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泰乐
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- 描述
- 临床药理学
- 临床研究
- 禁忌症
- 警告事项
- 预防措施
- 病人咨询信息
- 药物相互作用
- 不良反应/副作用
- 过量
- 剂量和给药
- 供应/存储和处理方式
（茶碱片USP）
平板电脑
Theolair品牌名称已在美国停止使用。如果该产品的通用版本已获得FDA的批准，则可能会有通用的等效产品。
Theolair说明
茶碱在结构上被分类为甲基黄嘌呤。它为白色，无味的结晶性粉末，带有苦味。无水茶碱的化学名称为1H-嘌呤-2,6-二酮，3,7-二氢-1,3-二甲基-，由以下结构式表示：
无水茶碱的分子式为C 7 H 8 N 4 O 2 ，分子量为180.17。 Theolair片剂含有125 mg或250 mg无水茶碱，旨在口服。 Theolair片剂还包含：胶体二氧化硅，乳糖，硬脂酸镁和预胶化淀粉。
Theolair-临床药理学
作用机理：
茶碱在具有可逆性阻塞的患者的气道中具有两种不同的作用：平滑肌松弛（即，支气管扩张）和抑制气道对刺激的反应（即，非支气管扩张剂的预防作用）。虽然尚不清楚茶碱的作用机制，但动物研究表明，支气管扩张是通过抑制磷酸二酯酶的两种同工酶（PDE III和较小程度的PDE IV）来介导的，而非支气管扩张剂的预防作用可能是通过一种或多种不同的分子机制介导的，其不涉及对PDE III的抑制或腺苷受体的拮抗作用。与茶碱相关的某些不良反应似乎是通过抑制PDE III（例如，低血压，心动过速，头痛和呕吐）和腺苷受体拮抗作用（例如，脑血流改变）介导的。
茶碱增加了diaphragm肌的收缩力。该作用似乎是由于通过腺苷介导的通道对钙的吸收增加所致。
血清浓度-效应关系：
支气管扩张发生在5-20 mcg / mL的血清茶碱浓度范围内。在大多数研究中，临床上重要的症状控制改善要求血清茶碱峰值浓度必须> 10 mcg / mL，但轻度疾病患者可受益于较低的浓度。在血清茶碱浓度> 20mcg / mL时，不良反应的频率和严重性均增加。通常，将血清茶碱峰值浓度保持在10到15 mcg / mL之间将获得大多数药物的潜在治疗益处，同时将严重不良事件的风险降至最低。
药代动力学：
概述茶碱在口服后以速释固体口服剂型快速，完全吸收。茶碱未经历任何明显的全身前清除，可自由分布到无脂肪的组织中，并在肝脏中广泛代谢。
茶碱的药代动力学在相似的患者中差异很大，无法通过年龄，性别，体重或其他人口统计学特征预测。另外，某些并发疾病和正常生理学改变（见表I）以及其他药物的共同给药（见表II）可显着改变茶碱的药代动力学特征。在某些研究中，尤其是在急性病患者中，也已报道了受试者体内代谢的变异性。因此，建议在急性病患者中（例如，以24小时为间隔）经常测量血清茶碱浓度，并在接受长期治疗的患者中（例如，以6-12个月为间隔）定期测量血清茶碱浓度。在可能会显着改变茶碱清除率的任何情况下，应进行更频繁的测量（请参见预防措施，实验室测试）。
| 人口特征 | 总车身间隙* 平均值（范围）††（mL / kg / min） | 半衰期 平均值（范围）††（小时） |
¶来自文献报告的各种北美患者人群。在其他人群中，观察到了不同的消除速率和相应的剂量要求。 | ||
*清除量表示一分钟内肝脏完全清除茶碱的血液量。列出的值通常是在血清茶碱浓度<20 mcg / mL时确定的；由于非线性药代动力学，在较高的血清浓度下，清除率可能降低，半衰期可能增加。 | ||
††报告的范围或估计的范围（平均±2 SD），而未报告实际范围。 †NR =未报告或未以可比较的格式报告。 | ||
**中位数 | ||
| 年龄 | ||
| 早产儿 | ||
| 产后3-15天 | 0.29（0.09-0.49） | 30（17-43） |
| 产后年龄25-57天 | 0.64（0.04-1.2） | 20（9.4-30.6） |
| 足月儿 | ||
| 产后1-2天 | NR† | 25.7（25-26.5） |
| 产后年龄3-30周 | NR† | 11（6-29） |
| 1-4岁儿童 | 1.7（0.5-2.9） | 3.4（1.2-5.6） |
| 4-12岁 | 1.6（0.8-2.4） | NR† |
| 13-15岁 | 0.9（0.48-1.3） | NR† |
| 6-17岁 | 1.4（0.2-2.6） | 3.7（1.5-5.9） |
| 成人（16-60岁），否则为健康的非吸烟哮喘 | ||
| 0.65（0.27-1.03） | 8.7（6.1-12.8） | |
| 老年人（> 60岁），心脏，肝和肾功能正常的非吸烟者 | ||
| 0.41（0.21-0.61） | 9.8（1.6-18） | |
| 并发疾病或生理状态改变 | ||
| 急性肺水肿 | 0.33 **（0.07-2.45） | 19 **（3.1-82） |
| COPD> 60年，稳定 | ||
| 不吸烟> 1年 | 0.54（0.44-0.64） | 11（9.4-12.6） |
| 肺心病的COPD | 0.48（0.08-0.88） | NR† |
| 囊性纤维化（14-28岁） | 1.25（0.31-2.2） | 6.0（1.8-10.2） |
| 与急性病毒性呼吸道疾病相关的发烧（9-15岁的儿童） | NR† | 7.0（1.0-13） |
| 肝病肝硬化 | 0.31 **（0.1-0。7） | 32 **（10-56） |
| 急性肝炎 | 0.35（0.25-0.45） | 19.2（16.6-21.8） |
| 胆汁淤积 | 0.65（0.25-1.45） | 14.4（5.7-31.8） |
| 怀孕第一个三个月 | NR† | 8.5（3.1-13.9） |
| 孕中期 | NR† | 8.8（3.8-13.8） |
| 第三学期 | NR† | 13.0（8.4-17.6） |
| 败血症伴多器官功能衰竭 | 0.47（0.19-1.9） | 18.8（6.3-24.1） |
| 甲状腺疾病 | ||
| 甲状腺功能减退 | 0.38（0.13-0.57） | 11.6（8.2-25） |
| 甲状腺功能亢进 | 0.8（0.68-0.97） | 4.5（3.7-5.6） |
注意：除上述因素外，低碳水化合物/高蛋白饮食，肠胃外营养和每日食用木炭煮熟的牛肉可增加茶碱的清除率，降低半衰期。高碳水化合物/低蛋白质饮食可以减少清除率并延长茶碱的半衰期。
吸收茶碱以速释固体口服剂型口服后迅速，完全吸收。在成人单次剂量为5 mg / kg后，预计在给药后1-2小时的平均峰值血清浓度约为10 mcg / mL（范围为5-15 mcg / mL）。茶碱与食物或抗酸药的共同给药不会引起茶碱从速释剂型吸收方面的临床显着变化。
分布一旦茶碱进入全身循环，约40％会与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。未结合的茶碱分布在全身水中，但在人体脂肪中分布较差。基于理想体重，茶碱的表观分布体积约为0.45 L / kg（范围0.3-0.7 L / kg）。茶碱可自由穿过胎盘，进入母乳和进入脑脊液（CSF）。唾液茶碱浓度接近未结合的血清浓度，但是除非使用特殊技术，否则对于常规或治疗性监测是不可靠的。茶碱的分布量增加，主要是由于血浆蛋白结合的减少，发生在早产儿，肝硬化，未校正的酸血症患者，老年人和妊娠中期的妇女中。在这种情况下，由于药理活性未结合药物的浓度升高，在茶碱的总（结合+未结合）血清茶碱浓度处于治疗范围（10-20 mcg / mL）时，患者可能显示出毒性迹象。类似地，茶碱结合减少的患者可能具有亚治疗的总药物浓度，而药理活性未结合浓度在治疗范围内。如果仅测量血清茶碱总浓度，则可能导致不必要的增加剂量和潜在的危险剂量。在蛋白结合减少的患者中，未结合的血清茶碱浓度的测量提供了比总血清茶碱浓度的测量更可靠的剂量调整方法。通常，未结合的茶碱浓度应保持在6-12 mcg / mL的范围内。
