN的400毫克至800毫克QD的直接比较®，在槽的效果是相似的。与TEVETEN剂量为200毫克至每日两次给予400mg的治疗®患者在槽坐在收缩和舒张血压，具有从大约7至10 / 4-6毫米汞柱的安慰剂差异经历显著降低。高峰期（1至3小时）的效果是均匀的，但适度地大于两次按剂量给药时的谷值效果，舒张压的谷值比为65％至80％。在每日一次的剂量反应研究中，在某些剂量（包括1200 mg）下观察到的峰间反应≤50％，表明在给药间隔结束时作用减弱。 TEVETEN®的降压作用在男性和女性相似，但在患者中65岁以上的有太少的黑色主题，以确定他们的反应是否相似，白种人略小。一般而言，黑人（通常是低肾素人群）对ACE抑制剂和血管紧张素II抑制剂的反应比白人人群小。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂引起的咳嗽（干燥，持续性咳嗽）可导致ACE抑制剂治疗的中断。在一项研究中，以前服用ACE抑制剂时曾咳嗽的患者接受依普罗沙坦，ACE抑制剂（依那普利）或安慰剂治疗六周。依普罗沙坦干燥持续咳嗽的发生率为2.2％，安慰剂为4.4％，ACE抑制剂为20.5％；对于依普罗沙坦与依那普利的比较，p = 0.008。在第二项研究中比较了259例依普罗沙坦治疗的患者和261例ACE抑制剂依那普利治疗的咳嗽的发生率，经依普罗沙坦治疗的患者干燥，持续咳嗽的发生率（1.5％）明显低于（p = 0.018）在使用ACE抑制剂治疗的患者中观察到了这一点（5.4％）。此外，对涉及1,554名患者的六项双盲临床试验的总体数据进行的分析表明，依普罗沙坦治疗的患者自发报告的咳嗽发生率为3.5％，与安慰剂（2.6％）相似。

氢氯噻嗪：口服氢氯噻嗪后，利尿作用在2小时内开始，在约4小时内达到峰值，并持续约6至12小时。

进行了四个充分和良好对照的研究在1457例患者，以评估轻度到中度原发性高血压TEVETEN®HCT /（甲磺酸依普罗沙坦/氢氯噻嗪）的降压功效：氢氯噻嗪-甲磺酸依普罗沙坦。在一项2x2析因研究中，每臂112-119例高血压患者，在8周时平均基线和安慰剂减去后的血压降低分别为：依普罗沙坦600 mg为3.6 / 2.1 mmHg，氢氯噻嗪12.5 mg为5.6 / 1.9 mmHg和10.0组合上为/5.0毫米汞柱。

适应症和用途

TEVETEN®HCT的适应症是治疗高血压。它可以单独使用，也可以与其他降压药（例如钙通道阻滞剂）组合使用。此固定剂量组合未指明可用于初始治疗（请参见剂量和管理）。

禁忌症

TEVETEN®HCT在病人谁是过敏本产品或其任何组件的禁忌。由于存在氢氯噻嗪成分，对无尿或对其他磺酰胺类药物过敏的患者禁用该产品。

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与Teveten HCT并用（请参见预防措施，药物相互作用）。

警告

胎儿毒性

怀孕类别D

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾功能衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快终止特维滕HCT。这些不良后果通常与妊娠中期和中期使用这些药物有关。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。孕期适当控制母体高血压对于优化母体和胎儿的结局非常重要。

在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停止使用特维顿HCT，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内暴露于Teveten HCT的婴儿的低血压，少尿和高钾血症的历史（请参见预防措施，儿科使用）。

甲磺酸依普罗沙坦单独或与氢氯噻嗪联用，已显示在口服剂量低至10的怀孕兔子中会产生母体和胎儿毒性（母婴死亡率，低母体体重和食物消耗，吸收，流产和乱丢垃圾）。毫克依普罗沙坦/千克/天和3毫克氢氯噻嗪/千克/天。单独使用3 mg依普罗沙坦/ kg /天或与1 mg / kg /天的氢氯噻嗪联合使用时，未观察到母体或胎儿的不良反应。这种口服剂量产生全身暴露（AUC），以未结合的依普罗沙坦近似等于与包含在所述最大甲磺酸依普罗沙坦的剂量实现了人类的全身性暴露推荐TEVETEN®HCT的人类剂量（600毫克依普罗沙坦/天）。当对妊娠大鼠口服依普罗沙坦甲磺酸盐的剂量最高为1000 mg依普罗沙坦/ kg /天（未妊娠的1000 mg依普罗沙坦/ kg /天的剂量）时，未观察到对子宫或产后发育和后代成熟的不利影响产生的全身暴露于未结合的依普罗沙坦，约为600 mg / day人体暴露量的0.8倍。噻嗪类药物穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。成人有胎儿或新生儿黄疸，血小板减少和其他不良反应的风险。

