Toradol说明

托拉多（酮咯酸三甲胺）是非甾体类抗炎药（NSAIDs）的吡咯并吡咯类的成员。酮咯酸三甲胺的化学名称为（±）-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1 H-吡咯嗪-1羧酸，与2-氨基-2-（羟甲基）-1,3-丙二醇的化合物（1 ：1），化学结构为：

酮咯酸三甲胺是[-] S和[+] R酮咯酸三甲胺的外消旋混合物。酮咯酸三甲胺可能以三种晶体形式存在。所有形式均溶于水。酮咯酸三甲胺的pKa为3.5，正辛醇/水分配系数为0.26。酮咯酸三甲胺的分子量为376.41。其分子式为C 19 H 24 N 2 O 6 。

Toradol ORAL有圆形，白色，薄膜包衣，红色印刷的片剂。每片含10毫克酮咯酸三甲胺（活性成分），并加入乳糖，硬脂酸镁和微晶纤维素。白色膜衣包含羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇和二氧化钛。

平板电脑用红色墨水印刷，其中包括FD＆C Red＃40 Aluminum Lake作为着色剂。数位板的两面都印有一个大的T，一面是Toradol，另一面是ROCHE。

托拉多-临床药理学

药效学

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体抗炎药（NSAID），在动物模型中具有镇痛作用。像其他NSAID一样，酮咯酸的作用机理尚未完全了解，但可能与前列腺素合成酶的抑制有关。酮咯酸三甲胺的生物活性与S型有关。酮咯酸三甲胺没有镇静或抗焦虑作用。

Toradol的最大镇痛作用发生在2到3个小时内，在Toradol的推荐剂量范围内没有统计学上的显着差异。大剂量和小剂量托拉多之间的最大区别在于镇痛的持续时间。

药代动力学

酮咯酸三甲胺是[-] S-和[+] R-对映体形式的外消旋混合物，其中S-形式具有镇痛活性。

表1比较了IV和IM剂量的酮咯酸三甲胺和口服托拉多后的酮咯酸三甲胺的药代动力学。在成年人中，口服口服口服托拉多和IM形式的酮咯酸三甲胺后的生物利用度与静脉推注相同。

在成人中，在推荐的剂量范围内，单次口服ORAL剂量的Toradol或IM或IV剂量的酮咯酸三甲胺后，外消旋物的清除率不会改变。这意味着单次或多次IM或IV剂量的酮咯酸三甲胺或推荐的口服托拉多剂量后，酮咯酸三甲胺在成人中的药代动力学是线性的。在较高的推荐剂量下，游离和结合的外消旋物的浓度成比例增加。

口服给药后，Toradol被100％吸收（见表1 ）。高脂餐后口服Toradol会使酮咯酸氨丁三醇的峰值浓度降低且达到峰值的时间延迟了约1小时。抗酸剂不影响吸收程度。

完全分布后，酮咯酸氨丁三醇的平均表观体积（Vβ）为约13升。该参数由单剂量数据确定。酮咯酸氨丁三醇外消旋物已被证明是高度蛋白结合的（99％）。但是，高达10 µg / mL的血浆浓度仅占白蛋白结合位点的约5％。因此，每种对映体的未结合部分在治疗范围内将是恒定的。然而，血清白蛋白的减少将导致游离药物浓度的增加。

酮咯酸氨基丁三醇会从人乳中排泄（请参阅预防措施：护理母亲）。

酮咯酸三甲胺主要在肝脏中代谢。代谢产物是母体药物的羟基化形式和结合形式。代谢产物和一些未改变的药物从尿液中排出。

消除酮咯酸及其代谢产物的主要途径是肾脏。尿液中约有92％是给定剂量的，代谢产物中约40％的酮咯酸为60％。大约6％的剂量从粪便中排出。用10 mg的Toradol（n = 9）进行的单剂量研究表明，S-对映体的清除速度比R-对映体快约两倍，并且清除率与给药途径无关。这意味着每次给药后，S / R血浆浓度的比率随时间降低。在人类中，几乎没有或没有R-转化为S-形式。表2概述了正常受试者，老年人以及肝肾功能不全患者中外消旋物的清除率（请参见《临床药理学：特殊人群的动力学》 ）。

