描述
茶碱在结构上被分类为甲基黄嘌呤。它为白色，无味的结晶性粉末，带有苦味。无水茶碱的化学名称为1H-嘌呤-2,6-二酮，3,7-二氢-1,3-二甲基-，由以下结构式表示：

无水茶碱的分子式为C 7 H 8 N 4 O 2 ，分子量为180.17。

茶碱E剂以口服液的形式提供，每15毫升含80毫克无水茶碱和20％酒精（一汤匙）。

还包含：FD＆C红色＃40，人造混合水果味，丙二醇，纯净水，糖精钠。可能包含柠檬酸以调节pH值。

茶碱-临床药理学

作用机理：

茶碱在可逆性阻塞患者的气道中有两种不同的作用：平滑肌松弛（即支气管扩张）和抑制气道对刺激的反应（即非支气管扩张剂的预防作用）。虽然尚不清楚茶碱的作用机制，但动物研究表明，支气管扩张是通过抑制磷酸二酯酶的两种同工酶（PDE III，在较小程度上是PDE IV）介导的，而非支气管扩张剂的预防作用可能是通过一种或多种不同的分子机制介导的，其不涉及PDE III的抑制或腺苷受体的拮抗作用。与茶碱相关的某些不良反应似乎是通过抑制PDE III（例如，低血压，心动过速，头痛和呕吐）和腺苷受体拮抗作用（例如，脑血流改变）介导的。

茶碱增加了diaphragm肌的收缩力。该作用似乎是由于通过腺苷介导的通道对钙的吸收增加所致。

血清浓度-效应关系：

支气管扩张发生在5-20 mcg / mL的血清茶碱浓度范围内。在大多数研究中，发现对症状控制的临床重要改善要求血清茶碱峰值浓度> 10 mcg / mL，但轻度疾病患者可受益于较低的浓度。血清茶碱浓度> 20 mcg / mL时，不良反应的频率和严重性均增加。通常，将血清茶碱的峰值浓度维持在10到15 mcg / mL之间可实现大多数药物的潜在治疗益处，同时将发生严重不良事件的风险降至最低。

药代动力学：

概述茶碱口服后以溶液或速释固体口服剂型快速，完全吸收。茶碱未经历任何明显的全身前清除，可自由分布到无脂肪的组织中，并在肝脏中广泛代谢。

在相似的患者中，茶碱的药代动力学差异很大，无法通过年龄，性别，体重或其他人口统计学特征预测。另外，某些并发疾病和正常生理学改变（见表I）以及其他药物的共同给药（见表II）可以显着改变茶碱的药代动力学特征。在一些研究中，尤其是在急性病患者中，也报道了代谢的受试者内变异性。因此，建议在急性病患者中（例如，以24小时为间隔）经常测量血清茶碱浓度，并在接受长期治疗的患者中（例如，以6-12个月为间隔）定期测量血清茶碱浓度。在可能会显着改变茶碱清除率的任何情况下，应进行更频繁的测量（请参见预防措施，实验室测试）。

注意：除上述因素外，低碳水化合物/高蛋白饮食，肠胃外营养和每日食用木炭煮熟的牛肉可增加茶碱的清除率，降低半衰期。高碳水化合物/低蛋白饮食可以减少清除率并延长茶碱的半衰期。

吸收茶碱在口服给药后以溶液或速释固体口服剂型快速，完全吸收。在成人单次剂量为5 mg / kg后，预计在给药后1-2小时的平均峰值血清浓度约为10 mcg / mL（范围为5-15 mcg / mL）。茶碱与食物或抗酸药的共同给药不会引起茶碱从速释剂型吸收方面的临床显着变化。

分布一旦茶碱进入全身循环，约40％会与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。未结合的茶碱分布在全身水中，但在人体脂肪中分布较差。基于理想体重，茶碱的表观分布体积约为0.45 L / kg（范围0.3-0.7 L / kg）。茶碱可自由穿过胎盘，进入母乳和进入脑脊液（CSF）。唾液茶碱浓度接近未结合的血清浓度，但是除非使用特殊技术，否则对于常规或治疗性监测是不可靠的。茶碱的分布量增加，主要是由于血浆蛋白结合的减少，发生在早产儿，肝硬化，未校正的酸血症患者，老年人和孕妇在妊娠的三个月期间。在这种情况下，由于药理活性未结合药物的浓度升高，在茶碱的总（结合+未结合）血清茶碱浓度处于治疗范围（10-20 mcg / mL）时，患者可能显示出毒性迹象。类似地，茶碱结合降低的患者可能具有亚治疗的总药物浓度，而药理活性未结合浓度在治疗范围内。如果仅测量血清总茶碱浓度，则可能导致不必要的增加剂量和潜在的危险剂量。在蛋白结合减少的患者中，未结合的血清茶碱浓度的测量比总血清茶碱浓度的测量提供了更可靠的剂量调整方法。通常，未结合的茶碱浓度应保持在6-12 mcg / mL的范围内。

代谢口服给药后，茶碱未经历任何可测量的首过消除。在超过一岁的成人和儿童中，大约90％的剂量在肝脏中代谢。生物转化通过脱甲基发生

1-甲基黄嘌呤和3-甲基黄嘌呤和羟基化为1，3-二甲基尿酸。

1-甲基黄嘌呤通过黄嘌呤氧化酶进一步羟基化为1-甲基尿酸。茶碱剂量的约6％被N-甲基化为咖啡因。茶碱去甲基化为

3-甲基黄嘌呤被细胞色素P-450 1A2催化，而细胞色素P-450 2E1和

P-450 3A3催化羟基化为1,3-二甲基尿酸。去甲基化为

1-甲基黄嘌呤似乎被细胞色素P-450 1A2或密切相关的细胞色素催化。在新生儿中，N-脱甲基途径不存在，而羟化途径的功能明显不足。这些途径的活性到一岁时逐渐增加到最大水平。