代谢口服给药后，茶碱未经历任何可测量的首过消除。在超过一岁的成人和儿童中，大约90％的剂量在肝脏中代谢。生物转化通过去甲基化为1-甲基黄嘌呤和3-甲基黄嘌呤并羟基化为1，3-二甲基尿酸而发生。 1-甲基黄嘌呤通过黄嘌呤氧化酶进一步羟基化为1-甲基尿酸。茶碱剂量的约6％被N-甲基化为咖啡因。茶色素P-450 1A2催化茶碱去甲基化成3-甲基黄嘌呤，而细胞色素P-450 2E1和P-450 3A3催化羟化成1,3-二甲基尿酸。去甲基化为1-甲基黄嘌呤似乎是由细胞色素P-450 1A2或密切相关的细胞色素催化的。在新生儿中，N-脱甲基途径不存在，而羟化途径的功能明显不足。这些途径的活性到一岁时逐渐增加到最大水平。
咖啡因和3-甲基黄嘌呤是唯一具有药理活性的茶碱代谢产物。 3-甲基黄嘌呤的茶碱的药理活性约为十分之一，肾功能正常的成年人的血清浓度<1 mcg / mL。在患有终末期肾脏疾病的患者中，3-甲基黄嘌呤可能会积累到接近未代谢茶碱浓度的浓度。无论肾功能如何，成人中通常都无法检测到咖啡因浓度。在新生儿中，咖啡因可能积累到接近未代谢茶碱浓度的浓度，因此发挥药理作用。
茶碱生物转化的N-去甲基化和羟基化途径均受能力限制。由于受试者间茶碱代谢速率的广泛差异，某些患者在茶碱浓度<10 mcg / mL时可能开始非线性消除。由于这种非线性会导致血清茶碱浓度随剂量的变化成比例地变化，因此建议以小幅增加或减少剂量，以实现血清茶碱浓度的所需变化（请参见剂量和管理表） VI）。不可能事先准确地预测患者茶碱代谢的剂量依赖性，但是初始清除率非常高的患者（即稳态剂量较高的稳态茶碱浓度高于平均剂量）的患者发生血清变化的可能性最大。茶碱浓度随剂量变化而变化。
排泄在新生儿中，约50％的茶碱剂量不经尿液排泄。在生命的头三个月之后，大约10％的茶碱剂量会以不变的方式排泄到尿液中。其余的尿主要以1,3-二甲基尿酸（35-40％），1-甲基尿酸（20-25％）和3-甲基黄嘌呤（15-20％）排泄到尿中。由于很少的茶碱会在尿中原样排泄，并且由于茶碱的活性代谢物（例如咖啡因，3-甲基黄嘌呤）即使在面对终末期肾脏疾病时也不会积累到临床上的显着水平，因此无需为肾功能不全调整剂量在3个月以上的成人和儿童中。相比之下，新生儿茶碱中大部分的茶碱剂量以不变的茶碱和咖啡因的形式排泄在尿液中，因此需要特别注意降低剂量，并经常监测肾功能下降的新生儿的血清茶碱浓度（请参阅警告）。
稳态下的血清浓度多次服用茶碱后，成人在30-65小时内（平均40小时）达到稳态。在稳态下，以6小时为间隔的剂量方案，假设平均茶碱半衰期为8小时，则预期平均谷浓度约为平均峰值浓度的60％。茶碱清除速度更快的患者，峰谷浓度之间的差异更大。在茶碱清除率较高且半衰期约为4-5小时的患者（例如1至9岁的儿童）中，在6小时的给药间隔内，谷浆中茶碱的浓度可能仅为峰值的30％。在这些患者中，缓释制剂将允许更长的给药间隔（8-12小时），且峰/谷差较小。
特殊人群
（有关平均清除率和半衰期值，请参见表I）
老年茶碱的间隙由平均30％的健康老年人成年（> 60岁）相比，健康年轻成人降低。老年患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。
儿科新生儿茶碱的清除率非常低（请参阅警告）。茶碱清除率在1岁时达到最大值，直到大约9岁时才保持相对恒定，然后在大约16岁时缓慢降低至成人值的约50％，而新生儿中不变的茶碱的肾脏排泄量约占其的50％。剂量，而三个月以上的儿童和成人约为10％。小儿患者需要仔细注意剂量的选择和血清茶碱浓度的监测（请参阅警告和用法用量）。
性别茶碱清除率的性别差异相对较小，不太可能具有临床意义。然而，据报道，妇女在月经周期的第20天和怀孕的晚期三个月，茶碱的清除率明显下降。
种族尚未研究因种族引起的茶碱清除率的药代动力学差异。
肾功能不全大于三个月大的儿童和成人的尿液中仅有一小部分，例如约10％的茶碱剂量不变地排泄。由于很少的茶碱会在尿中原样排泄，并且由于茶碱的活性代谢物（例如咖啡因，3-甲基黄嘌呤）即使在面对终末期肾脏疾病时也不会积累到临床上的显着水平，因此无需为肾功能不全调整剂量在3个月以上的成人和儿童中。相反，新生儿的尿液中约有50％的茶碱剂量不变地排泄。对于肾功能下降的新生儿，应特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。
肝功能不全（例如肝硬化，急性肝炎，胆汁淤积）的患者，茶碱清除率降低50％或更多。肝功能下降的患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。
充血性心力衰竭（CHF） CHF患者的茶碱清除率降低50％或更多。 CHF患者茶碱清除率的降低程度似乎与心脏病的严重程度直接相关。由于茶碱清除率与肝血流量无关，因此清除率降低似乎是由于肝细胞功能受损而不是灌注减少所致。 CHF患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。
吸烟者烟草和大麻吸烟似乎通过诱导代谢途径来增加茶碱的清除率。与不吸烟的受试者相比，年轻成年吸烟者的茶碱清除率提高了约50％，老年吸烟者的茶碱清除率提高了约80％。被动吸烟也已显示可将茶碱清除率提高多达50％。戒烟一周会导致茶碱清除率降低约40％。戒烟患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。尼古丁胶的使用已显示对茶碱清除率没有影响。
发烧发烧，无论其潜在原因如何，均可降低茶碱的清除率。发烧的程度和持续时间似乎与茶碱清除率的降低程度直接相关。缺乏准确的数据，但是可能需要39°C（102°F）的温度至少24小时才能使血清茶碱浓度产生临床上显着的增加。茶碱清除率较快的儿童（即那些需要剂量明显高于平均水平（例如，> 22 mg / kg /天）以在出现发热时达到治疗性血清茶碱浓度的儿童）可能有更大的中毒风险持续发烧期间清除率降低的影响。持续发烧的患者需要注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。
其他与茶碱清除率降低相关的其他因素包括妊娠晚期，患有多器官功能衰竭的败血症和甲状腺功能低下。具有上述任何一种情况的患者都应特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。与茶碱清除率增加相关的其他因素包括甲状腺功能亢进和囊性纤维化。
临床研究：
在慢性哮喘患者中，包括需要吸入皮质类固醇或隔日口服皮质类固醇的重度哮喘患者，许多临床研究表明，茶碱可降低症状的频率和严重程度，包括夜间发作，并减少“按需”吸入的使用beta 2激动剂。茶碱还显示减少短期口服泼尼松的需要，以减轻对哮喘患者的支气管扩张药无反应的气道阻塞加重。
临床研究表明，对于患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者，茶碱可减轻呼吸困难，气滞，呼吸作用并改善diaphragm肌的收缩力，而肺功能测量几乎没有改善。
泰乐的适应症和用法
茶碱适用于治疗与慢性哮喘和其他慢性肺部疾病（如肺气肿和慢性支气管炎）有关的症状和可逆气流阻塞。
禁忌症
具有茶碱或这些产品中任何其他成分过敏史的患者禁用Theolair片剂。
警告
并发疾病：
由于以下情况加重了并发疾病的风险，因此在以下临床情况下的患者应谨慎使用茶碱：
- 活动性消化性溃疡病
- 癫痫发作
- 心脏心律失常（不包括缓慢性心律失常）
降低茶碱清除率的条件：
茶碱清除率降低有几种容易确定的原因。如果在存在这些危险因素的情况下每日总剂量未适当降低，则可能发生严重且可能致命的茶碱毒性。必须仔细考虑使用茶碱的益处和风险，以及需要对具有以下风险因素的患者进行血清茶碱浓度的更深入监测：
年龄- 新生儿（足月和早产）
