托拉克

Tolak霜的适应症和用法

Tolak（氟尿嘧啶）霜适用于局部治疗面部，耳朵和/或头皮的光化性角化病。

Tolak奶油的剂量和用法

在使用Tolak Cream之前，请清洗，冲洗并干燥治疗部位。每天使用一次Tolak Cream，用量足以用薄膜覆盖脸部，耳朵和/或头皮的病变，并用指尖将药物均匀地均匀按摩到皮肤中。允许的情况下，将Tolak Cream涂抹4周。使用Tolak Cream后，请彻底洗手。

Tolak霜仅用于局部使用。不要适用于眼睛，鼻子，嘴或黏膜。不适用于眼科，口服或阴道内使用。

剂型和优势

乳膏：40克试管中每克（4％）白色乳膏含40毫克氟尿嘧啶。

禁忌症

禁忌Tolak Cream：

• 怀孕期间[请参阅警告和注意事项（ 5.5，8.1） ]
• 二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症的患者[参见警告和注意事项（5.6） ]

怀孕

Tolak Cream在怀孕期间服用可能对胎儿造成伤害，并且在孕妇中禁用。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在使用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

二氢嘧啶脱氢酶缺乏症

二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏的患者禁用Tolak Cream。

警告和注意事项

应用部位不良反应

在局部用氟尿嘧啶治疗面部，耳朵和/或头皮的光化性角化病期间，几乎所有患者均观察到应用部位反应（红斑，脱屑/干燥，浮肿，结s，糜烂，刺痛/灼痛和瘙痒） [见不良反应]反应（6.1） ] 。在Tolak Cream的临床试验中，停止治疗后4周内，应用部位的刺激性恢复到基线（治疗前）水平。

不要将Tolak Cream直接涂在眼，鼻，口或其他粘膜上，因为会引起刺激，局部发炎和溃疡。

过敏反应

已经注意到局部氟尿嘧啶药物的过敏性接触性皮炎（迟发型超敏反应）。尽管在局部用氟尿嘧啶治疗光化性角化病的过程中几乎所有患者均观察到应用部位反应[见不良反应（6.2） ] ，但如果应用部位或远处出现严重瘙痒或湿疹，则应怀疑迟发型超敏反应。尽管存在对氟尿嘧啶迟发型超敏反应的可能性，但斑贴试验以确定超敏反应可能尚无定论。

Tolak奶油中含有花生油。如果出现过敏迹象，患者应立即停药Tolak Cream并联系其医疗保健提供者。

眼科不良反应

局部使用氟尿嘧啶已发生角膜和结膜疾病[见不良反应（6.2） ] 。避免涂在眼周区域。为避免药物在使用过程中和使用后转移到眼睛和眼周区域，患者应在使用Tolak Cream后洗手。如果发生意外接触，患者应用大量水冲洗眼睛并尽快就医。

光敏性

外用氟尿嘧啶与光敏反应有关，包括严重的晒伤。使用Tolak Cream处理期间和之后，应尽量减少暴露于紫外线（包括阳光，太阳灯和晒黑床），因为可能会增加光敏反应的强度。

胚胎胎儿毒性

据报道，孕妇暴露于局部或肠胃外的氟尿嘧啶产品后会流产和出生缺陷（包括唇裂和pa裂）。另外，当孕妇在粘膜上使用局部氟尿嘧啶产品时，会发生室间隔缺损和流产的情况（未在粘膜上使用托拉克乳膏）。此外，氟尿嘧啶干扰脱氧核糖核酸（DNA）的合成，抑制核糖核酸（RNA）的形成，并引起细胞的不平衡生长和死亡。因此，Tolak Cream在怀孕期间是禁忌的。

建议有生殖潜力的女性在使用Tolak期间和最后一次Tolak Cream服用后一个月内使用有效的避孕方法。

二氢嘧啶脱氢酶缺乏症患者的毒性

据报道，在DPD缺乏症患者中局部使用氟尿嘧啶会危及生命。症状包括严重的腹痛，血性腹泻，呕吐，发烧和发冷。体格检查发现口腔炎，红斑性皮疹，中性粒细胞减少，血小板减少，食道，腹部和小肠发炎。