咖啡因和3-甲基黄嘌呤是唯一具有药理活性的茶碱代谢产物。 3-甲基黄嘌呤的茶碱的药理活性约为十分之一，肾功能正常的成年人的血清浓度<1 mcg / mL。在患有终末期肾脏疾病的患者中，3-甲基黄嘌呤可能会积累到接近未代谢茶碱浓度的浓度。无论肾功能如何，成人中通常都无法检测到咖啡因浓度。在新生儿中，咖啡因可能会积累到接近未代谢的茶碱浓度的浓度，因此发挥药理作用。

茶碱生物转化的N-去甲基化和羟基化途径均受能力限制。由于受试者间茶碱代谢速率的广泛差异，某些患者在血清茶碱浓度下可能开始消除非线性

<10 mcg / mL。由于这种非线性会导致血清茶碱浓度随剂量的变化成比例地变化，因此建议以小幅增加或减少剂量，以实现血清茶碱浓度的所需变化（请参见剂量和管理表） VI）。不可能事先准确地预测患者茶碱代谢的剂量依赖性，但是初始清除率很高（即稳态血药浓度低于平均剂量的稳态茶碱浓度较低）的患者，发生茶碱茶碱变化的可能性最大。浓度随剂量变化而变化。

排泄在新生儿中，约50％的茶碱剂量不经尿液排泄。在生命的头三个月之后，大约10％的茶碱剂量会不变地排泄到尿液中。其余部分主要通过尿液排泄

1,3-二甲基尿酸（35-40％），1-甲基尿酸（20-25％）和3-甲基黄嘌呤（15-20％）。由于很少的茶碱会在尿液中原样排泄，并且茶碱的活性代谢物（例如咖啡因，3-甲基黄嘌呤）即使在终末期肾脏疾病面前也不会积累到临床上的显着水平，因此无需为肾功能不全调整剂量在3个月以上的成人和儿童中。相比之下，新生儿茶碱中大部分的茶碱剂量以不变的茶碱和咖啡因的形式排泄在尿液中，因此需要特别注意降低剂量，并经常监测肾功能降低的新生儿的血清茶碱浓度（请参阅警告）。

稳态下的血清浓度多次服用茶碱后，成人在30-65小时内（平均40小时）达到稳态。在稳定状态下，假设茶碱的平均半衰期为8小时，则在间隔6小时的给药方案下，预期的平均谷浓度约为平均峰值浓度的60％。茶碱清除速度更快的患者，峰谷浓度之间的差异更大。在茶碱清除率较高且半衰期约为4-5小时的患者（例如1至9岁的儿童）中，在6小时的给药间隔内，谷浆中茶碱的浓度可能仅为峰值的30％。在这些患者中，缓释制剂将允许更长的给药间隔（8-12小时），且峰/谷差较小。

特殊人群（请参见表I的平均清除率和半衰期值）

老年茶碱的间隙由平均30％的健康老年人成年（> 60岁）相比，健康年轻成人降低。老年患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

儿科新生儿中茶碱的清除率很低（请参阅警告）。茶碱的清除率在1岁时达到最大值，直到大约9岁时保持相对恒定，然后在大约16岁时缓慢降低至成人值的约50％，而新生儿中不变的茶碱的肾脏排泄量约占其的50％。剂量，而三个月以上的儿童和成人约为10％。小儿患者需要特别注意剂量的选择和血清茶碱浓度的监测（请参阅警告和用法用量）。

性别茶碱清除率的性别差异相对较小，不太可能具有临床意义。然而，据报道，妇女在月经周期的第20天和怀孕的晚期三个月，茶碱清除率明显降低。

种族尚未研究因种族引起的茶碱清除率的药代动力学差异。

肾功能不全大于三个月大的儿童和成年人的尿液中仅有一小部分，例如约10％的茶碱剂量不变地排泄。由于很少的茶碱会在尿液中原样排泄，并且茶碱的活性代谢物（例如咖啡因，3-甲基黄嘌呤）即使在终末期肾脏疾病面前也不会积累到临床上的显着水平，因此无需为肾功能不全调整剂量在3个月以上的成人和儿童中。相反，新生儿的尿液中约有50％的茶碱剂量不变地排泄。对于肾功能下降的新生儿，应特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

肝功能不全（例如肝硬化，急性肝炎，胆汁淤积）的患者，茶碱清除率降低50％或更多。肝功能下降的患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（参见警告）。

充血性心力衰竭（CHF） CHF患者的茶碱清除率降低50％或更多。 CHF患者茶碱清除率的降低程度似乎与心脏病的严重程度直接相关。由于茶碱的清除率与肝血流量无关，因此清除率的降低似乎是由于肝细胞功能受损而不是灌注减少所致。 CHF患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

吸烟者吸烟和吸大麻似乎通过诱导代谢途径来增加茶碱的清除率。与不吸烟的受试者相比，年轻成年吸烟者的茶碱清除率提高了约50％，老年吸烟者的茶碱清除率提高了约80％。被动吸烟也已显示可将茶碱清除率提高多达50％。戒烟一周会导致茶碱清除率降低约40％。戒烟患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。尼古丁胶的使用已显示对茶碱清除率没有影响。