- 小于1岁的儿童
- 老年人（> 60岁）
- 急性肺水肿
- 充血性心力衰竭
- 肺心病
- 发烧：ε102°F持续24小时或更长时间；或更长时期内温度升高幅度较小
- 甲状腺功能减退
- 肝病;肝硬化，急性肝炎
- <3个月大的婴儿肾功能下降
- 败血症伴多器官功能衰竭
- 休克
药物相互作用添加抑制茶碱代谢的药物（例如西咪替丁，红霉素，他克林）或停止同时给药以增强茶碱代谢的药物（例如卡马西平，利福平）。 （参见预防措施，药物相互作用，表II。）
当出现茶碱毒性的迹象或症状时：
每当接受茶碱的患者出现恶心或呕吐，特别是重复性呕吐，或其他与茶碱毒性相符的体征或症状时（即使可能是其他原因），都应停止服用茶碱，并立即测定血清茶碱浓度。应当指示患者不要继续使用任何会引起不良反应的剂量，并在症状缓解之前不要继续服用后续剂量，此时临床医生可以指导患者以较低剂量恢复用药（请参阅《剂量和管理》，《剂量指南》，表VI）。
剂量增加：
在茶碱的剂量增加不应响应于慢性肺病由于茶碱提供了在此情况下几乎没有附加益处吸入β2 -选择性激动剂和全身性施用的皮质类固醇和增加的不良反应的风险的症状的急性加重制成。在应对持续的慢性症状而增加剂量之前，应先测量稳态血清茶碱的峰值浓度，以确定增加剂量是否安全。在以低血清浓度为基础增加茶碱剂量之前，临床医生应考虑是否在适当的时间获得了与剂量有关的血样，以及患者是否遵守规定的治疗方案（请参见预防措施，实验室检查） 。
由于茶碱清除率可能是剂量依赖性的（即稳态血清浓度可能与剂量增加不成比例地增加），因此基于亚治疗性血清浓度测量的剂量增加应该是保守的。通常，限制剂量增加至先前每日总剂量的约25％，将降低血清茶碱浓度意外增加的风险（请参见剂量和管理，表VI）。
预防措施
一般：
在开始茶碱治疗之前，在增加茶碱剂量之前以及在随访期间，应仔细考虑可能改变茶碱清除率并需要调整剂量的各种相互作用药物和生理状况（请参阅警告）。选择开始治疗的茶碱剂量应低，如果可以耐受，则应在一周或更长时间内缓慢增加，最终剂量应通过监测血清茶碱浓度和患者的临床反应来指导（见剂量和管理，表V） ）。
监测血清茶碱浓度：
血清茶碱浓度的测量很容易获得，应该用来确定剂量是否合适。具体而言，血清茶碱浓度应按以下方法测量：
- 当开始治疗以指导滴定后最终剂量调整时。
- 在增加剂量之前，要确定继续出现症状的患者的血清浓度是否低于治疗水平。
- 每当出现茶碱毒性的体征或症状时。
- 每当发生新的疾病，慢性病的恶化或患者治疗方案的改变可能会改变茶碱的清除率（例如，在ε24小时内持续发烧> 102°F，肝炎或表II所列药物被停止使用） ）。
为了指导剂量增加，应在达到预期峰值血清茶碱浓度时：在稳态剂量下1-2小时后获得血液样本。对于大多数患者，在服药3天后不会丢失任何剂量，没有添加额外的剂量并且没有以不相等的间隔服用任何剂量，都将达到稳态。谷浓度（即在给药间隔结束时）未提供其他有用信息，并且可能导致剂量增加不适当，因为峰值血清茶碱浓度可能是速释制剂谷浓度的两倍或更多倍。 。如果在剂量给药后两个多小时内抽取血清样品，则必须谨慎解释结果，因为该浓度可能无法反映峰值浓度。相反，当出现茶碱毒性的体征或症状时，应尽快获取血清样品，立即进行分析，并将结果立即报告给临床医生。在怀疑血清蛋白结合减少的患者中（例如，肝硬化，妊娠中期的妇女），应测量未结合的茶碱浓度，并调整剂量以达到6-12 mcg / mL的未结合浓度。没有特殊技术，茶碱的唾液浓度不能可靠地用于调节剂量。
对实验室测试的影响：
由于其药理作用，茶碱在血清浓度在10-20 mcg / mL范围内时会适度增加血浆葡萄糖（从平均88 mg％至98 mg％），尿酸（从平均4 mg / dL）至6 mg / dL），游离脂肪酸（平均451μεq/ L至800μεq/ L），总胆固醇（平均140与160 mg / dL），HDL（平均36至50 mg / dL），HDL / LDL比（从0.5到0.7的平均值）和尿液中游离的皮质醇排泄（从44到63 mcg / 24 hr的平均值）。茶碱浓度在10-20 mcg / mL范围内的茶碱也可能会暂时降低三碘甲状腺素的血清浓度（茶碱1周前为144，茶碱1周后为131，dOH 4周后为142 ng / dL）。这些变化的临床重要性应与茶碱对单个患者的潜在治疗益处进行权衡。
给患者的信息：
应指导患者（或父母/护理人员）在茶碱治疗期间出现恶心，呕吐，持续性头痛，失眠或心跳加快的情况下就医，即使怀疑有其他原因。如果患者出现新的疾病，尤其是持续发烧，慢性病恶化，开始或停止吸烟或大麻，或者其他临床医生增加了新的疾病，应指导患者与临床医生联系。药物或中止先前处方的药物。应该指示患者告知所有参与其护理的临床医生他们正在服用茶碱，尤其是在治疗中添加或删除药物时。应该指示患者在未事先咨询临床医生的情况下不要改变剂量，给药时间或给药频率。如果错过了剂量，应指示患者在通常安排的时间服用下一次剂量，并且不要试图弥补错过的剂量。
药物相互作用：
茶碱与多种药物相互作用。相互作用可以是药效学的，即对茶碱或另一种药物的治疗反应发生改变，或发生了副作用而血清茶碱浓度没有变化。但是，更常见的是相互作用是药代动力学的，即茶碱清除率被另一种药物改变，导致血清茶碱浓度升高或降低。茶碱仅很少改变其他药物的药代动力学。
表II中列出的药物具有与茶碱产生临床上显着的药代动力学或药代动力学相互作用的潜力。表II的“作用”栏中的信息假定相互作用的药物被添加到稳态茶碱方案中。如果在已经服用抑制茶碱清除的药物（例如西咪替丁，红霉素）的患者中开始茶碱的治疗，则达到治疗性血清茶碱浓度所需的茶碱剂量将较小。相反，如果在已经服用可增强茶碱清除率的药物（例如利福平）的患者中开始茶碱，则达到治疗性血清茶碱浓度所需的茶碱剂量将更大。除非增加茶碱的剂量，否则停止增加茶碱清除率的伴随药物将导致茶碱积累至潜在的毒性水平。除非抑制茶碱的剂量适当增加，否则停止抑制茶碱清除的伴随药物将导致血清茶碱浓度降低。
表III中列出的药物已被证明不与茶碱相互作用或未产生临床上显着的相互作用（即茶碱清除率变化<15％）。
表II和III中列出的药物是截至1996年6月的最新数据。茶碱，特别是与新化学实体的新相互作用不断地被报道。如果表II中未列出该药物，则临床医生不应假定该药物不与茶碱相互作用。在接受茶碱的患者中添加新的可用药物之前，应咨询新药的包装说明书和/或医学文献，以确定是否已报道新药与茶碱之间的相互作用。
| 药品 | 互动类型 | 影响** |
|---|---|---|
*有关表的更多信息，请参阅预防措施，药物相互作用。 | ||
**对稳态茶碱浓度的平均作用或药理作用的其他临床作用。个别患者的血清茶碱浓度变化可能比所列数值更大。 | ||
| 腺苷 | 茶碱阻断腺苷受体。 | 可能需要更高剂量的腺苷才能达到理想的效果。 |
| 醇 | 单次大剂量饮酒（3毫升/千克威士忌）最多可降低茶碱清除率达24小时。 | 增加30％ |
| 别嘌醇 | 别嘌呤醇剂量≥600 mg /天时降低茶碱清除率。 | 增加25％ |
| 氨基谷氨酰胺 | 通过诱导微粒体酶活性增加茶碱清除率。 | 减少25％ |
| 卡马西平 | 类似于氨基戊二酰亚胺。 | 减少30％ |
| 西咪替丁 | 通过抑制细胞色素P-450 1A2降低茶碱清除率。 | 增加70％ |
| 环丙沙星 | 与西咪替丁相似。 | 增加40％ |
| 克拉霉素 | 类似于红霉素。 | 增加25％ |
| 地西p | 苯二氮卓类药物会增加CNS腺苷的浓度，这是一种有效的CNS抑制剂，而茶碱会阻断腺苷受体。 | 可能需要更大的地西epa剂量才能产生所需的镇静水平。在不降低地西epa剂量的情况下中止茶碱可能会导致呼吸抑制。 |
| 双硫仑 | 通过抑制羟基化和去甲基化来降低茶碱清除率。 | 50％增加 |
| 依诺沙星 | 与西咪替丁相似。 | 300％增加 |
| 麻黄碱 | CNS协同效应。 | 恶心，神经质和失眠的频率增加。 |