DPD酶分解了很大一部分的氟尿嘧啶。 DPD酶缺乏症可能导致氟尿嘧啶进入合成代谢途径的可用性增加，这可能导致对DNA和RNA合成的干扰增加以及细胞毒性活性和潜在毒性增加[参见临床药理学（12.1） ] 。因此，Tolak Cream是DPD缺乏症患者的禁忌症。

如果出现氟尿嘧啶的全身毒性症状，患者应停用Tolak Cream。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 应用现场不良反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 眼科不良反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 光敏性[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 胚胎胎儿毒性[参见警告和注意事项（5.5） ]
• 二氢嘧啶脱氢酶缺乏症患者的毒性[见警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下文所述的数据反映了在媒介物对照试验中397名患有光化性角化病的受试者接触Tolak Cream的情况。人口年龄在33至94岁之间，男性为80％，几乎所有人都是白种人。大多数受试者每天接受Tolak霜治疗一次，持续4周。在治疗的4周和治疗后4周的整个过程中，这些试验专门监测与耐受性相关的不良反应，包括红斑，结垢/干燥，浮肿，结s，糜烂，刺痛/灼痛和瘙痒。

表1显示了在临床试验期间一次或多次基线访视后接受这些不良反应监测的受试者的数量和百分比。

在这些临床试验中，使用Tolak Cream的受试者的不良反应强度通常在4周的治疗期内增加，通常在治疗4周达到最高水平，然后在停止治疗后4周内降至基线水平。

在试验1和2中，由于不良反应，11％的Tolak霜治疗的受试者和3％的载体治疗的受试者停止治疗。在这些受试者中，大多数在应用部位发生不良反应。使用Tolak乳膏的一名受试者发生了眼部肿胀，导致停药。

上市后经验

在批准使用局部用氟尿嘧啶后发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：白细胞增多症，全血细胞减少症，血小板减少症，嗜酸性粒细胞增多，中性粒细胞毒性颗粒

眼睛疾病：角膜疾病，结膜疾病，眼刺激，结膜炎，流泪

胃肠道疾病：口腔炎

一般疾病和管理场所条件：药用味

感染和感染：单纯疱疹

肿瘤：慢性淋巴细胞性白血病，非黑素瘤皮肤癌

神经系统疾病：失眠，易怒

精神疾病：情绪困扰

皮肤和皮下组织疾病：起泡，过敏性接触性皮炎，光敏性，疼痛，疤痕，皮肤刺激，皮疹，溃疡，色素沉着，脱发，大疱性类天疱疮，鱼鳞病，化脓，肿胀，酸痛，毛细血管扩张，压痛，荨麻疹

药物相互作用

通常在Tolak Cream的临床研究中排除使用全身性类固醇，免疫抑制剂和免疫调节剂的受试者，以及在治疗区域中使用类维生素A，局部类固醇，乙醇酸产品，α-羟基产品和化学脱皮产品的受试者。没有设计专门评估药物相互作用的临床试验。

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用：妊娠X类[见禁忌症（4.1） ] 。

据报道，孕妇暴露于局部或肠胃外氟尿嘧啶产品后会流产和出生缺陷（包括唇裂和pa裂）。另外，当孕妇在粘膜上使用局部氟尿嘧啶产品时，会发生室间隔缺损和流产的情况（未在粘膜上使用托拉克乳膏）。