发烧发烧，无论其潜在原因如何，均可降低茶碱的清除率。发烧的程度和持续时间似乎与茶碱清除率的降低程度直接相关。缺乏准确的数据，但可能需要39°C（102°F）的温度至少24小时才能使血清茶碱浓度产生临床上显着的增加。茶碱清除率较快的儿童（即那些需要剂量明显高于平均水平（例如，> 22 mg / kg /天）以在出现发热时达到治疗性血清茶碱浓度的儿童）可能有更大的中毒风险持续发烧期间清除率降低的影响。持续发烧的患者需要注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

杂

与茶碱清除率降低相关的其他因素包括妊娠晚期，患有多器官功能衰竭的败血症和甲状腺功能减退。具有上述任何一种情况的患者都需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。与茶碱清除率增加相关的其他因素包括甲状腺功能亢进和囊性纤维化。

临床研究：

在慢性哮喘患者中，包括需要吸入皮质类固醇或隔日口服皮质类固醇的重度哮喘患者，许多临床研究表明，茶碱可降低症状的频率和严重程度，包括夜间发作，并减少“按需”吸入的使用β2激动剂。茶碱还显示减少短期口服泼尼松的需要，以减轻对哮喘患者的支气管扩张药无反应的气道阻塞加重。

临床研究表明，对于患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者，茶碱可减少呼吸困难，气滞，呼吸作用并改善diaphragm肌的收缩力，而肺功能测量几乎没有改善。

茶碱的适应症和用法

茶碱适用于治疗与慢性哮喘和其他慢性肺部疾病（如肺气肿和慢性支气管炎）有关的症状和可逆气流阻塞。

禁忌症

有茶碱或产品中其他成分过敏史的患者禁用茶碱lix剂。

警告事项

并发疾病：

由于以下情况加重了并发疾病的风险，因此在以下临床情况下的患者应谨慎使用茶碱：

活动性消化性溃疡病

癫痫发作

心脏心律失常（不包括缓慢性心律失常）

降低茶碱清除率的条件：

茶碱清除率降低有几个容易查明的原因。如果在存在这些危险因素的情况下不能适当降低每日总剂量，则会发生严重且可能致命的茶碱毒性。必须仔细考虑使用茶碱的益处和风险，以及对具有以下风险因素的患者进行血清茶碱浓度的更深入监测的需要：

年龄

新生儿（足月和早产）

小于1岁的儿童

老年人（> 60岁）

并发疾病

急性肺水肿

充血性心力衰竭

肺肺泡

发热; > 102º，持续24小时或更长时间；或更长时期内温度升高幅度较小

甲状腺功能减退

肝病;肝硬化，急性肝炎

<3个月大的婴儿肾功能下降

败血症伴多器官功能衰竭

休克

戒烟

药物相互作用添加抑制茶碱代谢的药物（例如西咪替丁，红霉素，他克林）或停止同时给药以增强茶碱代谢的药物（例如卡马西平，利福平）。 （参见预防措施，药物相互作用，表II）。

当出现茶碱毒性迹象或症状时：

每当接受茶碱的患者出现恶心或呕吐，特别是重复性呕吐，或其他与茶碱毒性相符的体征或症状时（即使可能是其他原因，也应予以怀疑），应停止服用茶碱，并立即测定血清茶碱浓度。应当指示患者不要继续使用任何会引起不良反应的剂量，并在症状缓解之前不要继续服用后续剂量，此时临床医生可以指导患者以较低剂量恢复用药（请参阅《剂量和管理》，《剂量指南》，表VI）。

剂量增加：

在茶碱的剂量增加不应响应于慢性肺病由于茶碱提供了在此情况下几乎没有附加益处吸入β2 -选择性激动剂和全身性施用的皮质类固醇和增加的不良反应的风险的症状的急性加重制成。在应对持续的慢性症状增加剂量之前，应先测量稳态血清茶碱的峰值浓度，以确定增加剂量是否安全。在以低血清浓度为基础增加茶碱剂量之前，临床医生应考虑是否在适当的时间获得了与剂量有关的血样，以及患者是否遵守了规定的治疗方案（请参见预防措施，实验室检查） 。

由于茶碱清除率可能是剂量依赖性的（即稳态血清浓度可能与剂量增加不成比例地增加），因此基于亚治疗性血清浓度测量的剂量增加应该是保守的。一般而言，限制剂量增加至先前每日总剂量的约25％，将降低血清茶碱浓度意外增加的风险（参见剂量和管理，表VI）。

预防措施

一般

在开始茶碱治疗之前，在增加茶碱剂量之前以及在随访期间，应仔细考虑可能改变茶碱清除率并需要调整剂量的各种相互作用药物和生理状况（请参阅警告）。选择开始治疗的茶碱剂量应低，如果可以耐受，应在一周或更长时间内缓慢增加，最终剂量应通过监测血清茶碱浓度和患者的临床反应来指导（见剂量和管理，表V） ）。

监测血清茶碱浓度：

血清茶碱浓度的测定很容易获得，应该用来确定剂量是否合适。具体而言，血清茶碱浓度应按以下方法测量：

1. 当开始治疗以指导滴定后最终剂量调整时。

2. 在增加剂量之前，要确定继续出现症状的患者的血清浓度是否低于治疗水平。

3. 每当出现茶碱毒性的体征或症状时。

4. 每当出现新的疾病，慢性病的恶化或患者治疗方案的改变可能会改变茶碱的清除率（例如，持续> 24小时的发烧> 102°F，肝炎或表II所列药物被添加或已停产）。