| 红霉素 | 红霉素代谢物通过抑制细胞色素P-450 3A3降低茶碱清除率。 | 增加35％。红霉素稳态血清浓度降低了相似的量。 |
| 雌激素 | 含雌激素的口服避孕药以剂量依赖性方式降低茶碱的清除率。孕酮对茶碱清除率的影响尚不清楚。 | 增加30％ |
| 氟西epa | 类似于地西。 | 类似于地西。 |
| 氟伏沙明 | 与西咪替丁相似。 | 与西咪替丁相似。 |
| 氟烷 | 氟烷使心肌对儿茶酚胺敏感，茶碱可增加内源性儿茶酚胺的释放。 | 室性心律失常的风险增加。 |
| 干扰素，人类重组α-A | 降低茶碱清除率。 | 增加100％ |
| 异丙肾上腺素（IV） | 增加茶碱清除率。 | 减少20％ |
| 氯胺酮 | 药理学的 | 可能会降低茶碱的癫痫发作阈值。 |
| 锂 | 茶碱可增加肾锂清除率。 | 达到治疗性血清浓度所需的锂剂量平均增加了60％。 |
| 劳拉西m | 类似于地西。 | 类似于地西。 |
| 甲氨蝶呤 | 降低茶碱清除率。 （MTX）更高剂量的MTX可能会有更大的作用。 | 低剂量MTX后增加20％， |
| 美西律 | 类似于双硫仑。 | 增加80％ |
| 咪达唑仑 | 类似于地西。 | 类似于地西。 |
| 莫西嗪 | 增加茶碱清除率。 | 减少25％ |
| 潘库溴铵 | 茶碱可拮抗非去极化的神经肌肉阻滞作用；由于磷酸二酯酶的抑制作用。 | 可能需要更大剂量的Pancuronium才能达到神经肌肉阻滞作用。 |
| 己酮可可碱 | 降低茶碱清除率。 | 增加30％ |
| 苯巴比妥（PB） | 类似于氨基戊二酰亚胺。 | 并发PB两周后下降25％。 |
| 苯妥英 | 苯妥英钠通过增加微粒体酶的活性来增加茶碱的清除率。 | 血清茶碱和苯妥英钠浓度降低约茶碱使苯妥英钠降低40％。 |
| 普罗帕酮 | 降低茶碱清除率和药理作用。 | 增加40％。 Beta 2阻断作用可能会降低茶碱的功效。 |
| 普萘洛尔 | 与西咪替丁和药理作用相似。 | 增加100％。 Beta 2阻断作用可能会降低茶碱的功效。 |
| 利福平 | 通过增加细胞色素P-450 1A2和3A3活性来增加茶碱清除率。 | 减少20-40％ |
| 磺吡嗪 | 通过增加去甲基化和羟基化来增加茶碱清除率。降低茶碱的肾清除率。 | 减少20％ |
| 他克林 | 与西咪替丁相似，也可增加茶碱的肾脏清除率。 | 增加90％ |
| 噻苯达唑 | 降低茶碱清除率。 | 增长190％ |
| 噻氯匹定 | 降低茶碱清除率。 | 增加60％ |
| 曲霉素 | 类似于红霉素。 | 根据曲雷霉素的剂量增加33-100％。 |
| 维拉帕米 | 类似于双硫仑。 | 增加20％ |
*有关表的信息，请参阅预防措施，药物相互作用。 | |
| 沙丁胺醇，全身和吸入 | 甲苯达唑 |
| 阿莫西林 | 甲羟孕酮 |
| 氨苄西林，有或没有舒巴坦 | 甲基泼尼松龙 |
| 阿替洛尔 | 甲硝唑 |
| 阿奇霉素 | 美托洛尔 |
| 咖啡因，饮食摄入 | 纳多洛尔 |
| 头孢克洛 | 硝苯地平 |
| 复方新诺明（trimethoprim和 | 尼扎替丁 |
| 磺胺甲恶唑） | 诺氟沙星 |
| 地尔硫卓 | 氧氟沙星 |
| 地红霉素 | 奥美拉唑 |
| 恩氟烷泼尼松， | 泼尼松龙 |
| 法莫替丁 | 雷尼替丁 |
| 非洛地平 | 利福布汀 |
| 非那雄胺 | 罗红霉素 |
| 氢化可的松 | 山梨醇（泻药剂量不抑制 |
| 异氟烷 | 茶碱吸收） |
| 异烟肼 | 硫糖铝 |
| 伊拉地平 | 特布他林，全身 |
| 流感疫苗 | 特非那定 |
| 酮康唑 | 四环素 |
| 洛美沙星 | 托卡尼特 |
其他药物对茶碱血清浓度测量的影响：
临床上大多数血清茶碱测定是对茶碱特异的免疫测定。这些测定法未检测到其他黄嘌呤，例如咖啡因，茶碱和己酮可可碱。但是，某些药物（例如头孢唑林，头孢菌素）可能会干扰某些HPLC技术。新生儿或肾功能不全患者中的咖啡因和黄嘌呤代谢物可能导致某些干试剂办公室方法的读数高于实际血清茶碱浓度。
致癌，诱变和生育能力受损：已经在小鼠（口服剂量30-150 mg / kg）和大鼠（口服剂量5-75 mg / kg）中进行了长期致癌性研究。结果待定。
茶碱已在沙门氏菌（Ames Salmonella），体内和体外细胞遗传学，微核和中国仓鼠卵巢测试系统中进行了研究，尚未证明具有遗传毒性。在一项为期14周的连续繁殖研究中，以120、270和500 mg / kg的口服剂量（以mg / m 2为基础，约为人剂量的1.0-3.0倍）对成对的B6C3F 1小鼠施用茶碱会降低生育能力，如每窝幼仔数量减少，每对可育对产仔数减少，高剂量妊娠期增加以及中高生下幼仔比例下降所证明剂量。在13周的毒性研究中，茶碱以40-300 mg / kg的口服剂量（以mg / m 2为基础，约为人剂量的2.0倍）施用于F344大鼠和B6C3F 1小鼠。在高剂量下，两个物种均观察到全身毒性，包括睾丸重量下降。
怀孕：
C类：在孕妇中尚无充分且对照良好的研究。此外，在非啮齿动物（例如兔子）中没有致畸性研究。在最高剂量为400 mg / kg的CD-1小鼠中，茶碱未显示出致畸性，在mg / m 2的基础上约为人剂量的2.0倍，最高剂量为260 mg / kg的CD-1大鼠中茶碱没有致畸性，以mg / m 2为基础，约为人体推荐剂量的3.0倍。在220mg / kg的剂量下，在没有母体毒性的情况下在大鼠中观察到了胚胎毒性。
哺乳母亲：
茶碱被排泄到母乳中，可能会引起护理婴儿的烦躁或其他轻度中毒的迹象。母乳中茶碱的浓度约等于母体血清浓度。每天摄入一升含有10-20 mcg / mL茶碱的母乳的婴儿每天可能会摄入10-20 mg茶碱。除非母亲的血清茶碱浓度有毒，否则婴儿不会出现严重的不良反应。
儿科用途：
茶碱对于小儿患者的批准适应症是安全有效的。在儿科患者中，必须谨慎选择茶碱的维持剂量，因为在新生儿至青少年的年龄范围内，茶碱清除率存在很大差异（请参阅临床药理学，表I，警告以及剂量和用法，表V）。由于一岁以下婴儿的茶碱代谢途径尚不成熟，因此当该年龄组的儿科患者服用茶碱时，需要特别注意剂量的选择和血清茶碱浓度的频繁监测。
老年用途：
由于与衰老相关的药代动力学和药效学变化，老年患者遭受茶碱严重毒性的风险明显高于年轻患者。大于60岁的患者的茶碱清除率降低，从而导致对给定茶碱剂量的血清茶碱浓度升高。老年人的蛋白质结合可能会降低，从而导致总血清茶碱浓度以药理活性未结合形式占较大比例。老年患者在长期服药后对茶碱的毒性作用似乎也比年轻患者更敏感。由于这些原因，大于60岁的患者每日茶碱的最大每日剂量通常不应超过400 mg /天，除非患者继续出现症状且稳态茶碱茶碱浓度峰值低于<10 mcg / mL（请参见剂量和给药）。对于老年患者，应谨慎服用大于400 mg / d的茶碱剂量。
不良反应
当血清茶碱峰值浓度<20 mcg / mL时，与茶碱相关的不良反应通常较轻，主要由短暂的咖啡因样不良反应组成，如恶心，呕吐，头痛和失眠。但是，当血清茶碱峰值浓度超过20 mcg / mL时，茶碱会产生广泛的不良反应，包括持续性呕吐，心律不齐和顽固的癫痫发作，这可能是致命的（见过量）。当以高于推荐初始剂量的剂量开始茶碱治疗时，约有50％的患者会发生短暂的咖啡因样不良反应（例如，成人的> 300 mg /天，儿童超过1年的儿童> 12 mg / kg /天）年龄）。在开始茶碱治疗期间，类似咖啡因的不良反应可能会暂时改变患者的行为，尤其是在学龄儿童中，但这种反应很少持续。以低剂量开始茶碱治疗，然后缓慢滴定至预定的年龄相关的最大剂量，将显着降低这些暂时性不良反应的发生频率（参见剂量和管理，表V）。在少数患者中（<3％的儿童和<10％的成年人），即使在治疗范围内的血清茶碱浓度达到峰值（即10-20 mcg / mL）时，维持疗法期间咖啡因样的不良反应仍持续存在。减少剂量可以减轻这些患者的咖啡因样不良反应，但是，持续的不良反应应导致对继续使用茶碱治疗的需要以及替代治疗的潜在治疗益处的重新评估。