体质和/或盐缺乏的患者的低血压

在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如体量和/或盐分减少的患者（例如，正在使用利尿剂治疗的患者），可能会出现症状性低血压。这些条件应该TEVETEN®HCT药之前予以纠正，或在治疗上应密切医疗监督下开始。如果发生低血压，应将患者仰卧，必要时静脉输注生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

氢氯噻嗪

肝功能受损：肝功能受损或进行性肝病患者应谨慎使用噻嗪类药物，因为体液和电解质平衡的轻微改变可能会引起肝昏迷。

过敏反应：对氢氯噻嗪的过敏反应可能发生在有或没有过敏或支气管哮喘病史的患者中，但在有此类病史的患者中更可能发生。

氢氯噻嗪（一种磺酰胺）可引起特发性反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快终止氢氯噻嗪。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

系统性红斑狼疮：已报道噻嗪类利尿剂可导致系统性红斑狼疮加重或激活。

预防措施

一般

在某些接受噻嗪类疗法的患者中可能会发生高尿酸血症或坦白的痛风感。噻嗪类药物可增加镁的尿排泄。这可能会导致低镁血症。噻嗪类药物可能会减少尿钙排泄。在没有已知的钙代谢异常的情况下，噻嗪类药物可能导致血清钙的间歇性和轻微升高。明显的高钙血症可能是隐藏的甲状旁腺功能亢进的证据。在进行甲状旁腺功能检查之前，应停用噻嗪类药物。在糖尿病患者中，可能需要调整胰岛素或口服降糖药的剂量。噻嗪类利尿剂可能会引起高血糖症。因此，在噻嗪类治疗期间潜在的糖尿病可能变得明显。交感神经切除术后患者中氢氯噻嗪的降压作用可能会增强。

电解质失衡

应当以适当的间隔定期确定血清电解质以检测可能的电解质失衡。应观察所有接受噻嗪类治疗的患者的体液或电解质不平衡的临床体征：低钠血症，低氯性碱中毒和低钾血症。当患者呕吐过多或接受肠胃外输液时，血清和尿液电解质的测定尤其重要。液体和电解质失衡的警告标志或症状，无论原因如何，包括：口干，口渴，无力，嗜睡，嗜睡，烦躁，精神错乱，癫痫发作，肌肉疼痛或抽筋，肌肉疲劳，低血压，少尿，心动过速和胃肠道不适恶心和呕吐等不适。当存在严重肝硬化或长时间治疗后，可能会发生低钾血症，尤其是利尿快。干扰摄入足够的口服电解质也会导致低血钾症。低钾血症可能导致心律不齐，也可能使心脏对洋地黄的毒性作用（例如，增加的心室易怒性）敏感或夸大。尽管任何氯化物缺乏症通常都是轻度的，并且除非在特殊情况下（例如在肝脏疾病或肾脏疾病中），通常不需要特殊的治疗，但是在代谢性碱中毒的治疗中可能需要替代氯化物。炎热天气下水肿患者可能发生稀释性低钠血症；适当的治疗方法是用水限制，而不是施用盐，除非在少数情况下低钠血症会危及生命。在实际的盐消耗中，适当的替代疗法是选择的治疗方法。

肾功能不全的风险

由于抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，据报道在用血管紧张素II拮抗剂治疗的易感人群中肾功能发生了变化。在某些患者中，停止治疗后肾功能的这些改变是可逆的。在肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活动的患者中（例如，患有严重充血性心力衰竭的患者），使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂治疗可导致少尿和/或进行性氮血症和（很少）急性肾衰竭和/或死亡。 TEVETEN®HCT预计将表现相似。在单侧或双侧肾动脉狭窄患者的ACE抑制剂研究中，据报道血清肌酐或BUN升高。据报道，血管紧张素II拮抗剂具有相似的作用。在某些患者中，这些作用在治疗中断后是可逆的。严重的肾脏疾病中应谨慎使用噻嗪类药物。在患有肾脏疾病的患者中，噻嗪类可能会导致氮质血症。肾功能受损的患者可能会产生药物累积作用。如果明显出现进行性肾功能不全，请考虑停止或终止利尿剂治疗。