Tolak Cream尚未进行动物繁殖研究。胃肠外给药的氟尿嘧啶已证明在小鼠，大鼠和仓鼠中具有致畸作用，其剂量与普通人静脉注射剂量相当。然而，局部给药于光化性角化病后全身吸收的氟尿嘧啶的量极少[见临床药理学（12.3） ] 。氟尿嘧啶在妊娠第10天或第12天以10至40 mg / kg的腹膜内单次注射给小鼠时表现出最大的致畸性。同样，在妊娠第9天至第12天之间给大鼠腹膜内给予12至37 mg / kg的剂量，在妊娠第8天至第11天之间给仓鼠给予3至9 mg / kg的肌肉内剂量具有致畸性和/或胚胎毒性（即，导致增加的吸收或胚胎致死率）。在猴子中，在妊娠的第20天至第24天之间分剂量服用40 mg / kg不会致畸。但是，高于40 mg / kg的剂量会导致自然流产。根据建议的人类剂量和使用说明，在这些研究中无法计算动物暴露的人类剂量当量。

护理母亲

由于许多药物会从人乳中排泄，并且局部给药后会吸收氟尿嘧啶，并且由于哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应决定是否停止护理或停止吸毒，向母亲说明药物的重要性。

儿科用

除罕见的遗传疾病外，在儿童人群中通常不会观察到光化性角化病。 Tolak霜不适用于儿科患者。尚未确定儿童的安全性和有效性。

老人用

老年患者不需要调整剂量[见临床研究（14） ] 。在临床试验中，使用Tolak霜治疗的403名受试者的平均年龄为68岁。在接受Tolak Cream治疗的受试者中，有61％的年龄在65岁以上，而28％的年龄在75岁以上。

在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

Tolak奶油说明

4％的Tolak（氟尿嘧啶）乳膏每克白色乳膏含40 mg氟尿嘧啶，用于局部应用。它是一种核苷代谢抑制剂。化学上，氟尿嘧啶是5-氟-2,4（1H，3H）-嘧啶二酮。 5-氟尿嘧啶的分子式为C 4 H 3 FN 2 O 2 ，分子量为130.1。其结构式为：

Tolak霜包含以下非活性成分：arlacel-165，丁基化羟基甲苯，鲸蜡醇，无水柠檬酸，甘油，肉豆蔻酸异丙酯，甲基格洛斯10，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，纯净水，花生油，氢氧化钠，硬脂酸和硬脂醇。 Tolak Cream制剂的碱性pH值为8.3至9.2。

Tolak Cream-临床药理学

作用机理

有证据表明，合成代谢途径中的氟尿嘧啶的代谢阻止了脱氧尿苷酸与胸苷酸的甲基化反应。以这种方式，氟尿嘧啶干扰DNA的合成并且在较小程度上抑制RNA的形成。由于DNA和RNA对于细胞分裂和生长必不可少，因此氟尿嘧啶的作用可能是引起胸腺嘧啶缺失，从而引起细胞的不平衡生长和死亡。剥夺DNA和RNA的作用最明显地表现在那些生长较快并以更快速度吸收氟尿嘧啶的细胞上。

药代动力学

对21例至少有3个光化性角化病病变（直径4 mm或更大）的患者进行了局部应用Tolak Cream的全身吸收研究。在“区域”后发生光化性角化病的患者中，在最后一次剂量的4周疗程后的1、2、4、6、8、10、12、16和24小时，检查了血浆中5-氟尿嘧啶的稳态浓度。在基线时发现光化性角化病病变的区域。区域定义为左脸，右脸，下巴和前额，秃头皮以及右耳和左耳的整个区域，其中在基线处发现了光化性角化病。因此，例如，如果在左颊上发现了光化性角化病，则将Tolak Cream作为薄膜涂在左颊的整个区域。

用Tolak Cream治疗后，所有血浆样本中有8名患者血浆5-氟尿嘧啶水平未检出（定量下限为1.00 ng / ml）。在血浆5-氟尿嘧啶水平可检测的患者中，通常在给药后1小时观察到血浆5-氟尿嘧啶的最高水平。血浆5-氟尿嘧啶的平均观测最大浓度（±标准偏差）为3.66（±1.58）ng / mL，范围为1.11 – 7.35 ng / mL。