在血清茶碱浓度<20 mcg / mL时已报道的其他不良反应包括腹泻，烦躁不安，躁动不安，骨骼肌细微震颤和短暂性利尿。在COPD继发性缺氧患者中，据报道血清茶碱浓度≥15mcg / mL时，多灶性房性心动过速和扑动。患有神经疾病的患者或老年患者中，血清茶碱浓度＜20 mcg / mL时有癫痫发作的报告。血清茶碱浓度<20 mcg / mL的老年患者会发生癫痫发作，这可能是由于蛋白质结合力降低导致的，从而导致以药理活性未结合形式存在的总血清茶碱浓度的比例更大。血清茶碱浓度<20 mcg / mL的患者所报告的癫痫发作的临床特征通常要比因过量服用而导致的血清茶碱浓度过高引起的癫痫发作轻（例如，它们通常是短暂的，经常在不使用抗惊厥疗法的情况下停止发作，不会导致神经系统残留）。
| 人口特征 | 总车身间隙* 平均值（范围）††（mL / kg / min） | 半衰期 平均值（范围）††（小时） |
¶来自文献报告的各种北美患者人群。在其他人群中，观察到了不同的消除速率和相应的剂量要求。 | ||
*清除量表示一分钟内肝脏完全清除茶碱的血液量。列出的值通常是在血清茶碱浓度<20 mcg / mL时确定的；由于非线性药代动力学，在较高的血清浓度下，清除率可能降低，半衰期可能增加。 | ||
††报告的范围或估计的范围（平均±2 SD），而未报告实际范围。 †NR =未报告或未以可比较的格式报告。 | ||
**中位数 | ||
| 年龄 | ||
| 早产儿 | ||
| 产后3-15天 | 0.29（0.09-0.49） | 30（17-43） |
| 产后年龄25-57天 | 0.64（0.04-1.2） | 20（9.4-30.6） |
| 足月儿 | ||
| 产后1-2天 | NR† | 25.7（25-26.5） |
| 产后年龄3-30周 | NR† | 11（6-29） |
| 1-4岁儿童 | 1.7（0.5-2.9） | 3.4（1.2-5.6） |
| 4-12岁 | 1.6（0.8-2.4） | NR† |
| 13-15岁 | 0.9（0.48-1.3） | NR† |
| 6-17岁 | 1.4（0.2-2.6） | 3.7（1.5-5.9） |
| 成人（16-60岁），否则为健康的非吸烟哮喘 | ||
| 0.65（0.27-1.03） | 8.7（6.1-12.8） | |
| 老年人（> 60岁），心脏，肝和肾功能正常的非吸烟者 | ||
| 0.41（0.21-0.61） | 9.8（1.6-18） | |
| 并发疾病或生理状态改变 | ||
| 急性肺水肿 | 0.33 **（0.07-2.45） | 19 **（3.1-82） |
| COPD> 60年，稳定 | ||
| 不吸烟> 1年 | 0.54（0.44-0.64） | 11（9.4-12.6） |
| 肺心病的COPD | 0.48（0.08-0.88） | NR† |
| 囊性纤维化（14-28岁） | 1.25（0.31-2.2） | 6.0（1.8-10.2） |
| 与急性病毒性呼吸道疾病相关的发烧（9-15岁的儿童） | NR† | 7.0（1.0-13） |
| 肝病肝硬化 | 0.31 **（0.1-0。7） | 32 **（10-56） |
| 急性肝炎 | 0.35（0.25-0.45） | 19.2（16.6-21.8） |
| 胆汁淤积 | 0.65（0.25-1.45） | 14.4（5.7-31.8） |
| 怀孕第一个三个月 | NR† | 8.5（3.1-13.9） |
| 孕中期 | NR† | 8.8（3.8-13.8） |
| 第三学期 | NR† | 13.0（8.4-17.6） |
| 败血症伴多器官功能衰竭 | 0.47（0.19-1.9） | 18.8（6.3-24.1） |
| 甲状腺疾病 | ||
| 甲状腺功能减退 | 0.38（0.13-0.57） | 11.6（8.2-25） |
| 甲状腺功能亢进 | 0.8（0.68-0.97） | 4.5（3.7-5.6） |
注意：除上述因素外，低碳水化合物/高蛋白饮食，肠胃外营养和每日食用木炭煮熟的牛肉可增加茶碱的清除率，降低半衰期。高碳水化合物/低蛋白质饮食可以减少清除率并延长茶碱的半衰期。
吸收茶碱以速释固体口服剂型口服后迅速，完全吸收。在成人单次剂量为5 mg / kg后，预计在给药后1-2小时的平均峰值血清浓度约为10 mcg / mL（范围为5-15 mcg / mL）。茶碱与食物或抗酸药的共同给药不会引起茶碱从速释剂型吸收方面的临床显着变化。
分布一旦茶碱进入全身循环，约40％会与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。未结合的茶碱分布在全身水中，但在人体脂肪中分布较差。基于理想体重，茶碱的表观分布体积约为0.45 L / kg（范围0.3-0.7 L / kg）。茶碱可自由穿过胎盘，进入母乳和进入脑脊液（CSF）。唾液茶碱浓度接近未结合的血清浓度，但是除非使用特殊技术，否则对于常规或治疗性监测是不可靠的。茶碱的分布量增加，主要是由于血浆蛋白结合的减少，发生在早产儿，肝硬化，未校正的酸血症患者，老年人和妊娠中期的妇女中。在这种情况下，由于药理活性未结合药物的浓度升高，在茶碱的总（结合+未结合）血清茶碱浓度处于治疗范围（10-20 mcg / mL）时，患者可能显示出毒性迹象。类似地，茶碱结合减少的患者可能具有亚治疗的总药物浓度，而药理活性未结合浓度在治疗范围内。如果仅测量血清茶碱总浓度，则可能导致不必要的增加剂量和潜在的危险剂量。在蛋白结合减少的患者中，未结合的血清茶碱浓度的测量提供了比总血清茶碱浓度的测量更可靠的剂量调整方法。通常，未结合的茶碱浓度应保持在6-12 mcg / mL的范围内。
代谢口服给药后，茶碱未经历任何可测量的首过消除。在超过一岁的成人和儿童中，大约90％的剂量在肝脏中代谢。生物转化通过去甲基化为1-甲基黄嘌呤和3-甲基黄嘌呤并羟基化为1，3-二甲基尿酸而发生。 1-甲基黄嘌呤通过黄嘌呤氧化酶进一步羟基化为1-甲基尿酸。茶碱剂量的约6％被N-甲基化为咖啡因。茶色素P-450 1A2催化茶碱去甲基化成3-甲基黄嘌呤，而细胞色素P-450 2E1和P-450 3A3催化羟化成1,3-二甲基尿酸。去甲基化为1-甲基黄嘌呤似乎是由细胞色素P-450 1A2或密切相关的细胞色素催化的。在新生儿中，N-脱甲基途径不存在，而羟化途径的功能明显不足。这些途径的活性到一岁时逐渐增加到最大水平。
咖啡因和3-甲基黄嘌呤是唯一具有药理活性的茶碱代谢产物。 3-甲基黄嘌呤的茶碱的药理活性约为十分之一，肾功能正常的成年人的血清浓度<1 mcg / mL。在患有终末期肾脏疾病的患者中，3-甲基黄嘌呤可能会积累到接近未代谢茶碱浓度的浓度。无论肾功能如何，成人中通常都无法检测到咖啡因浓度。在新生儿中，咖啡因可能积累到接近未代谢茶碱浓度的浓度，因此发挥药理作用。
茶碱生物转化的N-去甲基化和羟基化途径均受能力限制。由于受试者间茶碱代谢速率的广泛差异，某些患者在茶碱浓度<10 mcg / mL时可能开始非线性消除。由于这种非线性会导致血清茶碱浓度随剂量的变化成比例地变化，因此建议以小幅增加或减少剂量，以实现血清茶碱浓度的所需变化（请参见剂量和管理表） VI ）。不可能事先准确地预测患者茶碱代谢的剂量依赖性，但是初始清除率非常高的患者（即稳态剂量较高的稳态茶碱浓度高于平均剂量）的患者发生血清变化的可能性最大。茶碱浓度随剂量变化而变化。
排泄在新生儿中，约50％的茶碱剂量不经尿液排泄。在生命的头三个月之后，大约10％的茶碱剂量会以不变的方式排泄到尿液中。其余的尿主要以1,3-二甲基尿酸（35-40％），1-甲基尿酸（20-25％）和3-甲基黄嘌呤（15-20％）排泄到尿中。由于很少的茶碱会在尿中原样排泄，并且由于茶碱的活性代谢物（例如咖啡因，3-甲基黄嘌呤）即使在面对终末期肾脏疾病时也不会积累到临床上的显着水平，因此无需为肾功能不全调整剂量在3个月以上的成人和儿童中。相比之下，新生儿茶碱中大部分的茶碱剂量以未改变的茶碱和咖啡因的形式排泄在尿中，因此需要特别注意降低剂量，并经常监测肾功能下降的新生儿的血清茶碱浓度（请参阅警告）。