酮咯酸三甲胺S-对映体的半衰期约为2.5小时（SD±0.4），而R对映体为5小时（SD±1.7）。在其他研究中，据报道外消旋体的半衰期为5到6小时。

对健康受试者（n = 13）每隔6小时静脉推注Ketorolac tromethamine（n = 13），在第1天和第5天的C max无明显差异。在第1天，平均谷值水平为0.29 µg / mL（SD±0.13） 1和0.55 µg / mL（SD±0.23）在第6天。在第四剂后达到稳态。

尚未在特殊人群（老年，小儿，肾衰竭或肝病患者）中研究酮咯酸三甲胺的积累。

特殊群体的动力学

仅根据单剂量数据，与年轻健康志愿者（24至35岁）相比，老年人（65至78岁）的酮咯酸氨丁三醇外消旋体的半衰期从5小时增加至7小时（参见表2 ）。两组的C max几乎没有差异（老年人为2.52 µg / mL±0.77；年轻人为2.99 µg / mL±1.03）（请参见预防措施：老年用药）。

关于儿科人群中酮咯酸氨丁三醇给药的药代动力学的信息有限。在10名4至8岁的儿童中，单次静脉推注剂量为0.5 mg / kg后，半衰期为5.8±1.6小时，平均清除率为0.042±0.01 L / hr / kg，在终末期的分布量相（ Vβ ）为0.34±0.12L / kg，稳态时的分布体积（Vss）为0.26±0.08L / kg。儿科患者中酮咯酸的分布和清除量高于成人患者（见表1 ）。目前尚无可通过IM途径在儿科患者中使用酮咯酸氨丁三醇的药代动力学数据。

仅基于单剂量数据，肾功能不全患者中酮咯酸氨丁三醇的平均半衰期在6到19小时之间，并且取决于损伤程度。老年人和肾功能不全人群的肌酐清除率与酮咯酸三甲胺总清除率之间的相关性较差（r = 0.5）。

在患有肾疾病，与健康志愿者相比，各对映体的AUC∞增加约100％。 S-对映体的分布体积增加一倍，R-对映体的分布体积增加1/5。酮咯酸三甲胺分布体积的增加暗示未结合分数的增加。

的AUC∞留在健康受试者和患者的酮咯酸氨丁三醇的对映体-ratio类似，表明有任一对映异构体的患者没有选择性排泄与健康受试者相比（见警告：肾功能的影响）。

有半衰期，AUC∞和Cmax的估计没有显著差异在7名肝病患者比健康志愿者（见注意事项：肝的影响和表2 ）。

尚未确定由于种族引起的药代动力学差异。

在正常成人受试者（n = 37）中，静脉内注射30 mg酮咯酸三甲胺的总清除率为0.030（0.017-0.051）L / h / kg。最终半衰期为5.6（4.0-7.9）小时。 （有关小儿患者酮咯酸三甲胺静脉给药的特殊用法，请参阅特殊人群的动力学。）

临床研究

成年病人

在一项术后研究中，所有患者均通过PCA装置接受吗啡，而以酮咯酸氨丁三醇IV作为固定的间歇性大剂量（例如，初始剂量为30 mg，随后每3h 15 mg）治疗的患者，所需要的吗啡比安慰剂明显少（26％）组。与单独接受PCA施用吗啡的患者相比，在接受各种剂量的给药后疼痛评估的时间，接受酮咯酸氨丁三醇IV加PCA吗啡的患者的镇痛效果显着。

小儿患者

没有可用的数据支持小儿患者使用Toradol ORAL 。

托拉多的适应症和用法

在决定使用Toradol之前，请仔细考虑Toradol和其他治疗方案的潜在收益和风险。根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量。

成年患者的急性疼痛

Toradol ORAL适用于需要在阿片类药物水平进行镇痛的中度严重急性疼痛的短期（≤5天）治疗，通常是在术后情况下。治疗应始终以酮咯酸三甲胺的IV或IM剂量开始，必要时仅将Toradol ORAL用作继续治疗。

使用Toradol口服和酮咯酸氨丁三醇的总组合的持续时间是不超过5天使用的，因为提高频率，且建议的剂量相关的不良反应的严重程度的潜在的（见警告，注意事项，剂量和给药，并且不良反应）。应尽快将患者改用其他止痛药，但Toradol ORAL治疗不得超过5天。