5-氟尿嘧啶的分解代谢导致失活的降解产物（例如CO 2 ，尿素，α-氟-β-丙氨酸）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行足够的动物长期研究来评估氟尿嘧啶的致癌潜力。用Tolak的活性成分氟尿嘧啶进行的研究表明，在体外和体内试验中有致突变作用，而在体内动物研究中对生育力的损害也很明显。

氟尿嘧啶在三种体外细胞肿瘤转化试验中均为阳性。在C3H / 10T1 / 2克隆8小鼠胚胎细胞系统中，当接种到免疫抑制的同系小鼠中时，所得形态转化的细胞形成肿瘤。

尽管在使用Ames试验的3项研究中未观察到氟尿嘧啶诱变活性的证据，但在枯草芽孢杆菌的存活计数再测定法和果蝇翼状毛发斑点试验中均观察到了诱变活性。氟尿嘧啶在酿酒酵母中产生娇小突变，并在雄性小鼠骨髓细胞微核试验中显示出阳性结果。

氟尿嘧啶在浓度为1.0和2.0 µg / mL的中国仓鼠成纤维细胞中表现出体外的杀灭成胶活性，并与染色单体的缺口，断裂和交换有关。在人淋巴细胞中，氟尿嘧啶增加了体外的姐妹染色单体交换。另外，在用5-氟尿嘧啶治疗的患者的外周淋巴细胞中观察到了数字和结构染色体畸变的增加。

在大鼠中，腹膜内注射125至250 mg / kg氟尿嘧啶后，可观察到精原细胞的染色体异常和染色体组织的变化。精原细胞分化也受到抑制，并导致短暂性不育。然而，在小鼠品系的研究中，氟尿嘧啶在口服剂量为5至80 mg / kg / day时是无活性的，该小鼠品系对暴露于一系列化学诱变剂和致癌物后对诱导精子头部异常敏感。在雌性大鼠中，在卵子发生的排卵前期以25和50 mg / kg的剂量腹膜内施用氟尿嘧啶，导致可育交配的发生率显着降低，植入前和植入后胚胎的发育被延迟，植入前的发生率增加。致死性，并在这些胚胎中诱发染色体异常。在小鼠中，单次静脉内或腹膜内注射氟尿嘧啶对分化的精原细胞和精母细胞（500 mg / kg）有毒性，并导致精子异常（50 mg / kg）。

临床研究

在两项双盲多中心试验（试验1和试验2）中，对面部，头皮和/或耳朵上至少有5个可见光化性角化病病变的受试者进行了Tolak霜的疗效和安全性评估。受试者按指示将指配的药物（Tolak Cream或赋形剂安慰剂）每天一次或两次涂于面部和/或耳朵和/或头皮，持续四个星期。药物的应用涉及对在基线处发现光化性角化病病变的整个面部和/或耳朵和/或头皮的现场治疗。排除接受混杂治疗或药物治疗的受试者。在治疗后4周评估治疗效果。受试者几乎都是白种人，平均年龄约为68岁（范围为33至89岁），Tolak组的平均光化性角化病病变数量在试验1中为14.4，在媒介物组中为16.2，在试验1中为19.2。试验2中的Tolak组和车辆组中的23.2。

表2显示了100％清除了光化性角化病病变并且至少清除了75％的光化性角化病病变的受试者的数量和百分比。

年龄（<68岁对≥68岁）和性别亚组的检查未发现这些亚组对Tolak Cream的反应差异。非高加索科目太少，不足以充分评估种族亚组之间的影响差异。

在完成试验1和2后，对接受Tolak Cream治疗达到光化性角化病病变100％清除的受试者进行12个月的病灶复发。表3列出了这204名受试者的长期结果。

供应/存储和处理方式

供应方式

40克试管中有Tolak（氟尿嘧啶）霜，每克白色乳膏含4％的氟尿嘧啶，含量为4％（NDC 28105-421-40）。

储存和处理

存放在25°C（77°F），允许从15°C到30°C（59°F-86°F）的偏移[请参阅USP控制的室温]。不要冻结。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