给患者的信息

怀孕

应告知育龄女性患者怀孕期间暴露于Teveten HCT的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。

症状性低血压：患者接受TEVETEN®HCT应该提醒可能出现头晕，尤其是在治疗的第一天，并应报告给开处方的医生。患者应被告知，如果发生晕厥，TEVETEN®HCT应停药，直到医生已协商。应警告所有患者，液体摄入不足，出汗过多，腹泻或呕吐可能导致血压过度下降，并伴有头晕和晕厥的同样后果。

钾补充剂：一个患者接受TEVETEN®HCT应当不告知使用钾补充剂或含钾没有咨询处方医师盐替代品（见注意事项，药物相互作用，甲磺酸依普罗沙坦）。

药物相互作用

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾功能衰竭）的风险增加有关。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。在特维顿HCT和其他影响RAS的药物上密切监测患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与特维顿HCT并用。肾功能不全（GFR <60 ml / min）的患者应避免将阿利吉仑与Teveten HCT一起使用。

依普罗沙坦甲磺酸盐：依普罗沙坦对地高辛的药代动力学以及华法林和格列本脲的药效没有影响。因此，在与这些药剂同时使用期间，无需调整剂量。由于依普罗沙坦不会被细胞色素P450系统代谢，因此不会期望CYP450酶的抑制剂影响其代谢，并且已证明分别为CYP3A和2C9的强效抑制剂的酮康唑和氟康唑对依普罗沙坦的药代动力学没有影响。雷尼替丁也对依普罗沙坦的药代动力学没有影响。依普罗沙坦（最高400 mg bid或800 mg qd）剂量已与噻嗪利尿剂（氢氯噻嗪）安全地同时使用。依普罗沙坦剂量高达300 mg bid已安全地与持续释放的钙通道阻滞剂（持续释放的硝苯地平）同时使用，没有临床上显着的不良相互作用。与其他阻断血管紧张素II或其作用的药物一样，并用保钾利尿剂（例如，螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利），补充钾或含钾的盐替代品可能导致血清钾增加（请参阅注意事项，患者信息） ，钾补充剂）。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）

对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能不佳的患者，将NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂）与血管紧张素II受体拮抗剂（包括依普罗沙坦）并用可能会导致肾功能，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受依普罗沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID可能会减弱血管紧张素II受体拮抗剂（包括依普罗沙坦）的降压作用。

氢氯噻嗪：当与下列药物同时使用时，可能与噻嗪利尿剂发生相互作用：酒精，巴比妥类药物或麻醉药–可能会引起体位性低血压。抗糖尿病药（口服药物和胰岛素） –可能需要调整抗糖尿病药的剂量。其他降压药–加和作用或增强作用。胆固醇胺和考来替泊树脂–在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收受到损害。单剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂结合氢氯噻嗪，并减少其从胃肠道的吸收，分别最多达85％和43％。皮质类固醇，ACTH –加剧电解质消耗，尤其是低钾血症。增压胺（例如去甲肾上腺素） –可能降低对增压胺的反应，但不足以阻止其使用。非去极化的骨骼肌松弛剂（例如，微管尿素） –可能会增加对肌肉松弛剂的反应性。非甾体类抗炎药–在某些患者中，非甾体类抗炎药的施用可以减少of，保钾和噻嗪类利尿剂的利尿，利钠和降压作用。因此，当TEVETEN®HCT和非甾体抗炎剂同时使用时，患者应密切观察以确定是否获得了利尿的期望的效果。