禁忌症

（另请参阅盒装警告）

以前已证明对酮咯酸三甲胺过敏的患者禁用甲苯磺酸。

患有活动性消化性溃疡疾病的患者，近期有胃肠道出血或穿孔的患者以及有消化性溃疡疾病或胃肠道出血的患者均禁用甲苯二酚。

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后出现哮喘，荨麻疹或过敏型反应的患者不应服用托拉多。在此类患者中已报告了对NSAID的严重，极致命的过敏性反应（请参阅警告：类过敏反应和预防措施：已有的哮喘）。

在进行任何大手术之前，均禁止使用托拉多作为预防性镇痛药。

在冠状动脉旁路移植术（CABG）手术中，Toradol是禁忌用于围手术期疼痛的治疗（请参阅警告）。

在患有严重肾功能不全的患者或因容量减少而有肾功能衰竭风险的患者中禁用甲苯酚（参见警告以纠正容量减少）。

托拉多在产程和分娩中是禁忌的，因为它通过前列腺素的合成抑制作用可能对胎儿循环产生不利影响并抑制子宫收缩，从而增加子宫出血的风险。

托拉多可抑制血小板功能，因此在怀疑或确诊脑血管出血，出血性素质，止血不完全和有高出血风险的患者中禁用（见警告和注意事项）。

当前正在接受阿司匹林或非甾体抗炎药的患者中禁用甲苯酚，因为会引起严重的非甾体抗炎药相关不良事件。

禁止同时使用托拉多和丙磺舒。

禁忌同时使用酮咯酸三甲胺和己酮可可碱。

警告事项

（另请参阅盒装警告）

成人使用Toradol ORAL和IV或IM剂量的酮咯酸氨丁三醇的总合并使用时间不超过5天。 Toradol ORAL不适用于儿科患者。

与托拉多相关的最严重的风险是：

胃肠道疾病–溃疡，出血和穿孔的风险

先前已记录有消化性溃疡和/或胃肠道出血的患者禁忌使用托拉多。甲苯酚可引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括胃，小肠或大肠的出血，溃疡和穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间使用Toradol治疗的患者中发生，无论是否出现警告症状。

在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。轻微的上消化道问题（例如消化不良）很常见，也可能在NSAID治疗期间的任何时间发生。胃肠道并发症的发生率和严重程度随着托拉多的剂量和治疗持续时间的增加而增加。不要使用Toradol超过五天。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。除了过去的溃疡病史外，增加接受NSAIDs治疗的患者胃肠道出血风险的其他因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝剂，NSAID治疗的持续时间长，吸烟，饮酒，年龄较大和贫穷总体健康状况。致命的胃肠道事件的大多数自发报告都发生在老年或虚弱的患者中，因此，在治疗该人群时应格外小心。

为了将发生胃肠道不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。在NSAID治疗期间，患者和医师应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始进行其他评估和治疗。这应包括停用Toradol，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。对于高危患者，应考虑不涉及NSAID的替代疗法。

对于患有炎症性肠病（溃疡性结肠炎，克罗恩病）病史的患者，应谨慎使用NSAID，因为它们的病情可能会恶化。

出血

由于前列腺素在止血中起着重要作用，并且NSAIDs也影响血小板聚集，因此应非常谨慎地在患有凝血功能障碍的患者中使用Toradol，并应仔细监测这些患者。如果同时服用托拉多，则接受治疗剂量的抗凝剂（例如，肝素或双香豆素衍生物）的患者发生出血并发症的风险增加；因此，医生应非常谨慎地进行此类伴随治疗。并用托拉多和影响止血的疗法（包括预防性小剂量肝素（每12h 2500至5000单位），华法林和右旋糖酐）尚未得到广泛的研究，但也可能与出血风险增加有关。在获得此类研究的数据之前，医生应仔细权衡其获益与风险，并在此类患者中谨慎使用此类伴随疗法。接受影响止血的治疗的患者应密切监测。

在上市后的经验中，据报道围手术期使用酮咯酸氨丁三醇的IV或IM剂量与术后血肿和其他伤口出血迹象有关。因此，在止血至关重要时，应避免围手术期使用Toradol，并应谨慎进行术后使用（请参阅注意事项）。

