1适应症和用途

Tribenzor可单独或与其他降压药一起用于治疗高血压以降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管（CV）事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在许多药理学类别的降压药物的对照试验中已经看到了这些益处，包括该药物主要所属的类别。没有对照试验显示可降低Tribenzor的风险。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当的脂质控制，糖尿病管理，抗血栓治疗，戒烟，运动和钠摄入量受限。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如，糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

使用限制

这种固定的联合药物不适用于高血压的初始治疗。

2剂量和给药

每天一次。根据需要，可以每两周增加一次剂量。 Tribenzor的最大推荐剂量为40/10/25 mg。

剂量选择应基于以前的治疗方法进行个性化。

3剂型和强度

Tribenzor片剂具有以下强度组合：

4禁忌症

由于存在氢氯噻嗪成分，对患有无尿，对任何成分过敏或对其他磺酰胺类药物过敏的患者禁用三苯并。

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与曲苯佐尔并用[见药物相互作用（ 7.2 ）]。

5警告和注意事项

5.1胎儿毒性

奥美沙坦给孕妇服用三苯并r可造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快停用三苯并[见特定人群的使用（ 8.1 ）。

氢氯噻嗪。噻嗪类药物穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。不良反应包括胎儿或新生儿黄疸和血小板减少症[见在特殊人群中使用（8.1） ]。

5.2容量不足或盐少的患者的低血压

奥美沙坦在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如体量和/或盐分贫乏的患者（例如，那些正在接受大剂量利尿剂治疗的患者），在开始接受奥美沙坦美多美的治疗后，可能会出现症状性低血压。在密切的医学监督下开始使用Tribenzor进行治疗。如果确实发生低血压，则将患者置于仰卧位，并在必要时静脉注射生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

氨氯地平。 有症状的低血压是可能的，特别是在患有严重主动脉瓣狭窄的患者中。由于作用逐渐开始，急性低血压不太可能发生。

5.3心绞痛和/或心肌梗塞增加

氨氯地平。患者，特别是患有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者，在开始钙通道阻滞剂治疗时或在剂量增加时，可能出现心绞痛或急性心肌梗死的频率，持续时间或严重程度增加。这种作用的机理尚未阐明。

5.4肾功能受损

三苯并。

据报告，接受三苯并环酮治疗的受试者中有2.1％的肾功能受损，而接受奥美沙坦美多西米和氨氯地平，奥美沙坦美多西米和氢氯噻嗪或氨氯地平和氢氯噻嗪双重联合治疗的受试者的肾功能受损为0.2％至1.3％。

如果进行性肾脏损害变得明显，请考虑停用或停用三苯并benzo。

奥美沙坦 由于抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，在接受奥美沙坦美多米治疗的一些个体中肾功能发生了变化。对于肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活动的患者（例如，患有严重充血性心力衰竭的患者），使用ACE抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗可导致少尿或进行性氮质血症，并且（很少）急性肾功能衰竭和/或死亡。由于olmesartan medoxomil的成分，用Tribenzor治疗的患者可能发生类似的效果[见药物相互作用（ 7.2 ）和临床药理学（ 12.3 ） ] 。

在单侧或双侧肾动脉狭窄患者的ACE抑制剂研究中，据报道血清肌酐或血尿素氮（BUN）升高。对于单侧或双侧肾动脉狭窄的患者，尚未长期使用奥美沙坦美多西米尔，但由于奥美沙坦美多西米成分，对Tribenzor有望产生相似的作用。

氢氯噻嗪。噻嗪类药物可能在肾病患者中引起氮质血症。肾功能受损的患者可能会产生药物累积作用。

5.5肝功能不全患者

氨氯地平。 由于氨氯地平被肝脏广泛代谢，严重肝功能不全的患者的血浆消除半衰期（t 1/2 ）为56小时，因此对严重肝功能不全的患者给药时应缓慢滴定。

5.6电解质和代谢失衡

Tribenzor含有氢氯噻嗪，可引起低血钾，低钠血症和低镁血症。低镁血症可导致低钾血症，尽管钾补充不足，低钾血症仍可能难以治疗。三苯并r还含有奥美沙坦，这是一种影响RAS的药物。抑制RAS的药物也会引起高钾血症。