据报道，在将锂与血管紧张素II受体激动剂或氢氯噻嗪并用时，血清锂浓度和锂毒性会增加。伴随使用期间监测血清锂水平。

致癌，诱变，生育力受损

尚未将甲磺酸依普罗沙坦与氢氯噻嗪联用进行致癌性研究。依普罗沙坦甲磺酸盐在饮食受限的大鼠或随意喂养的依普罗沙坦/千克/天分别为600 mg和2000 mg / kg的小鼠中长达2年没有致癌性。在雄性和雌性大鼠中，全身暴露（AUC），以未结合的依普罗沙坦在评估的剂量是在给定的TEVETEN®HCT人类取得的曝光仅约25％。在小鼠中，全身性暴露（AUC），以未结合的依普罗沙坦为约35倍于给定TEVETEN®HCT人类实现曝光。在国家毒理学计划（NTP）的主持下对小鼠和大鼠进行的为期两年的喂养研究未发现证据表明氢氯噻嗪对雌性小鼠（剂量约600 mg / kg / day）或雄性有致癌潜力和雌性大鼠（剂量最高约100 mg / kg /天）。但是，NTP发现雄性小鼠肝癌的模棱两可的证据。甲磺酸依普罗沙坦在哺乳动物细胞中体外没有致突变性（小鼠淋巴瘤测定）。依普罗沙坦单独或与氢氯噻嗪组合甲磺酸酯在体外不诱变在细菌（Ames试验）并没有引起体内（小鼠微核测定）的结构染色体损伤。在体外的人外周血淋巴细胞中，甲磺酸依普罗沙坦与氢氯噻嗪联用在有或没有代谢活化的情况下对杀乳作用呈阳性。在同一试验中，甲磺酸依普罗沙坦单独与多倍体有关，但仅有明确的证据表明结构性染色体受损。氢氯噻嗪是不是在体外遗传毒性在Ames试验中，并在中国仓鼠卵巢（CHO）测试用于染色体畸变，或在体内在测定法使用小鼠生殖细胞的染色体，中国仓鼠骨髓染色体和果蝇性连锁隐性致死性状基因。在体外CHO姐妹染色单体交换（致残性）和小鼠淋巴瘤细胞（致突变性）测定以及构巢曲霉非分离测定中获得了阳性测试结果。尚未与甲磺酸依普罗沙坦联用氢氯噻嗪进行生育力研究。甲磺酸依普罗沙坦的口服剂量最高为1000毫克依普罗沙坦/ kg /天，对雄性或雌性大鼠的生殖性能没有不利影响。在研究中，氢氯噻嗪对雌雄同体的小鼠和大鼠的生育能力均无不利影响，在这些研究中，这些物种通过饮食，分别在受孕前和整个妊娠期间分别接受了高达100和4 mg / kg / day的剂量。

护理母亲

依普罗沙坦从动物乳中排泄；尚不知道依普罗沙坦是否会从人乳中排出。由于许多药物是从人乳中排出的，并且由于依普罗沙坦在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。噻嗪类药物出现在人乳中。由于可能会对哺乳婴儿产生不良影响，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止使用药物。

儿科用

有在子宫内暴露于特维滕HCT病史的新生儿：

如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在接受依普罗沙坦/氢氯噻嗪联合治疗的对照临床试验中，15％至33％的患者年龄在65岁以上。有在根据年龄TEVETEN®HCT 600 / 12.5毫克治疗的效果没有差异。但是，向健康的老年男性（年龄68至78岁）单次口服依普罗沙坦后，与健康的青年男性（20至20岁）相比，依普罗沙坦的AUC，C max和T max值平均增加了大约两倍。 38岁）。 （参见药代动力学，特殊人群） 。

不良反应

TEVETEN®HCT 600 / 12.5毫克已评估的268例患者安全双盲，对照临床试验。这些病人大多用TEVETEN®HCT 600 / 12.5毫克治疗29到60天。依普罗沙坦/氢氯噻嗪联合治疗已在开放标签的长期临床试验中对890例患者的安全性进行了评估。这些患者中约有50％接受依普罗沙坦/氢氯噻嗪治疗2年以上。依普罗沙坦/氢氯噻嗪联合治疗耐受性良好。大多数不良事件为轻度或中度严重程度，不需要停止治疗。无论年龄，性别或种族，患者的不良经历均相似。在受控的临床试验，关于与TEVETEN®HCT 600 / 12.5毫克停止疗法治疗的患者268的3％，由于临床不良经验。

在接受TEVETEN®HCT治疗的患者中，发生不良事件的发生率超过3％

发生在> 3％TEVETEN®HCT 600 / 12.5 MG-或单药治疗的患者中谁参与了对照临床试验的发病率下表列出了不良事件。谁过程中对照试验的双盲治疗期间收到TEVETEN®HCT 600 / 12.5毫克的268例患者中，共报告110例有不良反应。