稳态下的血清浓度多次服用茶碱后，成人在30-65小时内（平均40小时）达到稳态。在稳态下，以6小时为间隔的剂量方案，假设平均茶碱半衰期为8小时，则预期平均谷浓度约为平均峰值浓度的60％。茶碱清除速度更快的患者，峰谷浓度之间的差异更大。在茶碱清除率较高且半衰期约为4-5小时的患者（例如1至9岁的儿童）中，在6小时的给药间隔内，谷浆中茶碱的浓度可能仅为峰值的30％。在这些患者中，缓释制剂将允许更长的给药间隔（8-12小时），且峰/谷差较小。
特殊人群
（有关平均清除率和半衰期值，请参见表I ）
老年茶碱的间隙由平均30％的健康老年人成年（> 60岁）相比，健康年轻成人降低。老年患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。
儿科新生儿茶碱的清除率非常低（请参阅警告）。茶碱清除率在1岁时达到最大值，直到大约9岁时才保持相对恒定，然后在大约16岁时缓慢降低至成人值的约50％，而新生儿中不变的茶碱的肾脏排泄量约占其的50％。剂量，而三个月以上的儿童和成人约为10％。小儿患者需要认真注意剂量的选择和血清茶碱浓度的监测（请参阅警告和用法用量）。
性别茶碱清除率的性别差异相对较小，不太可能具有临床意义。然而，据报道，妇女在月经周期的第20天和怀孕的晚期三个月，茶碱的清除率明显下降。
种族尚未研究因种族引起的茶碱清除率的药代动力学差异。
肾功能不全大于三个月大的儿童和成人的尿液中仅有一小部分，例如约10％的茶碱剂量不变地排泄。由于很少的茶碱会在尿中原样排泄，并且由于茶碱的活性代谢物（例如咖啡因，3-甲基黄嘌呤）即使在面对终末期肾脏疾病时也不会积累到临床上的显着水平，因此无需为肾功能不全调整剂量在3个月以上的成人和儿童中。相反，新生儿的尿液中约有50％的茶碱剂量不变地排泄。对于肾功能下降的新生儿，应特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。
肝功能不全（例如肝硬化，急性肝炎，胆汁淤积）的患者，茶碱清除率降低50％或更多。肝功能下降的患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。
充血性心力衰竭（CHF） CHF患者的茶碱清除率降低50％或更多。 CHF患者茶碱清除率的降低程度似乎与心脏病的严重程度直接相关。由于茶碱清除率与肝血流量无关，因此清除率降低似乎是由于肝细胞功能受损而不是灌注减少所致。 CHF患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。
吸烟者烟草和大麻吸烟似乎通过诱导代谢途径来增加茶碱的清除率。与不吸烟的受试者相比，年轻成年吸烟者的茶碱清除率提高了约50％，老年吸烟者的茶碱清除率提高了约80％。被动吸烟也已显示可将茶碱清除率提高多达50％。戒烟一周会导致茶碱清除率降低约40％。戒烟患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。尼古丁胶的使用已显示对茶碱清除率没有影响。
发烧发烧，无论其潜在原因如何，均可降低茶碱的清除率。发烧的程度和持续时间似乎与茶碱清除率的降低程度直接相关。缺乏准确的数据，但是可能需要39°C（102°F）的温度至少24小时才能使血清茶碱浓度产生临床上显着的增加。茶碱清除率较快的儿童（即那些需要剂量明显高于平均水平（例如，> 22 mg / kg /天）以在出现发热时达到治疗性血清茶碱浓度的儿童）可能有更大的中毒风险持续发烧期间清除率降低的影响。持续发烧的患者需要注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。
其他与茶碱清除率降低相关的其他因素包括妊娠晚期，患有多器官功能衰竭的败血症和甲状腺功能低下。具有上述任何一种情况的患者都应特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。与茶碱清除率增加相关的其他因素包括甲状腺功能亢进和囊性纤维化。
临床研究：
在慢性哮喘患者中，包括需要吸入皮质类固醇或隔日口服皮质类固醇的重度哮喘患者，许多临床研究表明，茶碱可降低症状的频率和严重程度，包括夜间发作，并减少“按需”吸入的使用beta 2激动剂。茶碱还显示减少短期口服泼尼松的需要，以减轻对哮喘患者的支气管扩张药无反应的气道阻塞加重。
临床研究表明，对于患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者，茶碱可减轻呼吸困难，气滞，呼吸作用并改善diaphragm肌的收缩力，而肺功能测量几乎没有改善。
泰乐的适应症和用法
茶碱适用于治疗与慢性哮喘和其他慢性肺部疾病（如肺气肿和慢性支气管炎）有关的症状和可逆气流阻塞。
禁忌症
具有茶碱或这些产品中任何其他成分过敏史的患者禁用Theolair片剂。
警告
并发疾病：
由于以下情况加重了并发疾病的风险，因此在以下临床情况下的患者应谨慎使用茶碱：
- 活动性消化性溃疡病
- 癫痫发作
- 心脏心律失常（不包括缓慢性心律失常）
降低茶碱清除率的条件：
茶碱清除率降低有几种容易确定的原因。如果在存在这些危险因素的情况下每日总剂量未适当降低，则可能发生严重且可能致命的茶碱毒性。必须仔细考虑使用茶碱的益处和风险，以及需要对具有以下风险因素的患者进行血清茶碱浓度的更深入监测：
年龄- 新生儿（足月和早产）
- 小于1岁的儿童
- 老年人（> 60岁）
- 急性肺水肿
- 充血性心力衰竭
- 肺心病
- 发烧：ε102°F持续24小时或更长时间；或更长时期内温度升高幅度较小
- 甲状腺功能减退
- 肝病;肝硬化，急性肝炎
- <3个月大的婴儿肾功能下降
- 败血症伴多器官功能衰竭
- 休克
药物相互作用添加抑制茶碱代谢的药物（例如西咪替丁，红霉素，他克林）或停止同时给药以增强茶碱代谢的药物（例如卡马西平，利福平）。 （请参阅预防措施，药物相互作用，表II。 ）
当出现茶碱毒性的迹象或症状时：
每当接受茶碱的患者出现恶心或呕吐，特别是重复性呕吐，或其他与茶碱毒性相符的体征或症状时（即使可能是其他原因），都应停止服用茶碱，并立即测定血清茶碱浓度。应当指示患者不要继续使用任何会引起不良反应的剂量，并在症状缓解之前不要继续服用后续剂量，此时临床医生可以指导患者以较低剂量恢复用药（请参阅《剂量和管理》，《剂量指南》，表VI ）。
剂量增加：
在茶碱的剂量增加不应响应于慢性肺病由于茶碱提供了在此情况下几乎没有附加益处吸入β2 -选择性激动剂和全身性施用的皮质类固醇和增加的不良反应的风险的症状的急性加重制成。在应对持续的慢性症状而增加剂量之前，应先测量稳态血清茶碱的峰值浓度，以确定增加剂量是否安全。在以低血清浓度为基础增加茶碱剂量之前，临床医生应考虑是否在适当的时间获得了与剂量有关的血样，以及患者是否遵守了规定的治疗方案（请参见预防措施，实验室检查） 。
由于茶碱清除率可能是剂量依赖性的（即稳态血清浓度可能与剂量增加不成比例地增加），因此基于亚治疗性血清浓度测量的剂量增加应该是保守的。通常，限制剂量增加至先前每日总剂量的约25％，将降低血清茶碱浓度意外增加的风险（请参阅剂量和管理，表VI ）。
预防措施
一般：
在开始茶碱治疗之前，在增加茶碱剂量之前以及在随访期间，应仔细考虑可能改变茶碱清除率并需要调整剂量的各种相互作用药物和生理状况（请参阅警告）。选择开始治疗的茶碱剂量应低，如果可以耐受，则应在一周或更长时间内缓慢增加，最终剂量应通过监测血清茶碱浓度和患者的临床反应来指导（见剂量和管理，表V） ）。
监测血清茶碱浓度：
血清茶碱浓度的测量很容易获得，应该用来确定剂量是否合适。具体而言，血清茶碱浓度应按以下方法测量：
- 当开始治疗以指导滴定后最终剂量调整时。