氢氯噻嗪可能会改变葡萄糖耐量，并升高血清胆固醇和甘油三酸酯的水平。

接受噻嗪类药物治疗的患者可能会发生高尿酸血症或坦白痛风。

氢氯噻嗪可减少尿钙排泄并可能引起血清钙升高。监测钙水平。

5.7交感神经切除术后患者

在交感神经切除术后的患者中，该药物的抗高血压作用可能会增强。

5.8系统性红斑狼疮

氢氯噻嗪。 据报道，噻嗪类利尿剂可导致全身性红斑狼疮恶化或活化。

5.9急性近视和继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪（一种磺酰胺）可引起特发性反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快终止氢氯噻嗪。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

5.10浇口样肠病

奥美沙坦据报道，在服用奥美沙坦后数月至数年内服用奥美沙坦的患者患有严重的慢性腹泻，体重明显减轻。患者的肠道活检通常显示绒毛萎缩。如果患者在用奥美沙坦治疗期间出现这些症状，请排除其他病因。如果未发现其他病因，请考虑停用三苯并benzo。

6不良反应

6.1临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

三苯并

在Tribenzor的对照试验中，患者被随机分为Tribenzor（奥美沙坦medoxomil / amlodipine /氢氯噻嗪40/10/25 mg），奥美沙坦medoxomil / amlodipine 40/10 mg，奥美沙坦medoxomil / hydrochlorothiazide 40/25 mg或氨氯地平/ hydrochlorothiaz / 25毫克接受三重联合疗法的受试者在三至二周之间接受三种双重联合疗法之一的治疗。这项研究的安全性数据来自574名接受Tribenzor治疗8周的高血压患者。

男女之间，<65岁以下的患者和≥65岁的患者，有无糖尿病的患者以及黑人和非黑人患者的不良反应发生频率相似。因不良事件而停药的患者中，使用Tribenzor 40/10/25 mg的患者中有4％发生了停药，而使用olmesartan medoxomil / amlodipine 40/10 mg的患者中只有1％，使用olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazide 40/25的患者中有2％ mg和2％的氨氯地平/氢氯噻嗪10/25 mg治疗的患者。停用三苯并r的最常见原因是头晕（1％）。

头晕是最常报告的不良反应之一，在继续接受双重联合疗法的受试者中发生率为1.4％至3.6％，而改用三苯并benzo的受试者为5.8％至8.9％。

下表列出了至少2％的受试者中发生的其他最常见的不良反应：

1％的Tribenzor受试者报告了晕厥，而其他治疗组则为0.5％或更低。

奥美沙坦

已在3825例患者/受试者中对Olmesartan medoxomil进行了安全性评估，包括在对照试验中治疗的3275例以上高血压患者。这项经验包括大约900名接受至少6个月治疗的患者和525名接受至少1年治疗的患者。奥美沙坦美多西莫的治疗耐受性良好，不良反应的发生率与安慰剂相似。不良反应一般是轻度的，短暂的，与奥美沙坦酯的剂量无关。

氨氯地平

在美国和国外的临床试验中，氨氯地平已在11,000多名患者中进行了安全性评估。

6.2上市后经验

在批准后使用Tribenzor的各个组分时，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

奥美沙坦在上市后的经验中报告了以下不良反应：

整体身体：乏力，血管性水肿，过敏反应，周围性水肿

胃肠道：呕吐，腹泻，浇道样肠病[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ） ]