不良事件报告在接受TEVETEN®/氢氯噻嗪联合治疗至少1年的开放标签，长期的临床试验比得上那些在对照试验报告超过600例。

甲磺酸依普罗沙坦：除了上述的不良事件，包括在当前标签为TEVETEN®单一治疗潜在重要的不良事件在下面列出。这些不良事件大多数发生在<1％的患者中，或者在安慰剂组中更为频繁或更频繁​​。目前尚不清楚这些事件是否与依普沙坦的使用有关：整体：酒精耐受不良，乏力，胸骨后胸痛，依赖性水肿，外周水肿，面部水肿，疲劳，发烧，潮热，流感样症状，损伤，不适，疼痛，严峻，病毒感染；心血管疾病：心绞痛，心动过缓，心电图异常，特定心电图异常，收缩期，房颤，低血压（包括体位性低血压），心动过速，心pal；胃肠道：腹痛，厌食，便秘，腹泻，口干，消化不良，食道炎，肠胃气胀，胃炎，肠胃炎，牙龈炎，恶心，牙周炎，牙痛，呕吐；血液学：贫血，紫癜；肝脏和胆道： SGOT增加，SGPT增加；代谢和营养：肌酸磷酸激酶升高，糖尿病，糖尿，痛风，高胆固醇血症，高血糖，高钾血症，低钾血症，低钠血症，高甘油三酸酯血症；肌肉骨骼：关节痛，关节炎，加重性关节炎，关节炎，骨骼疼痛，肌腱炎；神经系统/精神病学：焦虑，共济失调，抑郁，头晕，失眠，偏头痛，神经炎，神经质，感觉异常，嗜睡，震颤，眩晕；耐药机制：单纯疱疹，外耳道炎，中耳炎，上呼吸道感染；呼吸道：哮喘，支气管炎，咳嗽，鼻st，咽炎，鼻炎；皮肤及附属物：湿疹，糠疹，瘙痒，皮疹，斑丘疹，出汗增多；特殊感觉：结膜炎，视力异常，干眼症，耳鸣；尿液：蛋白尿，膀胱炎，血尿，排尿频率，多尿，肾结石，尿失禁，尿路感染；血管：腿抽筋，周围缺血。

氢氯噻嗪：已经报道了氢氯噻嗪其他不良事件，不考虑因果关系，列举如下：车身整体：无力;心血管疾病：低血压（包括体位性低血压）；消化系统：胰腺炎，黄疸（肝内胆汁淤积性黄疸），腹泻，呕吐，狼疮，痉挛，便秘，胃刺激，恶心，厌食；血液学：再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，溶血性贫血，血小板减少症；过敏反应：过敏反应，坏死性血管炎（血管炎和皮肤血管炎），呼吸窘迫包括肺炎和肺水肿，光敏，发烧，荨麻疹，皮疹，紫癜；代谢：电解质失衡，包括低钠血症，低钾血症和低氯性碱中毒，高血糖症，糖尿，高尿酸血症；肌肉骨骼：肌肉痉挛；神经系统/精神病：眩晕，感觉异常，躁动不安；肾脏：肾功能衰竭，肾功能不全，间质性肾炎，氮质血症；皮肤：红斑形式，包括史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，包括中毒性表皮坏死，脱发；特殊感觉：短暂的视力模糊，黄褐斑；泌尿生殖器：阳imp。