为了指导剂量增加，应在血清茶碱浓度达到预期峰值时采集血样；稳定剂量后1-2小时。对于大多数患者，在服药3天后不会丢失任何剂量，没有添加额外的剂量并且没有以不相等的间隔服用任何剂量，都将达到稳态。谷浓度（即在给药间隔结束时）没有提供其他有用的信息，并且可能导致剂量增加不适当，因为血清茶碱峰值浓度可能是速释制剂谷浓度的两倍或更多倍。 。如果在剂量给药后两个多小时内抽取血清样品，则必须谨慎解释结果，因为该浓度可能无法反映峰值浓度。相反，当存在茶碱毒性的体征或症状时，应尽快获取血清样品，并立即进行分析，并将结果立即报告给临床医生。在怀疑血清蛋白结合降低的患者中（例如，肝硬化，妊娠中期的妇女），应测量未结合的茶碱浓度，并调整剂量以达到6-12 mcg / mL的未结合浓度。

如果没有特殊技术，茶碱的唾液浓度不能可靠地用于调节剂量。

对实验室测试的影响：

由于其药理作用，茶碱在血清中的浓度在

10-20 mcg / mL范围可适度增加血浆葡萄糖（从88 mg％到98 mg％的平均值），尿酸（从4 mg / dl到6 mg / dl的平均值），游离脂肪酸（从平均值451μqq/ l至800μlq/ l，总胆固醇（平均140至160 mg / dl），HDL（平均36至50 mg / dl），HDL / LDL比（平均0.5至0.7）和尿液中游离皮质醇排泄（平均44至63 mcg / 24小时）。茶碱在10-20 mcg / mL范围内的血清浓度也可能会暂时降低三碘甲状腺素的血清浓度（144之前，131之后茶碱4周后1周和142 ng / dl），应权衡这些变化的临床重要性与个别患者茶碱的潜在治疗益处。

给患者的信息

应指导患者（或父母/护理人员）在茶碱治疗期间出现恶心，呕吐，持续性头痛，失眠或心跳加快的情况下寻求医疗意见，即使怀疑有其他原因。如果患者出现新的疾病，尤其是持续发烧，慢性病恶化，开始或停止吸烟或大麻，或者其他临床医生增加了新的疾病，应指导患者与临床医生联系。药物或中止先前处方的药物。应该指导患者告知所有参与其护理的临床医生他们正在服用茶碱，尤其是在治疗中添加或删除药物时。应该指示患者在未事先咨询临床医生的情况下不要改变剂量，给药时间或给药频率。如果错过了剂量，应指示患者在通常安排的时间服用下一次剂量，并且不要试图弥补错过的剂量。

药物相互作用

茶碱与多种药物相互作用。相互作用可以是药效学的，即对茶碱或另一种药物的治疗反应发生改变，或发生了副作用而血清茶碱浓度没有变化。但是，更常见的是相互作用是药代动力学的，即茶碱清除率被另一种药物改变，导致血清茶碱浓度升高或降低。茶碱仅很少改变其他药物的药代动力学。

表II中列出的药物具有与茶碱产生临床上显着的药代动力学或药代动力学相互作用的潜力。表II“效果”列中的信息假定相互作用的药物已添加到稳态茶碱方案中。如果在已经服用抑制茶碱清除率的药物（例如西咪替丁，红霉素）的患者中开始茶碱的治疗，则达到治疗性血清茶碱浓度所需的茶碱剂量将较小。相反，如果已在服用已增强茶碱清除率的药物（例如利福平）的患者中开始茶碱，则达到治疗性血清茶碱浓度所需的茶碱剂量将更大。除非增加茶碱的剂量，否则停止增加茶碱清除率的伴随药物将导致茶碱积累至潜在的毒性水平。停用抑制茶碱清除的伴随药物会导致血清茶碱浓度降低，除非适当增加茶碱剂量。

表III中列出的药物或已被证明不与茶碱相互作用或未产生临床上显着的相互作用（即茶碱清除率变化<15％）。

表II和III中列出的药物是截至1995年2月9日的最新数据。茶碱，特别是与新化学实体的新相互作用不断地被报道。如果表II中未列出该药物，则临床医生不应假定该药物不与茶碱相互作用。在接受茶碱的患者中添加新的可用药物之前，应咨询新药的包装说明书和/或医学文献以确定新药与茶碱之间是否存在相互作用。

其他药物对茶碱血清浓度测定的影响：临床上大多数血清茶碱测定是特异于茶碱的免疫测定。这些测定法未检测到其他黄嘌呤，例如咖啡因，茶碱和己酮可可碱。但是，某些药物（例如头孢唑林，头孢菌素）可能会干扰某些HPLC技术。新生儿或肾功能不全患者中的咖啡因和黄嘌呤代谢物可能导致某些干试剂办公室方法的读数高于实际血清茶碱浓度。

致癌，诱变，生育力受损

已经在小鼠（口服剂量30-150 mg / kg）和大鼠（口服剂量5-75 mg / kg）中进行了长期致癌性研究。结果待定。

茶碱已在沙门氏菌，体内和体外细胞遗传学，微核和中国仓鼠卵巢测试系统中进行了研究，尚未显示出遗传毒性。

在一项为期14周的连续繁殖研究中，以120、270和500 mg / kg的口服剂量（以mg / m 2为基础，约为人剂量的1.0- 3.0倍）对成对的B6C3F 1小鼠施用茶碱会损害生育能力，如每窝幼仔数量减少，每对可育对产仔数减少，高剂量妊娠期增加以及中高生下幼仔比例下降所证明剂量。在13周的毒性研究中，茶碱以40-300 mg / kg的口服剂量（以mg / m 2为基础，约为人剂量的2.0倍）施用于F344大鼠和B6C3F 1小鼠。在高剂量下，两个物种均观察到全身毒性，包括睾丸重量下降。