代谢和营养失调：高钾血症

肌肉骨骼：横纹肌溶解

泌尿生殖系统：急性肾衰竭，血肌酐升高

皮肤和附属物：脱发，瘙痒，荨麻疹

来自一项对照试验和一项流行病学研究的数据表明，大剂量奥美沙坦可能会增加糖尿病患者的心血管（CV）风险，但总体数据尚无定论。随机，安慰剂对照，双盲ROADMAP试验（随机化的奥美沙坦和糖尿病微白蛋白尿预防试验，n = 4447）检查了奥美沙坦与40毫克/天的2型糖尿病，正常白蛋白尿患者和安慰剂患者的安慰剂对照，每日40毫克。心血管疾病的至少一种其他危险因素。该试验达到其主要终点，延迟了微量白蛋白尿的发作，但奥美沙坦对肾小球滤过率（GFR）的下降没有任何有益作用。与安慰剂组相比，奥美沙坦组的心血管死亡率增加（判定为猝死，严重的心肌梗死，致命性中风，血运重建死亡）（安慰剂组为15 olmesartan vs. 3安慰剂，HR 4.9，95％置信区间[CI] ]，1.4，17），但使用奥美沙坦的非致命性心肌梗塞风险较低（HR 0.64，95％CI 0.35，1.18）。

流行病学研究包括65岁及以上的患者，总暴露> 300,000患者年。在接受大剂量奥美沙坦（40 mg / d）治疗> 6个月的糖尿病患者亚组中，与服用其他药物的相似患者相比，死亡风险似乎有所增加（HR 2.0，95％CI 1.1，3.8）。血管紧张素受体阻滞剂。相反，与服用其他血管紧张素受体阻滞剂的类似患者相比，在非糖尿病患者中使用大剂量奥美沙坦似乎可以降低死亡风险（HR 0.46，95％CI 0.24，0.86）。与其他血管紧张素阻滞剂相比，接受较低剂量奥美沙坦的组或接受治疗<6个月的组之间没有观察到差异。

总体而言，这些数据引起人们对糖尿病患者使用大剂量奥美沙坦可能增加心血管风险的担忧。然而，人们担心发现心血管风险增加的可信度，尤其是在大型流行病学研究中观察到的非糖尿病患者的生存获益与糖尿病患者的不良发现相似。

氨氯地平。在因果关系不确定的情况下，很少有以下上市后事件的报道：男性乳房发育。在上市后的经验中，与氨氯地平的使用相关的黄疸和肝酶升高（多数与胆汁淤积或肝炎一致），在某些情况下严重到需要住院治疗的报道。上市后的报告还显示出锥体外系疾病和氨氯地平之间可能存在关联。

氢氯噻嗪。

非黑色素瘤皮肤癌

氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在Sentinel系统中进行的一项研究中，鳞状细胞癌（SCC）和服用大剂量累积剂量的白人患者的患病风险增加。在整个人群中，SCC的风险增加每年大约每16,000名患者增加1例病例，对于累积剂量≥50,000 mg的白人患者，每年每6700名患者大约增加1个SCC病例。

7药物相互作用

7.1药物与奥美沙坦Medoxomil的相互作用

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）：在年老，体虚（包括利尿剂治疗）或肾功能不佳的老年患者中，NSAID联合给药包括选择性COX-2抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂（包括奥美沙坦medoxomil）可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受奥美沙坦美多西美和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID可能会削弱血管紧张素II受体拮抗剂（包括奥美沙坦medoxomil）的抗高血压作用。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻滞：与血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑的双重阻滞相比，与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险增加有关单一疗法。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。密切监测使用Tribenzor和其他影响RAS的药物的患者的血压，肾功能和电解质。

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与曲苯佐尔并用[见禁忌症（ 4 ）] 。肾功能不全（GFR <60 ml / min）的患者应避免将阿利吉仑与三苯并r一起使用。

与盐酸库列卫仑一起使用：胆汁酸螯合剂盐酸库列卫仑的同时给药可降低奥美沙坦的全身暴露量和峰值血浆浓度。奥美沙坦至少在盐酸西洛塞仑之前4小时给药会降低药物相互作用。考虑在服用盐酸西洛仑仑的至少4小时前服用奥美沙坦[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