实验室测试结果：

在安慰剂对照研究中，在标准实验室参数的临床上重要的变化与TEVETEN®的管理很少有关。患者很少从TEVETEN撤回®因为实验室的测试结果。已报道TEVETEN®实验室检查结果列举如下：肌酐，尿素氮：肌酐和尿素氮轻微升高的发生率分别为0.6％和1.3％，患者服用TEVETEN®和0.9％和0.3％， ，在对照临床试验中接受安慰剂的患者。因血清肌酐和BUN升高而退出临床试验的两名患者，以及因血清肌酐升高而退出的三名患者。肝功能检查：ALAT，ASAT次要立面图和碱性磷酸酶发生了服用TEVETEN®或安慰剂对照临床试验的患者比例相媲美。一个升高的> 3.5×ULN发生在服用TEVETEN®（一个患者）的患者的0.1％，并且在受控的临床试验中没有患者接受安慰剂ALAT。四名患者因肝功能检查升高而退出临床试验。在采取TEVETEN®（一个患者）的患者的0.1％，并且在受控的临床试验中没有患者服用安慰剂观察到大于在血红蛋白减少20％：血红蛋白。两名患者因贫血而退出临床试验。白细胞减少症：一个WBC的≤3.0×10 3个/ mm 3计数发生在患者服用TEVETEN®和在给定的临床对照试验安慰剂的患者0.3％0.3％。一名患者因白细胞减少而退出临床试验。中性粒细胞减少：嗜中性粒细胞计数的≤1.5×10 3个/ mm 3发生在患者服用TEVETEN®和在给定的临床对照试验安慰剂的患者1.4％1.3％。没有任何患者因中性粒细胞减少症而退出任何临床试验。血小板减少症：甲血小板≤100×10 9 / L计数发生在服用TEVETEN®（一个患者）的患者的0.3％，并且在受控的临床试验中没有患者接受安慰剂。四名病人在临床试验中接受TEVETEN®被撤回的血小板减少症。在一种情况下，血小板减少用TEVETEN®给药之前存在。血清钾：的≥5.6毫摩尔/ L甲酸钾值发生在服用TEVETEN®患者0.9％和在给定的临床对照试验安慰剂的患者0.3％。一名患者因高钾血症而退出临床试验，而三名因低钾血症而退出临床试验。

附加信息：

之间的不良事件报告，用于接收或者TEVETEN®单一疗法或TEVETEN®/氢氯噻嗪的联合疗法在患者TEVETEN®HCT临床试验中，一些不良事件不包含在当前标记为任一TEVETEN®或氢氯噻嗪单药治疗。当前未包括在标记为TEVETEN®或氢氯噻嗪的单一疗法的不良事件包括：血管性水肿，胆红素，尿素氮升高，眶周水肿，嗜酸粒细胞增多，和NPN增加。大多数这些不良事件的报告在开放标签，长期试验，据报道在少数患者接受TEVETEN®单独或TEVETEN®联合氢氯噻嗪。所有这些不良事件要么未报道在对照试验的双盲期接收TEVETEN®单一疗法或组合疗法与氢氯噻嗪的患者，或报告在≤1％的发生率或在每个治疗组只有一个病人对照试验。是基于每个组件的安全性和什么是人们普遍知道关于患者群体的预期TEVETEN®/氢氯噻嗪联合治疗的整体安全性。

过量

依普罗沙坦甲磺酸盐：关于过量的有限数据。如果发生过量，应给予适当的对症和支持疗法。口服剂量至多3000 mg依普罗沙坦/ kg的大鼠和老鼠，以及口服剂量至多1000 mg依普罗沙坦/ kg的狗，没有死亡率。

氢氯噻嗪：观察到的最常见的体征和症状是由电解质消耗（低血钾，低氯血症和低钠血症）和过度利尿导致的脱水引起的。如果还进行了洋地黄的治疗，则低钾血症可能会加剧心律不齐。尚未确定通过血液透析去除氢氯噻嗪的程度。在小鼠和大鼠中，氢氯噻嗪的口服LD 50均大于10 g / kg。

剂量和给药

对于没有体质衰竭的患者，单药治疗时，依普罗沙坦的通常推荐起始剂量为每天600 mg，一次（见警告，体质和/或盐分缺乏患者的低血压）。依普罗沙坦可以每天一次或两次给药，每日总剂量为400 mg至800 mg。超过800毫克/天的剂量经验有限。如果使用每日一次单药治疗在谷底测得的降压作用不充分，则在每天总剂量相同或剂量增加的情况下每天两次的方案可能会产生更令人满意的反应。大多数患者达到最大血压降低可能需要2至3周。氢氯噻嗪每天一次有效剂量为12.5 mg至50 mg。为了使剂量无关的副作用降到最低，通常只有在患者单药治疗未能达到预期效果后才开始联合治疗。依普罗沙坦的副作用（见警告）通常很少见，并且显然与剂量无关。氢氯噻嗪的那些是剂量依赖性（主要是低钾血症）和剂量依赖性（例如胰腺炎）现象的混合物，前者比后者更为普遍。依普罗沙坦和氢氯噻嗪的任何组合疗法都会与两组剂量无关的副作用有关。