重要管理说明

建议患者注意以下事项：

• Tolak霜仅供外部使用。
• 不要适用于眼睛，鼻子，嘴或黏膜。
• 避免将Tolak Cream意外转移到其他身体部位或他人。
• 放在儿童接触不到的地方。

指导患者执行以下操作：

• 清洗，漂洗并干燥治疗部位后再涂抹。
• 涂抹后要彻底洗手。

过敏反应

• 告知患者Tolak Cream含有花生油，使用时可能会发生过敏反应。
• 通知患者立即停用Tolak Cream，如果出现严重的超敏反应迹象，请就医[见警告和注意事项（5.2） ] 。

眼科不良反应

• 告知患者使用Tolak霜可能会引起眼部不良反应。
• 告知患者Tolak Cream不可用于眼科。
• 劝告患者避免涂在眼睛周围。
• 如果发生意外接触，建议患者用大量水冲洗眼睛并寻求医疗护理[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

对紫外线的敏感性增强

• 告知患者局部氟尿嘧啶与光敏反应（包括严重的晒伤）相关。
• 建议患者在使用Tolak Cream时尽量减少阳光，日光灯和晒黑床的暴露。
• 劝告患者在使用Tolak Cream后应涂防晒霜[见警告和注意事项（5.4） ] 。

胚胎胎儿毒性

• 告知女性生殖潜能对胎儿的潜在危险。
• 建议有生殖潜力的女性在最后一次服用Tolak Cream期间和之后一个月使用有效的避孕方法，并告知其保健提供者已知或怀疑的怀孕[见警告和注意事项（5.5） ]。

DPD缺乏症患者的全身毒性

• 建议患者立即停止使用Tolak霜，如果在使用Tolak霜时出现腹部（胃）疼痛，血性腹泻，呕吐，发烧和/或发冷，请联系医生。
• 告知患者这些症状可能是二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏的表现[见警告和注意事项（5.6） ] 。

制造和分销：
Hill Dermaceuticals，Inc.
佛罗里达州桑福德32773

患者信息
托拉克（托拉克）
（氟尿嘧啶）
奶油4％

重要提示： Tolak Cream仅在皮肤（局部）上使用。请勿在眼睑上，眼睛，鼻子，嘴巴或阴道中使用Tolak Cream，因为它们可能会引起这些部位的刺激和肿胀。

什么是Tolak奶油？

Tolak Cream是用于治疗面部，耳朵或头皮上称为光化性角化病的皮肤病变的处方药。

尚不知道Tolak霜是否可以安全有效地用于身体的其他部位或治疗光化性角化病以外的问题。

尚不知道Tolak Cream在儿童中是否安全有效。

谁不应该使用Tolak Cream？

在以下情况下请勿使用Tolak Cream：

• 您已怀孕或可能怀孕。 Tolak Cream可能会伤害未出生的孩子。停止使用Tolak Cream时，如果您怀孕了，请立即告诉医生。
• 您的身体不能充分利用（您缺乏）称为二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的酶。如果您没有足够的这种酶，则使用Tolak Cream可能会产生严重的副作用。严重副作用的症状包括：胃区腹痛，血性腹泻，呕吐，发烧和发冷。

使用Tolak Cream之前我应该​​告诉我的医生什么？

在使用Tolak Cream之前，请告知医生您的所有医疗状况，包括是否：

• 对Tolak Cream中的任何成分过敏。 Tolak奶油中含有花生油。有关Tolak Cream中所有成分的列表，请参见本传单的末尾。
• 正在怀孕或打算怀孕。请参阅“谁不应该使用Tolak Cream？ ”
  • 能够怀孕的女性在使用Tolak Cream治疗期间以及最后一次服用Tolak Cream后的一个月内，应使用有效的节育方法。与您的医生谈谈使用Tolak Cream治疗期间可能适合您的节育方法。
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。不知道Tolak Cream是否会进入母乳。您和您的医生应决定是否要使用Tolak Cream或母乳喂养。