锂：已报道同时使用奥美沙坦或噻嗪类利尿剂会导致血清锂浓度增加和锂毒性增加。监测接受三苯并和锂的患者的锂水平。

7.2与氨氯地平的药物相互作用

辛伐他汀：辛伐他汀与氨氯地平合用会增加辛伐他汀的全身暴露。将氨氯地平患者的辛伐他汀剂量限制为每天20 mg。 [参见临床药理学（ 12.3 ）]。

免疫抑制剂：氨氯地平合用时可能会增加环孢素或他克莫司的全身暴露。建议经常监测环孢霉素和他克莫司的血药浓度，并在适当时调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）]。

CYP3A抑制剂：氨氯地平与CYP3A抑制剂（中度和强效）合用会导致氨氯地平的全身暴露增加，并且可能需要降低剂量。氨氯地平与CYP3A抑制剂合用时应监测低血压和水肿症状，以确定需要调整剂量。

CYP3A诱导剂：没有关于CYP3A诱导剂对氨氯地平的定量作用的信息。当氨氯地平与CYP3A诱导剂合用时，应密切监测血压。

7.3与氢氯噻嗪的药物相互作用

同时使用以下药物可能会与噻嗪类利尿剂发生相互作用：

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素） ： 可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

胆固醇和Celestipol树脂： 在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收受到损害。单剂量的胆甾醇胺或胆甾醇树脂可与氢氯噻嗪结合，并将其从胃肠道的吸收分别降低多达85％和43％。

皮质类固醇，促肾上腺皮质激素： 电解质耗竭加剧，尤其是低钾血症。

非甾体抗炎药： 在某些患者中，非甾体类抗炎药的给药可以降低of，保钾和噻嗪类利尿剂的利尿，利钠和降压作用。因此，当同时使用氢氯噻嗪片和非甾体类抗炎药时，应密切观察患者，以确定是否获得了所需的利尿剂作用。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

给孕妇服用三苯并r可造成胎儿伤害。在妊娠中期和中期使用对肾素-血管紧张素系统起作用的药物会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率[请参见临床注意事项]。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。

当检测到怀孕时，请尽快停止使用Tribenzor。怀孕期间考虑使用其他降压疗法。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％–4％和15％–20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症（例如，需要剖腹产和产后出血）的风险。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

奥美沙坦

孕妇羊水过少在妊娠中期和晚期使用影响肾素-血管紧张素系统的药物可导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全，骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压和死亡。

进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。

密切观察有子宫内暴露于奥美沙坦的低血压，少尿和高钾血症病史的婴儿。对于有子宫内奥美沙坦暴露史的新生儿，如果发生少尿或低血压，请采取措施以维持足够的血压和肾脏灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压和支持肾功能[参见在特定人群中使用（8.4） ]。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物可以穿过胎盘，并且在脐静脉中达到的浓度接近母体血浆中的浓度。像其他利尿剂一样，氢氯噻嗪会引起胎盘灌注不足。它在羊水中积聚，据报道其浓度高达脐静脉血浆中的19倍。怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸或血小板减少症。由于它们不能预防或改变先兆子痫的病程，因此这些药物不应用于治疗孕妇的高血压。怀孕期间应避免将HCTZ用于其他适应症（例如心脏病）。

数据

动物资料

olmesartan medoxomil，氨氯地平和氢氯噻嗪的联合用药尚未进行过生殖研究。但是，这些研究仅针对奥美沙坦酯，氨氯地平和氢氯噻嗪，以及奥美沙坦酯和氢氯噻嗪一起进行。