怀孕

C类：孕妇尚无充分且对照良好的研究。此外，在非啮齿动物（例如兔子）中没有致畸性研究。在最高剂量为400 mg / kg的CD-1小鼠中，茶碱未显示出致畸性，在mg / m 2的基础上约为人剂量的2.0倍，最高剂量为260 mg / kg的CD-1大鼠中茶碱没有致畸性，以mg / m 2为基础，约为人体推荐剂量的3.0倍。在220mg / kg的剂量下，在没有母体毒性的情况下在大鼠中观察到了胚胎毒性。

护理母亲

茶碱被排泄到母乳中，可能会引起护理婴儿的烦躁或其他轻度中毒的迹象。母乳中茶碱的浓度约等于母体血清浓度。每天摄入一升含有10-20 mcg / mL茶碱的母乳的婴儿每天可能会摄入10-20 mg茶碱。除非母亲的血清茶碱浓度有毒，否则婴儿不会出现严重的不良反应。

儿科用

茶碱对于小儿患者的已批准适应症是安全有效的（请参阅适应症和用法）。在儿科患者中，必须谨慎选择茶碱的维持剂量，因为茶碱清除率在新生儿至青少年的年龄范围内变化很大（请参阅临床药理学，表I，警告以及剂量和给药方法，表V）。由于一岁以下婴儿中茶碱代谢途径的不成熟，当向该年龄组的小儿患者开茶碱时，需要特别注意剂量的选择和血清茶碱浓度的频繁监测。

老人用

由于与衰老相关的药代动力学和药效学变化，老年患者遭受茶碱严重毒性的风险明显高于年轻患者。超过60岁的患者茶碱清除率降低，从而导致对给定茶碱剂量的血清茶碱浓度升高。老年人的蛋白质结合可能会降低，从而导致总血清茶碱浓度以药理活性未结合形式占较大比例。老年患者在长期服药后对茶碱的毒性作用似乎也比年轻患者更敏感。由于这些原因，大于60岁的患者每日茶碱的最大每日剂量通常不应超过400 mg /天，除非患者继续出现症状且稳态血药茶碱峰值浓度小于10 mcg / mL（请参阅用法用量）和管理）。对于老年患者，应谨慎服用大于400 mg / d的茶碱剂量。

不良反应

Adverse reactions associated with Theophylline are generally mild when peak serum Theophylline concentrations are <20 mcg/mL and mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea, vomiting, headache, and insomnia. When peak serum Theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL, however, Theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting, cardiac arrhythmias, and intractable seizures which can be lethal (see OVERDOSAGE). The transient caffeine-like adverse reactions occur in about 50% of patients when Theophylline therapy is initiated at doses higher than recommended initial doses (eg,>300 mg/day in adults and >12 mg/kg/day in children be

综上所述

常见的茶碱副作用包括：酸碱失衡。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于茶碱：口服胶囊缓释24小时，口服lix剂，口服液，口服片剂缓释，口服片剂缓释12小时，口服片剂缓释24小时

其他剂型：

• 静脉内溶液

需要立即就医的副作用

茶碱及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用茶碱时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

发病率未知

• 胸痛或不适
• 头晕
• 晕倒
• 快，慢或不规则心跳
• 尿量增加
• 头昏眼花
• 持续呕吐
• 撞击或快速脉搏
• 癫痫发作
• 颤抖

如果服用茶碱时出现以下任何过量症状，请立即获得紧急帮助：

服用过量的症状

• 腹部或胃痛
• 模糊的视野
• 混乱
• 关于身份，地点和时间的困惑
• 深色尿液
• 排尿次数减少
• 尿量减少
• 腹泻
• 排尿困难（运球）
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 口干
• 快速，剧烈或不规则的心跳或脉搏
• 发热
• 口渴
• 心律不齐
• 食欲不振
• 情绪变化
• 肌肉痉挛或痉挛
• 肌肉疼痛或僵硬
• 恶心或呕吐
• 紧张
• 手，脚或嘴唇麻木或刺痛
• 手臂，下颌，背部或颈部疼痛或不适
• 排尿疼痛
• 腿，手臂，手或脚的晃动
• 气促
• 出汗
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质

不需要立即就医的副作用

茶碱可能会出现一些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

发病率未知

• 头痛
• 易怒
• 躁动
• 失眠
• 睡眠困难
• 无法入睡

对于医疗保健专业人员

适用于茶碱：复方散剂，静脉内溶液，口服胶囊，口服胶囊缓释，口服lix剂，口服溶液，口服糖浆，口服片剂，口服片剂缓释

一般

当茶碱水平低于20 mcg / mL时，不良事件通常较轻。最常见的不良事件是类似咖啡因的不良反应，例如恶心，呕吐，头痛和失眠。

当茶碱浓度超过20 mcg / mL时，可能会发生许多不良反应，包括持续性呕吐，心律不齐和顽固性癫痫发作，这可能是致命的。 ^[参考]

心血管的

十分常见（10％或更多）：窦性心动过速（急性用药时高达100％，慢性用药时高达100％），血液动力学不稳定的室性心律失常（急性用药中为14％，慢性用药中为40％），其他室上性心动过速心动过速（急性过量为21％，慢性过量为14％），室性早搏（急性过量为21％，慢性过量为19％），低血压/休克（急性过量为21％，慢性过量为8％），心房颤动或扑动（急性过量时为1％，慢性过量时为12％）