肾功能

长期服用非甾体抗炎药已导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能会导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性减少，从而可能导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应风险最大的患者是那些肾功能受损，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

甲苯酚及其代谢物主要通过肾脏清除，对于肌酐清除率降低的患者，将导致药物清除率降低（请参阅临床药理学）。因此，肾功能不全的患者应谨慎使用托拉多（参见剂量和用法），并应密切随访。使用Toradol的报道有急性肾衰竭，间质性肾炎和肾病综合症。

肾功能受损

Toradol在患者指示晚期肾损害血清肌酸酐浓度禁忌（见禁忌）。在肾功能受损或有肾脏疾病病史的患者中，应谨慎使用托拉多，因为它是前列腺素合成的有效抑制剂。由于潜在的肾功能不全的患者发生急性肾代偿失调或衰竭的风险增加，因此应在将托拉多送给这些患者之前评估其风险和益处。

过敏反应

与其他非甾体抗炎药一样，类过敏反应可能发生在患者之前没有已知的对托拉多的暴露或超敏反应的情况下。阿司匹林三联症患者不宜服用托拉多。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他NSAID后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛（请参见禁忌症和预防措施：既往存在的哮喘）。过敏反应，如过敏反应，可能会导致致命的后果。如果发生类过敏反应，应寻求紧急帮助。

心血管效应

对数种长达三年的COX-2选择性和非选择性NSAID进行的临床试验表明，严重的心血管（CV）血栓形成事件，心肌梗塞和中风的风险增加，这可能是致命的。所有NSAID，包括COX-2选择性和非选择性的，都可能具有相似的风险。患有已知CV疾病或CV疾病危险因素的患者可能处于更大的风险中。为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的体征和/或症状，以及发生这些事件时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID确实会增加发生严重胃肠道事件的风险（请参阅胃肠道疾病-溃疡，出血和穿孔的风险）。在CABG手术后的前10-14天进行的两项COX-2选择性NSAID治疗疼痛的大型对照临床试验发现，心肌梗塞和中风的发生率增加了（请参见禁忌症）。

NSAID（包括Toradol）可导致新发高血压或先前存在的高血压恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用噻嗪类或loop利尿剂的患者在服用非甾体抗炎药时对这些疗法的反应可能受损。高血压患者应谨慎使用包括Toradol在内的NSAID。在开始非甾体抗炎药治疗期间和整个治疗过程中应密切监测血压（BP）。

充血性心力衰竭和水肿

已在Toradol的临床试验中报告了体液retention留，水肿，NaCl retention留，少尿，血清尿素氮和肌酐升高。因此，对于患有心脏代偿失调，高血压或类似疾病的患者，应非常谨慎地使用Toradol。

皮肤反应

NSAID（包括Toradol）可引起严重的皮肤不良事件，例如剥脱性皮炎，Stevens-Johnson综合征（SJS）和毒性表皮坏死（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并且在出现皮疹，粘膜病变或任何其他超敏反应迹象时应停止使用该药物。

怀孕

在妊娠后期，与其他NSAID一样，应避免使用Toradol，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

预防措施

一般

不能预期甲苯酚会替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。如果决定停用皮质类固醇，长期接受皮质类固醇治疗的患者应使其治疗逐渐缓慢进行。

托拉多在减轻炎症中的药理活性可能会削弱该诊断体征在检测假定的非感染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

肝功能受损或有肝病史的患者应谨慎使用托拉多。服用包括Toradol在内的NSAID的患者中，多达15％的患者可能会发生一项或多项肝脏检查的临界升高。这些实验室异常可能会发展，可能保持不变或在继续治疗后可能是短暂的。在NSAID的临床试验中，约1％的患者报告ALT或AST明显升高（约为正常上限的三倍或更多倍）。此外，极少有发生严重肝反应的病例，包括黄疸病和致命性暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭，其中一些具有致命的后果。

有症状和/或体征提示肝功能不全的患者，或发生肝功能异常的患者，应接受托拉多治疗，以评估是否出现更严重的肝反应。如果出现与肝脏疾病相符的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），则应停用托拉多。