奥美沙坦

当以最大剂量1000 mg / kg / day口服给怀孕的大鼠服用奥美沙坦medoxomil（以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量[MRHD]的240倍）或口服给最大剂量的怀孕兔子时，未观察到致畸作用到1 mg / kg /天（以MR / mg 2为基础减半MRHD；无法评估较高剂量对胎儿发育的影响，因为它们对胎儿具有致命性）。在大鼠中，≥1.6 mg / kg /天的剂量可观察到幼崽出生体重和体重增加的显着减少，并且发育里程碑出现延迟（耳廓分离延迟，下门齿萌发，腹毛出现，睾丸下降，剂量≥8mg / kg /天，观察到肾盂扩张的发生率呈剂量依赖性增加。在大鼠中未观察到的发育毒性作用剂量为0.3 mg / kg /天，约为MRHD 40 mg /天的十分之一。

Olmesartan medoxomil和Hydrochlorothiazide。

当以高达1625 mg / kg /天的口服剂量（以mg / m 2为基础的MRHD的122倍）或高达1625的受孕大鼠对怀孕的小鼠施用奥美沙坦medoxomil和氢氯噻嗪1.6：1组合时，未观察到致畸作用mg / kg /天（以mg / m 2为基础，是MRHD的243倍）或口服剂量高达1 mg / kg /天（以mg / m 2为基础的MRHD的0.3倍）的怀孕兔子。然而，在大鼠中，胎儿体重为1625 mg / kg / day（在大坝中有毒，有时是致死剂量），明显低于对照组。在大鼠中未观察到的对发育毒性的有效剂量为162.5 mg / kg /天，以mg / m 2为基础，约为40毫克奥美沙坦medoxomil / 25 mg氢氯噻嗪的MRHD。 （根据60公斤重的患者计算。）

氨氯地平。

当妊娠大鼠和兔子口服氨氯地平最高剂量为10 mg氨氯地平/ kg /天（分别是人类建议最大剂量10 mg的约10和20倍时）时，没有发现致畸或其他胚胎/胎儿毒性的证据氨氯地平在主要器官发生的各个时期（以60千克患者体重为基础计算）（以mg / m 2为基础）。然而，在服用马来酸氨氯地平剂量等于10 mg氨氯地平/ kg /天，连续14天的大鼠中，窝产仔数明显减少（约50％），宫内死亡数量明显增加（约5倍）。交配以及整个交配和妊娠。马来酸氨氯地平已显示在该剂量下可延长大鼠的妊娠期和分娩时间。

氢氯噻嗪。

当在妊娠第6至15天分别通过强饲法分别以高达3000和1000 mg / kg / day的剂量向小鼠和大鼠施用氢氯噻嗪时，未观察到致畸作用（约为MRHD的600和400倍）。

哺乳期

风险摘要

关于母乳中存在三苯并，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息有限。氨氯地平和氢氯噻嗪存在于人乳中。奥美沙坦存在于大鼠乳汁中[参见数据] 。由于可能会对哺乳婴儿产生不良影响，因此请告知哺乳妇女，在使用Tribenzor治疗期间不建议母乳喂养。

数据

向泌乳大鼠单次口服5 mg / kg [ 14 C]奥美沙坦美多美后，观察到牛奶中存在奥美沙坦。

8.4小儿使用

尚未确定Tribenzor在儿科患者中的安全性和有效性。

8.5老年用途

三苯并。在一项对照临床试验中，用Tribenzor治疗的123例高血压患者年龄≥65岁，≥18岁的患者18岁。在这些患者人群中，未观察到Tribenzor功效或安全性的总体差异。但是，不能排除某些老年人的敏感性更高。 ≥75岁的患者推荐的氨氯地平初始剂量为2.5 mg，三苯并r不可用。

8.6肝功能不全

尚无对肝功能不全患者使用Tribenzor的研究，但氨氯地平和奥美沙坦medoxomil均显示重度肝功能不全患者的暴露量适度增加。严重肝功能不全患者推荐的氨氯地平初始剂量为2.5 mg，三苯并r不可用的剂量[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

氨氯地平。肝功能严重受损的患者，氨氯地平被肝脏广泛代谢，血浆消除半衰期（ t½ ）为56小时。

奥美沙坦与中度肝功能不全患者相比，奥美沙坦观察到奥美沙坦的AUC 0- ∞和峰值血浆浓度（C max ）升高，而配对对照组的AUC升高约60％。

氢氯噻嗪。在肝功能受损或进行性肝病患者中，体液和电解质平衡的微小改变可能会加速肝昏迷。

8.7肾功能不全

尚无肾功能不全患者中的Tribenzor研究。避免在严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者中使用。