常见（1％至10％）：多焦点房性心动过速（慢性过量者为2％）

未报告的频率：心律失常（血清浓度超过20 mcg / mL），多焦点房性心动过速和扑动（血清浓度15 mcg / mL及以上，在COPD患者继发的缺氧中） ^[参考]

神经系统

-有基础神经系统疾病的患者或血清茶碱低于20 mcg / mL的老年患者有癫痫发作的报道。

-血清茶碱低于20 mcg / mL的老年患者癫痫发作可能是由于蛋白结合力下降导致未结合（药理活性）茶碱水平升高所致。

-血清茶碱低于20 mcg / mL的患者发作通常较轻（比用药过量的发作）轻，例如是短暂的，不需要抗惊厥药且无神经残留。

-考虑中枢神经系统功能异常和茶碱使用异常的患者非惊厥性癫痫持续状态的可能性。 ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：呕吐（急性过量93％，慢性过量61％），腹痛（急性过量21％，慢性过量12％），腹泻（慢性过量14％）

常见（1％至10％）：呕血（慢性过量的2％）

未报告频率：恶心，呕吐，持续呕吐（血清浓度超过20 mcg / mL），腹泻^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：震颤（急性过量38％，慢性过量16％），癫痫发作（急性过量14％，慢性过量14％）

未报告频率：头痛，顽固性癫痫发作（血清浓度超过20 mcg / mL），癫痫发作^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更高）：高血糖症（急性过量为98％，慢性过量为18％），低钾血症（急性过量为85％，慢性过量为44％），酸/碱紊乱（急性过量为34％，慢性过量者为9％）

未报告频率：高钙血症（甲状腺功能亢进患者），高血容量^[参考]

精神科

十分常见（10％或更多）：神经质（急性用药过量为64％，慢性用药过量为21％），定向障碍（急性用药过量为7％，慢性用药过量为12％）

未报告频率：失眠，烦躁，躁动^[参考]

肌肉骨骼

罕见（0.1％至1％）：横纹肌溶解症（急性用药过量为7％）

未报告频率：骨骼肌精细震颤^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：死亡（急性用药过量21％，慢性用药过量10％）

未报告频率：高热反应^[参考]

泌尿生殖

未报告频率：短暂性利尿^[参考]

本地

未报告频率：注射部位感染，静脉血栓形成或静脉炎从注射部位延伸，外渗^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人通常的哮喘剂量-维持

口服液：
没有清除障碍风险因素的成年人：
初始剂量：每天300毫克，每6至8小时平均分配一次
3天后，如果可以耐受起始剂量：每天400毫克，每6到8个小时平均分配一次
再过3天（如果可以忍受的话）：每天600毫克，每6到8个小时平均分配一次

有清除障碍危险因素的成人，60岁以上的老年患者以及无法监测血清茶碱的人群：
最大剂量：每天400毫克


延长释放片（400或600毫克）：
服用速溶茶碱或控释茶碱的稳定患者：每天早上或晚上口服一次片剂（以前一剂为基础，以毫克为单位）


评论：
-茶碱很难分配到体内脂肪中； mg / kg剂量应使用理想体重进行计算。
-稳态峰值浓度是剂量和给药间隔，吸收和清除率的函数。
-由于茶碱清除率的差异，达到茶碱峰值10至20 mcg / mL所需的剂量变化多达四倍（例如，成年人每天口服400至1600 mg，儿童每天10至36 mg / kg）。
-没有一种对所有患者都既安全​​又有效的剂量。
-剂量必须基于峰值血清浓度，以最大的收益和最小的风险。
-慢代谢者可能会出现短暂的咖啡因样不良反应和血清浓度过高；在大多数患者中，可以从低剂量开始，然后缓慢增加（如果临床上已表明），可以避免这种情况。
-高代谢者（需要更高的平均剂量证明）应更频繁地接受较小剂量的药物，以防止出现突破性症状；可靠吸收的缓释制剂可减少波动并延长给药间隔。

用途：治疗与慢性哮喘和其他慢性肺部疾病（例如肺气肿，慢性支气管炎）相关的症状和可逆气流阻塞

通常的成人哮喘剂量-急性

右旋糖中的静脉茶碱：

负荷剂量，过去24小时无茶碱：4.6 mg / kg理想体重，在30分钟内静脉注射，平均血清茶碱浓度为10 mcg / mL（范围6至16）
-根据以下公式计算剂量：浓度=加载剂量/分布体积
-在30分钟内每毫克/千克理想体重茶碱可增加血清茶碱约2 mcg / mL（假设分布量为0.5 L / kg）

负荷剂量，在过去24小时内接受的茶碱：剂量=（所需浓度-测量浓度）（分布量）

一旦血清浓度达到10到15 mcg / mL，就开始持续输注
负荷剂量后的初始输注速率，否则为非吸烟者：0.4 mg / kg理想体重/小时
最大剂量：900毫克/天，除非血清水平表明需要更大剂量



急性支气管扩张口服液：
在过去的24小时内没有茶碱：单次5 mg / kg剂量产生，血清茶碱平均峰值浓度为10 mcg / mL（范围为5到15 mcg / mL）

评论：
-单独或与全身性皮质类固醇合用的吸入式beta-2激动剂是可逆性气道阻塞急性加重的最有效治疗方法。
-茶碱，一种相对较弱的支气管扩张剂，不如吸入的β-2激动剂有效，并且不会在急性支气管痉挛中增加益处。
-如果没有β激动剂，可以口服口服茶碱负荷剂量作为临时措施。
-稳态峰值浓度是剂量和给药间隔，吸收和清除率的函数。
-由于茶碱清除率的差异，达到茶碱峰值10至20 mcg / mL所需的剂量变化多达四倍（例如，成年人每天口服400至1600 mg，儿童每天10至36 mg / kg）。
-没有一种对所有患者都既安全​​又有效的剂量。
-剂量必须基于峰值血清浓度，以最大的收益和最小的风险。
-慢代谢者可能会出现短暂的咖啡因样不良反应和血清浓度过高；在大多数患者中，可以从低剂量开始，然后缓慢增加（如果临床上已表明），可以避免这种情况。