有时在接受NSAID的患者（包括Toradol）中会出现贫血。这可能是由于体液retention留，隐匿性或严重胃肠道失血，或对红细胞生成作用的描述不完整所致。长期接受NSAIDs治疗的患者（包括Toradol）应检查其血红蛋白或血细胞比容，是否表现出任何贫血迹象或症状。 NSAIDs抑制血小板凝集，并已显示可延长某些患者的出血时间。与阿司匹林不同，它们对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短且可逆。应当仔细监测可能会因血小板功能改变而受到不利影响的接受Toradol的患者，例如患有凝血功能障碍的患者或接受抗凝剂的患者。

已有的哮喘

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。在对阿司匹林敏感的哮喘患者中使用阿司匹林与严重的支气管痉挛有关，这可能是致命的。由于在这类对阿司匹林敏感的患者中已经报道了阿司匹林与其他非甾体类抗炎药之间存在交叉反应，包括支气管痉挛，因此不应向具有这种阿司匹林敏感性的患者服用托拉多，并在已有哮喘的患者中谨慎使用。

给患者的信息

托拉多是一种有效的非甾体抗炎药，可能引起严重的副作用，例如胃肠道出血或肾功能衰竭，可能导致住院甚至致命的后果。

医生在开具Toradol处方时，应将其接受Toradol治疗的潜在风险告知患者或监护人（请参阅“盒装警告” ，“警告” ，“注意事项”和“不良反应”部分），指导患者如果发现与治疗有关的不良事件，请寻求医疗意见，并建议患者不要给其他家庭成员服用Toradol ORAL ，也不要丢弃任何未使用的药物。

请记住，成人使用Toradol ORAL和IV或IM剂量的酮咯酸氨丁三醇的总合并使用时间不得超过5天。 Toradol ORAL不适用于儿科患者。

在开始使用NSAID治疗之前以及在正在进行的治疗期间应定期将以下信息告知患者。还应鼓励患者阅读每份处方随附的《 NSAID药物治疗指南》。

1. 与其他NSAID一样，Toradol可能会导致严重的CV副作用，例如MI或中风，这可能导致住院甚至死亡。尽管可能发生严重的CV事件而没有任何警告症状，但患者应警惕胸痛，呼吸急促，无力，言语不清的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。应告知患者该随访的重要性（请参阅警告：心血管效应）。
2. 像其他非甾体抗炎药一样，托拉多可引起胃肠道不适，很少会出现严重的胃肠道副作用，例如溃疡和出血，这可能导致住院甚至死亡。尽管严重的胃肠道溃疡和出血可在没有任何警告症状的情况下发生，但患者应警惕溃疡和出血的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状（包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血）时应征询医疗意见。应告知患者该随访的重要性（请参阅警告：胃肠道疾病–溃疡，出血和穿孔的风险）。
3. 与其他NSAID一样，Toradol可能会引起严重的皮肤副作用，例如剥脱性皮炎，SJS和TEN，这可能会导致住院甚至死亡。尽管可能会发生严重的皮肤反应，而无须事先警告，但患者应警惕皮疹和水疱，发烧或其他超敏反应迹象（例如瘙痒）的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。如果患者出现任何类型的皮疹，应建议患者立即停药，并尽快与医生联系。
4. 患者应立即向医生报告原因不明的体重增加或水肿的体征或症状。
5. 应告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，应指导患者停止治疗并立即就医。
6. 应告知患者类过敏反应的体征（例如，呼吸困难，面部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，应指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告）。
7. 在妊娠后期，与其他NSAID一样，应避免使用Toradol，因为它将导致动脉导管过早闭合。

实验室测试

由于严重的胃肠道溃疡和出血可能会在没有警告症状的情况下发生，因此医生应监测胃肠道出血的体征或症状。接受NSAID长期治疗的患者应定期检查其CBC和化学概况。如果出现与肝脏或肾脏疾病相符的临床体征和症状，出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），或者如果异常肝脏检查持续存在或恶化，则应停用托拉多。