奥美沙坦与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者血清奥美沙坦的浓度升高。重复给药后，严重肾功能不全（肌酐清除率<20 mL / min）的患者的AUC大约增加了两倍。对于中度至明显的肾功能不全（肌酐清除率<40 mL / min）的患者，建议不调整初始剂量。尚未研究奥美沙坦在接受血液透析的患者中的药代动力学。

氨氯地平。氨氯地平的药代动力学不受肾脏损害的影响很大。

氢氯噻嗪。患有严重肾脏疾病的患者应谨慎使用噻嗪类。在患有肾脏疾病的患者中，噻嗪类可能会导致氮质血症。肾功能受损的患者可能会产生药物累积作用。

8.8黑人患者

在一项随机试验中接受三苯并呋喃的患者总数中，有29％（184/627）是黑人。 Tribenzor可有效降低黑人患者（通常为低肾素人群）的收缩压和舒张压，其程度与非黑人患者相同。

10过量

没有关于在人体内过量服用三苯并r的信息。

奥美沙坦关于人类过量的可用数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压和心动过速。如果发生副交感神经（迷走神经）刺激，可能会遇到心动过缓。如果出现症状性低血压，应开始支持治疗。奥美沙坦的透析性未知。

氨氯地平。分别在小鼠和大鼠中单次口服马来酸氨氯地平相当于40 mg氨氯地平/ kg和100 mg氨氯地平/ kg导致死亡。在狗中单次口服氨氯地平马来酸氨氯地平的剂量等于或大于4毫克氨氯地平/ kg或更高（以mg / m 2为基础，是最大推荐人剂量的11倍或更多倍）会引起明显的外周血管舒张和低血压。

服用过量可能会导致过度的外周血管扩张，并伴有明显的低血压和反射性心动过速。在人类中，氨氯地平故意过量服用的经验有限。

如果发生过量，应建立积极的心脏和呼吸监测。经常进行血压测量至关重要。如果发生低血压，应开始心血管支持，包括四肢抬高和明智地输液。如果低血压仍对这些保守措施无反应，应考虑给予血管加压药（如去氧肾上腺素），并注意循环量和尿量。静脉内葡萄糖酸钙可能有助于逆转钙进入阻滞的作用。由于氨氯地平具有高度的蛋白结合性，因此血液透析不太可能受益。

氢氯噻嗪。在人类中观察到的最常见的用药过量症状和体征是由于电解质消耗（低钾血症，低氯血症，低钠血症）和过度利尿导致的脱水引起的。如果还进行了洋地黄的治疗，则低钾血症可能会加剧心律不齐。尚未确定通过血液透析去除氢氯噻嗪的程度。在小鼠和大鼠中，氢氯噻嗪的口服LD 50均大于10 g / kg，是人类最高推荐剂量的1000倍以上。

11说明

作为口服片剂的Tribenzor是奥美沙坦medoxomil（ARB），氨氯地平（CCB）和氢氯噻嗪（thiazide利尿剂）的固定组合。

前药奥美沙坦medoxomil在从胃肠道吸收期间被水解为奥美沙坦。

Tribenzor的olmesartan medoxomil成分在化学上被描述为2,3-二羟基-2-丁烯基4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1- [对-（邻-1 H-四唑-5-苯基）苄基]咪唑-5-羧酸酯，环状2,3-碳酸酯。它的经验公式为C 29 H 30 N 6 O 6 。

三苯并的苯磺酸氨氯地平组分在化学上被描述为3-乙基-5-甲基（±）-2-[（（2-氨基乙氧基）甲基] -4-（2-氯苯基）-1,4-二氢-6-甲基- 3,5-吡啶二羧酸盐，单苯磺酸盐。其经验式为C 20 H 25 CLN 2 O 5•C 6 H 6 O 3 S.