- 在增加剂量之前，要确定继续出现症状的患者的血清浓度是否低于治疗水平。
- 每当出现茶碱毒性的体征或症状时。
- 每当发生新的疾病，慢性病的恶化或患者治疗方案的改变可能会改变茶碱的清除率（例如，在ε24小时内持续发烧> 102°F，肝炎或表II中列出的药物被停止使用） ）。
为了指导剂量增加，应在达到预期峰值血清茶碱浓度时：在稳态剂量下1-2小时后获得血液样本。对于大多数患者，在服药3天后不会丢失任何剂量，没有添加额外的剂量并且没有以不相等的间隔服用任何剂量，都将达到稳态。谷浓度（即在给药间隔结束时）未提供其他有用信息，并且可能导致剂量增加不适当，因为峰值血清茶碱浓度可能是速释制剂谷浓度的两倍或更多倍。 。如果在剂量给药后两个多小时内抽取血清样品，则必须谨慎解释结果，因为该浓度可能无法反映峰值浓度。相反，当出现茶碱毒性的体征或症状时，应尽快获取血清样品，立即进行分析，并将结果立即报告给临床医生。在怀疑血清蛋白结合减少的患者中（例如，肝硬化，妊娠中期的妇女），应测量未结合的茶碱浓度，并调整剂量以达到6-12 mcg / mL的未结合浓度。没有特殊技术，茶碱的唾液浓度不能可靠地用于调节剂量。
对实验室测试的影响：
由于其药理作用，茶碱在血清浓度在10-20 mcg / mL范围内时会适度增加血浆葡萄糖（从平均88 mg％至98 mg％），尿酸（从平均4 mg / dL）至6 mg / dL），游离脂肪酸（平均451μεq/ L至800μεq/ L），总胆固醇（平均140与160 mg / dL），HDL（平均36至50 mg / dL），HDL / LDL比（从0.5到0.7的平均值）和尿液中游离的皮质醇排泄（从44到63 mcg / 24 hr的平均值）。茶碱浓度在10-20 mcg / mL范围内的茶碱也可能会暂时降低三碘甲状腺素的血清浓度（茶碱1周前为144，茶碱1周后为131，dOH 4周后为142 ng / dL）。这些变化的临床重要性应与茶碱对单个患者的潜在治疗益处进行权衡。
给患者的信息：
应指导患者（或父母/护理人员）在茶碱治疗期间出现恶心，呕吐，持续性头痛，失眠或心跳加快的情况下就医，即使怀疑有其他原因。如果患者出现新的疾病，尤其是持续发烧，慢性病恶化，开始或停止吸烟或大麻，或者其他临床医生增加了新的疾病，应指导患者与临床医生联系。药物或中止先前处方的药物。应该指示患者告知所有参与其护理的临床医生他们正在服用茶碱，尤其是在治疗中添加或删除药物时。应该指示患者在未事先咨询临床医生的情况下不要改变剂量，给药时间或给药频率。如果错过了剂量，应指示患者在通常安排的时间服用下一次剂量，并且不要试图弥补错过的剂量。
药物相互作用：
茶碱与多种药物相互作用。相互作用可以是药效学的，即对茶碱或另一种药物的治疗反应发生改变，或发生了副作用而血清茶碱浓度没有变化。但是，更常见的是相互作用是药代动力学的，即茶碱清除率被另一种药物改变，导致血清茶碱浓度升高或降低。茶碱仅很少改变其他药物的药代动力学。
表II中列出的药物具有与茶碱产生临床上显着的药代动力学或药代动力学相互作用的潜力。表II “效果”栏中的信息假定相互作用的药物已添加到稳态茶碱方案中。如果在已经服用抑制茶碱清除的药物（例如西咪替丁，红霉素）的患者中开始茶碱的治疗，则达到治疗性血清茶碱浓度所需的茶碱剂量将较小。相反，如果在已经服用可增强茶碱清除率的药物（例如利福平）的患者中开始茶碱，则达到治疗性血清茶碱浓度所需的茶碱剂量将更大。除非增加茶碱的剂量，否则停止增加茶碱清除率的伴随药物将导致茶碱积累至潜在的毒性水平。除非抑制茶碱的剂量适当增加，否则停止抑制茶碱清除的伴随药物将导致血清茶碱浓度降低。
表III中列出的药物已被证明不与茶碱相互作用或未产生临床上显着的相互作用（即茶碱清除率变化<15％）。
表II和III中列出的药物是截至1996年6月的最新数据。茶碱，特别是与新化学实体的新相互作用不断地被报道。如果表II中未列出该药物，则临床医生不应假定该药物不与茶碱相互作用。在接受茶碱的患者中添加新的可用药物之前，应咨询新药的包装说明书和/或医学文献，以确定是否已报道新药与茶碱之间的相互作用。
| 药品 | 互动类型 | 影响** |
|---|---|---|
*有关表的更多信息，请参见预防措施，药物相互作用。 | ||
**对稳态茶碱浓度的平均作用或药理作用的其他临床作用。个别患者的血清茶碱浓度变化可能比所列数值更大。 | ||
| 腺苷 | 茶碱阻断腺苷受体。 | 可能需要更高剂量的腺苷才能达到理想的效果。 |
| 醇 | 单次大剂量饮酒（3毫升/千克威士忌）最多可降低茶碱清除率达24小时。 | 增加30％ |
| 别嘌醇 | 别嘌呤醇剂量≥600 mg /天时降低茶碱清除率。 | 增加25％ |
| 氨基谷氨酰胺 | 通过诱导微粒体酶活性增加茶碱清除率。 | 减少25％ |
| 卡马西平 | 类似于氨基戊二酰亚胺。 | 减少30％ |
| 西咪替丁 | 通过抑制细胞色素P-450 1A2降低茶碱清除率。 | 增加70％ |
| 环丙沙星 | 与西咪替丁相似。 | 增加40％ |
| 克拉霉素 | 类似于红霉素。 | 增加25％ |
| 地西p | 苯二氮卓类药物会增加CNS腺苷的浓度，这是一种有效的CNS抑制剂，而茶碱会阻断腺苷受体。 | 可能需要更大的地西epa剂量才能产生所需的镇静水平。在不降低地西epa剂量的情况下中止茶碱可能会导致呼吸抑制。 |
| 双硫仑 | 通过抑制羟基化和去甲基化来降低茶碱清除率。 | 50％增加 |
| 依诺沙星 | 与西咪替丁相似。 | 300％增加 |
| 麻黄碱 | CNS协同效应。 | 恶心，神经质和失眠的频率增加。 |
| 红霉素 | 红霉素代谢物通过抑制细胞色素P-450 3A3降低茶碱清除率。 | 增加35％。红霉素稳态血清浓度降低了相似的量。 |
| 雌激素 | 含雌激素的口服避孕药以剂量依赖性方式降低茶碱的清除率。孕酮对茶碱清除率的影响尚不清楚。 | 增加30％ |
| 氟西epa | 类似于地西。 | 类似于地西。 |
| 氟伏沙明 | 与西咪替丁相似。 | 与西咪替丁相似。 |
| 氟烷 | 氟烷使心肌对儿茶酚胺敏感，茶碱可增加内源性儿茶酚胺的释放。 | 室性心律失常的风险增加。 |
| 干扰素，人类重组α-A | 降低茶碱清除率。 | 增加100％ |
| 异丙肾上腺素（IV） | 增加茶碱清除率。 | 减少20％ |
| 氯胺酮 | 药理学的 | 可能会降低茶碱的癫痫发作阈值。 |
| 锂 | 茶碱可增加肾锂清除率。 | 达到治疗性血清浓度所需的锂剂量平均增加了60％。 |
| 劳拉西m | 类似于地西。 | 类似于地西。 |
| 甲氨蝶呤 | 降低茶碱清除率。 （MTX）更高剂量的MTX可能会有更大的作用。 | 低剂量MTX后增加20％， |
| 美西律 | 类似于双硫仑。 | 增加80％ |
| 咪达唑仑 | 类似于地西。 | 类似于地西。 |
| 莫西嗪 | 增加茶碱清除率。 | 减少25％ |
| 潘库溴铵 | 茶碱可拮抗非去极化的神经肌肉阻滞作用；由于磷酸二酯酶的抑制作用。 | 可能需要更大剂量的Pancuronium才能达到神经肌肉阻滞作用。 |
| 己酮可可碱 | 降低茶碱清除率。 | 增加30％ |
| 苯巴比妥（PB） | 类似于氨基戊二酰亚胺。 | 并发PB两周后下降25％。 |
| 苯妥英 | 苯妥英钠通过增加微粒体酶的活性来增加茶碱的清除率。 | 血清茶碱和苯妥英钠浓度降低约茶碱使苯妥英钠降低40％。 |
| 普罗帕酮 | 降低茶碱清除率和药理作用。 | 增加40％。 Beta 2阻断作用可能会降低茶碱的功效。 |
| 普萘洛尔 | 与西咪替丁和药理作用相似。 | 增加100％。 Beta 2阻断作用可能会降低茶碱的功效。 |
| 利福平 | 通过增加细胞色素P-450 1A2和3A3活性来增加茶碱清除率。 | 减少20-40％ |
| 磺吡嗪 | 通过增加去甲基化和羟基化来增加茶碱清除率。降低茶碱的肾清除率。 | 减少20％ |
| 他克林 | 与西咪替丁相似，也可增加茶碱的肾脏清除率。 | 增加90％ |