我应该如何使用Tolak Cream？

• 完全按照医生的处方使用Tolak Cream。
• 每天将Tolak Cream涂在皮肤上，每天1次，持续4周。如下涂抹Tolak Cream：
  • 轻轻清洗，冲洗并轻拍要治疗的皮肤区域。
  • 在待治疗部位涂一层Tolak Cream薄膜。
  • 轻轻地将Tolak Cream均匀地按摩到您的皮肤中。
  • 避免接触身体的其他部位，并将Tolak Cream从身体转移到其他人。
  • 涂抹Tolak霜后，请洗净双手。

使用Tolak Cream时应该避免什么？

• 不要用气密的敷料覆盖治疗区域。 •避免阳光直射。 Tolak霜可以使您的皮肤对阳光敏感。您可能会严重晒伤。使用Tolak Cream进行护理时，请尽量减少在阳光下的时间。如果您被晒伤，请咨询您的医生。

Tolak霜可能有哪些副作用？

Tolak霜可能会导致严重的副作用：

• 皮肤反应包括可能的过敏反应。大多数使用Tolak Cream的人在治疗部位都会出现皮肤反应。您可能会出现皮肤反应，例如：

  发红 干燥或结垢 结皮 瘙痒

  刺痛或燃烧 肿胀 皮肤脱落（糜烂）

• 眼睛问题。使用含氟尿嘧啶的药物在皮肤上使用时已经发生了眼部问题。为防止Tolak Cream进入您的眼睛，或将Tolak Cream从身体的另一部分转移到您的眼睛或他人的眼睛：
  • 避免在眼睛附近或周围使用Tolak Cream
  • 涂抹Tolak Cream后要洗净双手

  如果不小心将Tolak Cream吸入眼睛，或者不小心将Tolak Cream转移到他人的眼睛，请用大量清水冲洗眼睛，并尽快寻求医疗帮助。

• Tolak Cream在二氢嘧啶脱氢酶（DPD）酶不足的人群中会引起严重的副作用。请参阅“谁不应该使用Tolak Cream？ ”和“在使用Tolak Cream之前我应该​​告诉我的医生什么？ ”如果在使用Tolak Cream治疗期间出现以下任何症状，请停止使用Tolak Cream，并立即致电医生：

  胃区（腹部）疼痛 血性腹泻

  呕吐 发热

  发冷

告诉您的医生您是否有任何这些皮肤反应，并且反应严重或没有消失。

这些并非Tolak Cream可能所有的副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存放Tolak Cream？

• 将Tolak Cream存放在68°F至77°F（20°C至25°C）之间。
• 不要冷冻Tolak霜。
• 在管上打印的有效期后，请勿使用Tolak Cream。

将Tolak Cream和所有药物放在儿童接触不到的地方。

有关安全有效使用Tolak Cream的一般信息

有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。请勿在没有规定的情况下使用Tolak Cream。即使他人有与您相同的症状，也请勿将Tolak Cream给予他人。可能会伤害他们。

您可以向您的药剂师或医生咨询有关为卫生专业人员编写的Tolak Cream的信息。

Tolak Cream中的成分是什么？

活性成分：氟尿嘧啶

非活性成分：arlacel-165，丁基化羟基甲苯，鲸蜡醇，无水柠檬酸，甘油，肉豆蔻酸异丙酯，甲基格洛斯10号，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，纯净水，花生油，氢氧化钠，硬脂酸和硬脂醇。

生产和分配：Hill Dermaceuticals，Inc.佛罗里达州桑福德32773

有关更多信息，请访问www.hillderm.com或致电1-800-344-5707。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。
发行：09/2015

主要显示面板-40克管纸箱

NDC 28105-421-40

Tolak®
（氟尿嘧啶）霜4％

仅Rx

仅供局部使用
不适用于眼科，口服或阴道内使用

包含花生油

40克

外用霜

希尔Dermaceuticals，Inc.®解决方案