三苯并的氢氯噻嗪组分在化学上被描述为6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻嗪二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。它的经验公式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 。

奥美沙坦酯的结构式为：

苯磺酸氨氯地平的结构式为：

氢氯噻嗪的结构式为：

Tribenzor包含奥美沙坦medoxomil（白色至浅黄白色粉末或结晶性粉末），苯磺酸氨氯地平（白色至灰白色结晶性粉末）和hydrochlorothiazide（白色或几乎白色的结晶性粉末）。奥美沙坦medoxomil，苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的分子量分别为558.6、567.1和297.7。 Olmesartan medoxomil实际上不溶于水，而微溶于甲醇。苯磺酸氨氯地平微溶于水，微溶于乙醇。氢氯噻嗪微溶于水，但易溶于氢氧化钠溶液。

每片Tribenzor还含有以下非活性成分：硅化微晶纤维素，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。彩色涂料包含聚乙烯醇，聚乙二醇/聚乙二醇3350，二氧化钛，滑石粉，氧化铁黄（20/5 /12.5毫克，40/5 /12.5毫克，40/5/25毫克，40/10 /12.5毫克，和40/10/25毫克片剂），氧化铁红（20/5 /12.5毫克，40/10 /12.5毫克和40/10/25毫克片剂）和氧化铁黑（20/5 /12.5毫克片剂） ）。

12临床药理学

12.1行动机制

Tribenzor的活性成分靶向涉及血压调节的三种独立机制。具体而言，氨氯地平可阻断钙对心脏和血管平滑肌细胞的收缩作用。奥美沙坦美多美阻滞血管紧张素II对心脏，血管平滑肌，肾上腺和肾细胞的血管收缩和钠保留作用；氢氯噻嗪直接促进肾脏中钠和氯的排泄，导致血管内容量减少。 For a more detailed description of the mechanisms of action for each individual component, see below.

Olmesartan medoxomil. Angiotensin II is formed from angiotensin I in a reaction catalyzed by ACE, kininase II. Angiotensin II is the principal pressor agent of the renin-angiotensin system, with effects that include vasoconstriction, stimulation of synthesis and release of aldosterone, cardiac stimulation, and renal reabsorption of sodium. Olmesartan blocks the vasoconstrictor effects of angiotensin II by selectively blocking the binding of angiotensin II to the AT 1 receptor in vascular smooth muscle. Its action is, therefore, independent of the pathways for angiotensin II synthesis.

An AT 2 receptor is found also in many tissues, but this receptor is not known to be associated with cardiovascular homeostasis. Olmesartan has more than a 12,500-fold greater affinity for the AT 1 receptor than for the AT 2 receptor.

Blockade of the renin-angiotensin system with ACE inhibitors, which inhibit the biosynthesis of angiotensin II from angiotensin I, is a mechanism of many drugs used to treat hypertension. Angiotensin-converting enzyme inhibitors also inhibit the degradation of bradykinin, a reaction also catalyzed by ACE. Because olmesartan does not inhibit ACE (kininase II), it does not affect the response to bradykinin. Whether this difference has clinical relevance is not yet known.

Blockade of the angiotensin II receptor inhibits the negative regulatory feedback of angiotensin II on renin secretion, but the resulting increased plasma renin activity and circulating angiotensin II levels do not overcome the effect of olmesartan on blood pressure.

Amlodipine. Amlodipine is a dihydropyridine calcium channel blocker that inhibits the transmembrane influx of calcium ions into vascular smooth muscle and cardiac muscle. Experimental data suggests that amlodipine binds to both dihydropyridine and nonhydropyridine binding sites. The contractile processes of cardiac muscle and vascular smooth muscle are dependent upon the movement of extracellular calcium ions into these cells through specific ion channels. Amlodipine inhibits calcium ion influx across cell membranes selectively, with a greater effect on vascular smooth muscle cells than on cardiac muscle cells. Negative inotropic effects can be detected in vitro but such effects have not been seen in intact animals at therapeutic doses. Serum calcium concentration is not affected by amlodipine. Within the physiologic pH range, amlodipine is an ionized compound (pKa=8.6), and its kinetic interaction with the calcium channel receptor is characterized by a gradual rate of association and dissociation with the receptor binding site, resulting in a gradual onset of effect.