| 噻苯达唑 | 降低茶碱清除率。 | 增长190％ |
| 噻氯匹定 | 降低茶碱清除率。 | 增加60％ |
| 曲霉素 | 类似于红霉素。 | 根据曲雷霉素的剂量增加33-100％。 |
| 维拉帕米 | 类似于双硫仑。 | 增加20％ |
*有关表的信息，请参阅预防措施，药物相互作用。 | |
| 沙丁胺醇，全身和吸入 | 甲苯达唑 |
| 阿莫西林 | 甲羟孕酮 |
| 氨苄西林，有或没有舒巴坦 | 甲基泼尼松龙 |
| 阿替洛尔 | 甲硝唑 |
| 阿奇霉素 | 美托洛尔 |
| 咖啡因，饮食摄入 | 纳多洛尔 |
| 头孢克洛 | 硝苯地平 |
| 复方新诺明（trimethoprim和 | 尼扎替丁 |
| 磺胺甲恶唑） | 诺氟沙星 |
| 地尔硫卓 | 氧氟沙星 |
| 地红霉素 | 奥美拉唑 |
| 恩氟烷泼尼松， | 泼尼松龙 |
| 法莫替丁 | 雷尼替丁 |
| 非洛地平 | 利福布汀 |
| 非那雄胺 | 罗红霉素 |
| 氢化可的松 | 山梨醇（泻药剂量不抑制 |
| 异氟烷 | 茶碱吸收） |
| 异烟肼 | 硫糖铝 |
| 伊拉地平 | 特布他林，全身 |
| 流感疫苗 | 特非那定 |
| 酮康唑 | 四环素 |
| 洛美沙星 | 托卡尼特 |
其他药物对茶碱血清浓度测量的影响：
临床上大多数血清茶碱测定是对茶碱特异的免疫测定。这些测定法未检测到其他黄嘌呤，例如咖啡因，茶碱和己酮可可碱。但是，某些药物（例如头孢唑林，头孢菌素）可能会干扰某些HPLC技术。新生儿或肾功能不全患者中的咖啡因和黄嘌呤代谢物可能导致某些干试剂办公室方法的读数高于实际血清茶碱浓度。
致癌，诱变和生育能力受损：已经在小鼠（口服剂量30-150 mg / kg）和大鼠（口服剂量5-75 mg / kg）中进行了长期致癌性研究。结果待定。
茶碱已在沙门氏菌（Ames Salmonella），体内和体外细胞遗传学，微核和中国仓鼠卵巢测试系统中进行了研究，尚未证明具有遗传毒性。在一项为期14周的连续繁殖研究中，以120、270和500 mg / kg的口服剂量（以mg / m 2为基础，约为人剂量的1.0-3.0倍）对成对的B6C3F 1小鼠施用茶碱会降低生育能力，如每窝幼仔数量减少，每对可育对产仔数减少，高剂量妊娠期增加以及中高生下幼仔比例下降所证明剂量。在13周的毒性研究中，茶碱以40-300 mg / kg的口服剂量（以mg / m 2为基础，约为人剂量的2.0倍）施用于F344大鼠和B6C3F 1小鼠。在高剂量下，两个物种均观察到全身毒性，包括睾丸重量下降。
怀孕：
C类：在孕妇中尚无充分且对照良好的研究。此外，在非啮齿动物（例如兔子）中没有致畸性研究。在最高剂量为400 mg / kg的CD-1小鼠中，茶碱未显示出致畸性，在mg / m 2的基础上约为人剂量的2.0倍，最高剂量为260 mg / kg的CD-1大鼠中茶碱没有致畸性，以mg / m 2为基础，约为人体推荐剂量的3.0倍。在220mg / kg的剂量下，在没有母体毒性的情况下在大鼠中观察到了胚胎毒性。
哺乳母亲：
茶碱被排泄到母乳中，可能会引起护理婴儿的烦躁或其他轻度中毒的迹象。母乳中茶碱的浓度约等于母体血清浓度。每天摄入一升含有10-20 mcg / mL茶碱的母乳的婴儿每天可能会摄入10-20 mg茶碱。除非母亲的血清茶碱浓度有毒，否则婴儿不会出现严重的不良反应。
儿科用途：
茶碱对于小儿患者的批准适应症是安全有效的。在儿科患者中，必须谨慎选择茶碱的维持剂量，因为在新生儿至青少年的年龄范围内，茶碱清除率存在很大差异（请参见临床药理学，表I，警告，以及剂量和管理，表V ）。由于一岁以下婴儿的茶碱代谢途径尚不成熟，因此当该年龄组的儿科患者服用茶碱时，需要特别注意剂量的选择和血清茶碱浓度的频繁监测。
老年用途：
由于与衰老相关的药代动力学和药效学变化，老年患者遭受茶碱严重毒性的风险明显高于年轻患者。大于60岁的患者的茶碱清除率降低，从而导致对给定茶碱剂量的血清茶碱浓度升高。老年人的蛋白质结合可能会降低，从而导致总血清茶碱浓度以药理活性未结合形式占较大比例。老年患者在长期服药后对茶碱的毒性作用似乎也比年轻患者更敏感。由于这些原因，大于60岁的患者每日茶碱的最大每日剂量通常不应超过400 mg /天，除非患者继续出现症状且稳态茶碱茶碱浓度峰值低于<10 mcg / mL（请参见剂量和管理）。对于老年患者，应谨慎服用大于400 mg / d的茶碱剂量。
不良反应
当血清茶碱峰值浓度<20 mcg / mL时，与茶碱相关的不良反应通常较轻，主要由短暂的咖啡因样不良反应组成，如恶心，呕吐，头痛和失眠。但是，当血清茶碱峰值浓度超过20 mcg / mL时，茶碱会产生广泛的不良反应，包括持续呕吐，心律不齐和顽固的癫痫发作，这可能是致命的（请参见过量）。当以高于推荐初始剂量的剂量开始茶碱治疗时，约有50％的患者会发生短暂的咖啡因样不良反应（例如，成人的> 300 mg /天，儿童超过1年的儿童> 12 mg / kg /天）年龄）。在开始茶碱治疗期间，类似咖啡因的不良反应可能会暂时改变患者的行为，尤其是在学龄儿童中，但这种反应很少持续。以低剂量开始茶碱治疗，然后缓慢滴定至预定的年龄相关的最大剂量，将显着降低这些暂时性不良反应的发生频率（参见剂量和管理，表V ）。在少数患者中（<3％的儿童和<10％的成年人），即使在治疗范围内的血清茶碱浓度达到峰值（即10-20 mcg / mL）时，维持疗法期间咖啡因样的不良反应仍持续存在。减少剂量可以减轻这些患者的咖啡因样不良反应，但是，持续的不良反应应导致对继续使用茶碱治疗的需要以及替代治疗的潜在治疗益处的重新评估。
在血清茶碱浓度<20 mcg / mL时已报道的其他不良反应包括腹泻，烦躁不安，躁动不安，骨骼肌细微震颤和短暂性利尿。慢性阻塞性肺病继发性缺氧患者中，多灶性心动过速和扑动已有报道
已知共有265种药物与Theolair（茶碱）相互作用。
- 34种主要药物相互作用
- 187种中等程度的药物相互作用
- 44种次要药物相互作用
检查互动
最常检查的互动
查看Theolair（茶碱）与以下药物的相互作用报告。
- 阿拉瓦（来氟米特）
- Aspir 81（阿司匹林）
- 阿奇霉素
- Brilinta（替卡格雷）
- Celebrex（塞来昔布）
- Centrum（多种维生素与矿物质）
- 氯吡格雷
- Crestor（瑞舒伐他汀）
- Enablex（达非那霉素）
- 愈创甘油醚
- 氢可酮
- 左氧氟沙星
- 莫诺普利（福辛普利）
- 莫西沙星
- Plavix（氯吡格雷）
- 益生菌配方（婴儿双歧杆菌/嗜酸乳杆菌）
- 雷米普利
- 利塞膦酸盐
- 泰诺（对乙酰氨基酚）
- 泰诺与可待因＃3（对乙酰氨基酚/可待因）
茶碱（茶碱）酒精/食物的相互作用
Theolair（茶碱）与酒精/食物有3种相互作用
茶碱（茶碱）疾病相互作用
与Theolair（茶碱）有7种疾病相互作用，包括：
- PUD
- 肾功能不全
- 癫痫发作
- 格尔德
- 血液透析
- 减少的间隙
- 快速性心律失常
药物相互作用分类
| 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 | |
| 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 | |
| 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
| 没有可用的互动信息。 |
药物状态
- 可用性 已停产
- 怀孕和哺乳 现有风险数据
- CSA时间表* 不是管制药物
- 审批历史 FDA的药物史
美国日本医生
Heather Benjamin MD
Heather Benjamin MD
Suzanne Reitz MD
Heather Miske DO
Heather Miske DO
渡邊剛
宮崎総一郎 中部大学特聘教授
百村伸一 教授
村上和成 教授