用途：作为吸入的β-2选择性激动剂和全身性皮质类固醇的辅助药物，用于治疗与慢性哮喘和其他慢性肺部疾病（例如肺气肿，慢性支气管炎）相关的急性加重症状和可逆性气流阻塞

哮喘的常规儿科剂量-维护

口服液：

早产儿（1岁以下）：
初始剂量：
-出生后24天以下：每12小时1 mg / kg
-出生后24天及以上的婴儿：每12小时1.5 mg / kg
最终剂量：调整以使新生儿的血清稳态茶碱峰值保持在5至10 mcg / mL之间，大婴儿保持在10至15 mcg / mL之间

足月婴儿，不超过52周龄：
初始剂量：每日总剂量（mg）= [（0.2 x周龄）+5] x（kg体重）
-长达26周：每8小时平均分3剂
-超过26周龄：每6小时平均分4剂
最终剂量：调整以使新生儿的血清稳态茶碱峰值保持在5至10 mcg / mL之间，大婴儿保持在10至15 mcg / mL之间

1岁及以上的儿童，且无清除障碍的危险因素：
-重量在45公斤以下：
初始剂量：12至14 mg / kg /天（最大300 mg），每4至6小时平均分配
3天后，如果可以耐受起始剂量：每4到6个小时平均分配16毫克/千克/天（最大400毫克）
再过3天（如果可以忍受的话）：每4到6小时平均分20毫克/千克/天（最大600毫克）

-体重超过45公斤或16岁以上的年龄：
初始剂量：每天300毫克，每6至8小时平均分配一次
3天后，如果可以耐受起始剂量：每天400毫克，每6到8个小时平均分配一次
再过3天（如果可以忍受的话）：每天600毫克，每6到8个小时平均分配一次



延长释放片（400或600毫克） ：
12岁以上的儿童，稳定在速释或控释产品上：每天一次，以毫克为单位转移至缓释产品中
-高峰和低谷血清水平可能与以前的方案有所不同


评论：
-稳态峰值浓度是剂量和给药间隔，吸收和清除率的函数。
-由于茶碱清除率的差异，达到茶碱峰值10至20 mcg / mL所需的剂量变化多达四倍（例如，成年人每天口服400至1600 mg，儿童每天10至36 mg / kg）。
-没有一种对所有患者都既安全​​又有效的剂量。
-剂量必须基于峰值血清浓度，以最大的收益和最小的风险。
-慢代谢者可能会出现短暂的咖啡因样不良反应和血清浓度过高；在大多数患者中，可以从低剂量开始，然后缓慢增加（如果临床上已表明），可以避免这种情况。
-高代谢者（需要更高的平均剂量证明）应更频繁地接受较小剂量的药物，以防止出现突破性症状；可靠吸收的缓释制剂可减少波动并延长给药间隔。

用途：治疗与慢性哮喘和其他慢性肺部疾病（例如肺气肿，慢性支气管炎）相关的可逆气流阻塞症状

哮喘的常用儿科剂量-急性

右旋糖中的静脉茶碱：

负荷剂量，过去24小时无茶碱：4.6 mg / kg理想体重，在30分钟内静脉注射，平均血清茶碱浓度为10 mcg / mL（范围6至16）
-根据以下公式计算剂量：浓度=加载剂量/分布体积
-在30分钟内每毫克/千克理想体重茶碱可增加血清茶碱约2 mcg / mL（假设分布量为0.5 L / kg）

负荷剂量，在过去24小时内接受的茶碱：剂量=（所需浓度-测量浓度）（分布量）

一旦血清浓度达到10到15 mcg / mL，就开始持续输注
负荷剂量后的初始输注速率：
出生后24天以内的年龄：每12小时每小时1 mg / kg理想体重
出生后24天以上的新生儿：每12小时1.5毫克/千克理想体重/小时
6至52周龄：mg / kg / hr =（0.008）（周龄）+ 0.21
1至9年：0.8 mg / kg理想体重/小时
9至12岁：0.7 mg / kg理想体重/小时
12至16岁，吸烟或吸食大麻：0.7 mg / kg理想体重/小时
12至16岁，不吸烟：0.5 mg / kg理想体重/小时
16岁及以上，否则为非吸烟者：0.4 mg / kg理想体重/小时

最大剂量：900毫克/天，除非血清水平表明需要更大剂量



急性支气管扩张口服液：
在过去的24小时内没有茶碱：单次5 mg / kg剂量产生，血清茶碱平均峰值浓度为10 mcg / mL（范围为5到15 mcg / mL）

评论：
-单独或与全身性皮质类固醇合用的吸入式beta-2激动剂是可逆性气道阻塞急性加重的最有效治疗方法。
-茶碱，一种相对较弱的支气管扩张剂，不如吸入的β-2激动剂有效，并且不会在急性支气管痉挛中增加益处。
-如果没有β激动剂，可以口服口服茶碱负荷剂量作为临时措施。
-稳态峰值浓度是剂量和给药间隔，吸收和清除率的函数。
-由于茶碱清除率的差异，达到茶碱峰值10至20 mcg / mL所需的剂量变化多达四倍（例如，成年人每天口服400至1600 mg，儿童每天10至36 mg / kg）。
-没有一种对所有患者都既安全​​又有效的剂量。
-剂量必须基于峰值血清浓度，以最大的收益和最小的风险。
-慢代谢者可能会出现短暂的咖啡因样不良反应和血清浓度过高；在大多数患者中，可以从低剂量开始，然后缓慢增加（如果临床上已表明），可以避免这种情况。