药物相互作用

酮咯酸与人血浆蛋白高度结合（平均99.2％）。在动物或人体研究中，没有证据表明托拉多可诱导或抑制能够代谢自身或其他药物的肝酶。

当酮咯酸血浆浓度达到5至10 µg / mL时，酮咯酸氨丁三醇只能稍微降低华法林与血浆蛋白的结合（对照为99.5％对99.3％）。酮咯酸不改变地高辛蛋白的结合。体外研究表明，在治疗浓度的水杨酸盐（300 µg / mL）下，酮咯酸的结合率从大约99.2％降低至97.5％，这表示未结合的酮咯酸血浆水平可能增加了两倍。地高辛，华法林，布洛芬，萘普生，吡罗昔康，对乙酰氨基酚，苯妥英钠和甲苯磺丁酰胺的治疗浓度不会改变酮咯酸三甲胺蛋白的结合。

在一项涉及12名成年志愿者的研究中，将Toradol ORAL与25 mg华法林单剂合用，不会引起华法林药代动力学或药效学的显着变化。在另一项研究中，向11位健康志愿者静脉注射或口服IM给予酮咯酸氨丁三醇两次，分别注射5000 U肝素，导致平均模板出血时间为6.4分钟（3.2至11.4分钟），而平均为6.0分钟（3.4单独使用肝素则需要7.5至7.5分钟），安慰剂则需要5.1分钟（3.5至8.5分钟）。尽管这些结果并不表明托拉多与华法林或肝素之间存在显着相互作用，但应非常谨慎地对服用抗凝剂的患者服用托拉多，并应严密监视患者（请参阅警告和注意事项：血液学效应）。

一般而言，华法林和NSAID对胃肠道出血的作用是协同的，因此，两种药物的使用者共同承受严重胃肠道出血的风险要高于单独使用两种药物。

当托拉多与阿司匹林一起使用时，尽管未改变游离托拉多的清除率，但其蛋白质结合减少。这种相互作用的临床意义尚不清楚。但是，与其他NSAID一样，一般不建议同时服用酮咯酸氨丁三醇和阿司匹林，因为这可能增加不良反应。

临床研究以及上市后的观察结果表明，Toradol可以减轻某些患者中呋塞米和噻嗪的利尿钠作用。该反应已归因于肾前列腺素合成的抑制。在与非甾体抗炎药同时治疗期间，应密切观察患者的肾功能衰竭迹象（请参阅警告：肾脏影响），并确保利尿剂的有效性。

并用Toradol ORAL和丙磺舒会降低酮咯酸的清除率和分布量，并使酮咯酸血浆水平显着增加（总AUC从5.4增至17.8 µg / h / mL约三倍），终末半衰期从6.6增至约两倍。到15.1小时。因此，禁忌同时使用托拉多和丙磺舒。

非甾体抗炎药使血浆锂水平升高，肾锂清除率降低。平均最低锂浓度增加15％，肾清除率降低约20％。这些作用归因于NSAID对肾前列腺素合成的抑制。因此，当同时使用非甾体抗炎药和锂时，应仔细观察受试者的锂中毒迹象。

据报道，NSAID可竞争性抑制兔子肾脏切片中甲氨蝶呤的积累。这可能表明它们可以增强甲氨蝶呤的毒性。当将NSAIDs与甲氨蝶呤同时给药时应谨慎。

ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂的同时使用可能会增加肾功能不全的风险，特别是在体质衰竭的患者中。

报告表明，NSAIDs可能会降低ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂的降压作用。在同时服用NSAIDs和ACE抑制剂和/或血管紧张素II受体拮抗剂的患者中，应考虑这种相互作用。

据报道，在同时使用托拉多和抗癫痫药（苯妥英，卡马西平）的过程中，有零星的癫痫发作。

据报道，在服用精神活性药物（氟西汀，噻吩噻吩，阿普唑仑）的患者中使用托拉多会产生幻觉。

当酮咯酸三甲胺与己酮可可碱同时给药时，出血的趋势增加。

在上市后的经验中，有报道称酮咯酸氨丁三醇IV / IM与非去极化肌肉松弛剂之间可能发生相互作用，导致呼吸暂停。尚未正式研究酮咯酸三甲胺与肌肉松弛剂同时使用。

有胃肠道出血的风险增加时选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）与NSAIDs的结合。当将NSAID与SSRI并用时应谨慎。

致癌，诱变和生育能力受损

一项为期18个月的研究，在小鼠中口服2毫克/千克/天的酮咯酸氨丁三醇（建议的IM或IV剂量为30 mg qid时，人体全身暴露的0.9倍，基于血浆中的浓度）曲线[AUC]）和一项在大鼠中进行的为期24个月的研究，其剂量为5 mg / kg /天（是人AUC的0.5倍），没有致瘤性证据。