用途：作为吸入的β-2选择性激动剂和全身性皮质类固醇的辅助药物，用于治疗与慢性哮喘和其他慢性肺部疾病（例如肺气肿，慢性支气管炎）相关的急性加重症状和可逆性气流阻塞

肾脏剂量调整

3个月以上的患者不建议调整
-茶碱几乎不经尿液排泄，即使在晚期肾病中，活性代谢物（咖啡因，3-甲基黄嘌呤）也无法达到临床上的显着水平。
-在新生儿中，尿液中大量（50％）不变的茶碱和咖啡因需要仔细注意剂量调整和频繁的血清茶碱监测以降低肾功能。

肝剂量调整

可能需要调整剂量；但是，没有建议任何具体的准则。建议注意。
-在肝功能不全（例如肝硬化，急性肝炎，胆汁淤积）中，茶碱清除率降低50％或更多。
-小心减少剂量并经常监测。

剂量调整

应根据血清浓度咨询制造商产品信息以进行配方特定调整。

不良事件：
-停药直至症状消失。
-以较低的先前耐受剂量恢复治疗

口服配方：
-仅在当前剂量耐受良好时才增加剂量。
-每隔3天增加一次，以使血清浓度恢复到稳定状态。
-剂量调整应以血清茶碱浓度为指导。

预防措施

窄治疗指数：
-该药物应被视为窄治疗指数（NTI）药物，因为剂量或血药浓度的微小差异可能会导致严重的治疗失败或药物不良反应。
建议：
-如果有的话，应该谨慎地进行通用替代，因为目前的生物等效性标准通常不足以用于NTI药物。
-应进行更多和/或更频繁的监测，以确保收到有效剂量，同时避免不必要的毒性。

禁忌症：
-对任何成分过敏

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-错过口服剂量；不要试图弥补错过的剂量。
-延长释放的片剂应与食物或不与食物一起服用（始终与食物一起服用，或始终空腹服用）。
-建议与食物一起服用缓释片剂。
-延长释放片可以每天一次，早上或晚上服用。
-不要压碎或咀嚼缓释片剂；计分的药片可能会分开。
-不要在同一输液器中同时在葡萄糖中静脉内给予茶碱；可能会发生红细胞聚集。
-茶碱很难分配到体内脂肪中； mg / kg剂量应使用理想体重进行计算。

重构/准备技术：
-请勿串联使用塑料容器。

IV兼容性：
-请勿将添加剂混入右旋糖的静脉茶碱中

监控：
-使用血清茶碱浓度来确定剂量是否合适。
-在治疗开始期间测量血清茶碱，以指导滴定后的最终剂量。
-在保持症状的患者中，在增加剂量之前测量血清茶碱以确定剂量是否为亚治疗剂量。
-只要出现茶碱中毒症状，就测量血清茶碱。
-监测血清茶碱是否有新疾病，先前疾病的恶化或可能影响茶碱清除率的治疗变化。
-在预期的峰值处获取样品；在稳定状态下，这是口服晚剂量后12小时或口服早剂量后9小时；在这些时间之后采集的样品应谨慎使用，因为它们可能无法反映出峰值浓度。
-静脉内给药时，在过去24小时内未服用茶碱的患者应在输液结束30分钟后测量茶碱浓度；低于10 mcg / mL的浓度表明需要额外的加药剂量；浓度超过20 mcg / mL需要延迟开始持续输注。
-静脉内给药时，在过去24小时内曾服用茶碱的患者应在安全剂量之前抽取血清浓度以确保安全；如果未指示上样剂量（例如茶碱浓度为10 mcg / mL或更高），则应在一个预期的半衰期后进行第二次测量（应咨询制造商的产品信息），并进行比较以确定合适的输注速度。
-静脉注射时每24小时获取一次血清茶碱浓度；根据血清茶碱水平调整输注速度。
-大多数患者口服3天后达到稳定状态，假定没有漏服或多余剂量，并且均等间隔服用。
-浓度过高是没有用的，可能导致剂量增加不适当；峰值浓度可能是谷值的2至3倍。
-立即获得血清茶碱浓度以指示毒性迹象。
-如果怀疑血清蛋白结合降低（例如，肝硬化，妊娠晚期），请测量未结合的茶碱浓度并调整剂量以达到6至12 mcg / mL的未结合茶碱。
-如果没有特殊技术，唾液茶碱浓度对于调节剂量是不可靠的。

患者建议：
-即使不怀疑茶碱，只要出现恶心，呕吐，持续头痛，失眠或心跳加快，患者都应寻求医疗建议。
-如果患者停止吸烟或开始吸烟（香烟或大麻），或者因新药或停药而出现新疾病（尤其是持续发烧）或病情恶化，则应联系其医疗保健提供者。
-服用圣约翰草的患者应在停药前咨询其医疗保健提供者，因为茶碱浓度可能会增加，从而引起毒性。
-患者应让所有医疗保健提供者知道他们正在服用茶碱，尤其是在开始或停止伴随药物治疗时。
-在未咨询医疗保健提供者的情况下，请勿更改给药的剂量，时间或频率。
-缓释片剂可能会在粪便或结肠造口术袋中通过完整的片剂基质，而剩下的茶碱很少或没有。