酮咯酸三甲胺在Ames试验，计划外的DNA合成和修复以及正向突变试验中均不致突变。酮咯酸三甲胺在体内小鼠微核试验中不会引起染色体断裂。在1590 µg / mL和更高的浓度下，酮咯酸氨丁三醇增加了中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变的发生率。

口服剂量分别为9 mg / kg（人AUC的0.9倍）和16 mg / kg（人AUC的1.6倍）的酮咯酸氨丁三醇的口服剂量在雄性或雌性大鼠中均未发生生育能力的损害。

怀孕

在器官发生期间已经进行了生殖研究，在兔子中每天口服剂量的酮咯酸氨丁三醇为3.6 mg / kg（人AUC的0.37倍），在大鼠中为10 mg / kg（人AUC的1.0倍）。这些研究的结果没有揭示胎儿致畸的证据。但是，动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应。

由于非甾体类抗炎药对胎儿心血管系统（动脉导管关闭）的已知作用，应避免在怀孕期间使用（尤其是在怀孕后期使用）。妊娠第17天后口服1.5毫克/千克的酮咯酸氨丁三醇（是人AUC的0.14倍），导致大鼠难产和幼仔死亡率更高。

孕妇中尚未有足够的托拉多研究。仅在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用托拉多。

人工与分娩

The use of Toradol is contraindicated in labor and delivery because, through its prostaglandin synthesis inhibitory effect, it may adversely affect fetal circulation and inhibit uterine contractions, thus increasing the risk of uterine hemorrhage (see CONTRAINDICATIONS ).

The use of ketorolac tromethamine, as with any drug known to inhibit cyclooxygenase/prostaglandin synthesis, may impair fertility and is not recommended in women attempting to conceive. In women who have difficulty conceiving or are undergoing investigation of infertility, withdrawal of ketorolac tromethamine should be considered.

护理母亲

Limited data from one published study involving 10 breastfeeding women 2-6 days postpartum showed low levels of ketorolac in breast milk. Levels were undetectable (less than 5 ng/mL) in 4 of the patients. After a single administration of 10 mg of Toradol ORAL , the maximum milk concentration observed was 7.3 ng/mL, and the maximum milk-to-plasma ratio was 0.037. After 1 day of dosing (10 mg every 6 hours), the maximum milk concentration was 7.9 ng/mL, and the maximum milk-to-plasma ratio was 0.025. Assuming a daily intake of 400-1,000 mL of human milk per day and a maternal body weight of 60 kg, the calculated maximum daily infant exposure was 0.00263 mg/kg/day, which is 0.4% of the maternal weight-adjusted dose.

Exercise caution when ketorolac is administered to a nursing woman. Available information has not shown any specific adverse events in nursing infants; however, instruct patients to contact their infant's health care provider if they note any adverse events.

儿科用

Toradol ORAL is not indicated for use in pediatric patients. The safety and effectiveness of Toradol ORAL in pediatric patients below the age of 17 have not been established.

Geriatric Use (≥65 years of age)

Because ketorolac tromethamine may be cleared more slowly by the elderly (see CLINICAL PHARMACOLOGY ) who are also more sensitive to the dose-related adverse effects of NSAIDs (see WARNINGS: Gastrointestinal Effects – Risk of Ulceration, Bleeding, and Perforation ), extreme caution, reduced dosages (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ), and careful clinical monitoring must be used when treating the elderly with Toradol.

不良反应

Adverse reaction rates increase with higher doses of Toradol. Practitioners should be alert for the severe complications of treatment with Toradol, such as GI ulceration, bleeding and perforation, postoperative bleeding, acute renal failure, anaphylactic and anaphylactoid reactions and liver failure (see Boxed WARNING , WARNINGS , PRECAUTIONS , and DOSAGE AND ADMINISTRATION ). These NSAID-related complications can be serious in certain patients for whom Toradol is indicated, especially when the drug is used inappropriately.

In patients taking Toradol or other NSAIDs in clinical trials, the most frequently reported adverse experiences in approximately 1% to 10% of patients are:

Additional adverse experiences reported occasionally (<1% in patients taking Toradol or other