Amlodipine is a peripheral arterial vasodilator that acts directly on vascular smooth muscle to cause a reduction in peripheral vascular resistance and reduction in blood pressure.

Hydrochlorothiazide.氢氯噻嗪是噻嗪利尿剂。噻嗪类药物会影响肾小管的电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄量，大约相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少了血浆量，从而导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾流失增加以及血清钾减少。 The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II, so co-administration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics.

The mechanism of the antihypertensive effect of thiazides is not fully understood.

12.2药效学

Tribenzor has been shown to be effective in lowering blood pressure. The three components of Tribenzor (olmesartan medoxomil, amlodipine, and hydrochlorothiazide) lower the blood pressure through complementary mechanisms, each working at a separate site and blocking different effects or pathways. The pharmacodynamics of each individual component is described below.

Olmesartan medoxomil. Olmesartan medoxomil doses of 2.5 to 40 mg inhibit the pressor effects of angiotensin I infusion. The duration of the inhibitory effect was related to dose, with doses of olmesartan medoxomil >40 mg giving >90% inhibition at 24 hours.

Plasma concentrations of angiotensin I and angiotensin II and plasma renin activity (PRA) increase after single and repeated administration of olmesartan medoxomil to healthy subjects and hypertensive patients. Repeated administration of up to 80 mg olmesartan medoxomil had minimal influence on aldosterone levels and no effect on serum potassium.

Amlodipine. Following administration of therapeutic doses to patients with hypertension, amlodipine produces vasodilation resulting in a reduction of supine and standing blood pressures. These decreases in blood pressure are not accompanied by a significant change in heart rate or plasma catecholamine levels with chronic dosing.

With chronic once daily oral administration, antihypertensive effectiveness is maintained for at least 24 hours. Plasma concentrations correlate with effect in both young and elderly patients. The magnitude of reduction in blood pressure with amlodipine is also correlated with the height of pretreatment elevation; thus, individuals with moderate hypertension (diastolic pressure 105-114 mmHg) had about a 50% greater response than patients with mild hypertension (diastolic pressure 90-104 mmHg). Normotensive patients experienced no clinically significant change in blood pressures (+1/-2 mmHg).

In hypertensive patients with normal renal function, therapeutic doses of amlodipine resulted in a decrease in renal vascular resistance and an increase in glomerular filtration rate and effective renal plasma flow without change in filtration fraction or proteinuria.

As with other calcium channel blockers, hemodynamic measurements of cardiac function at rest and during exercise (or pacing) in patients with normal ventricular function treated with amlodipine have generally demonstrated a small increase in cardiac index without significant influence on dP/dt or on left ventricular end diastolic pressure or volume. In hemodynamic studies, amlodipine has not been associated with a negative inotropic effect when administered in the therapeutic dose range to intact animals and man, even when co-administered with beta-blockers to man. Similar findings, however, have been observed in normal or well-compensated patients with heart failure with agents possessing significant negative inotropic effects.

Amlodipine does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or man. In clinical studies in which amlodipine was administered in combination with beta-blockers to patients with either hypertension or angina, no adverse effects on electrocardiographic parameters were observed.

Hydrochlorothiazide. After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours, and lasts about 6 to 12 hours.

药物相互作用

Alcohol, Barbiturates, or Narcotics: Potentiation of orthostatic hypotension may occur.

Skeletal muscle relaxants, non-depolarizing (eg, tubocurarine) : Possible increased responsiveness to the muscle relaxant.

12.3药代动力学

Tribenzor . After oral administration of Tribenzor in normal healthy adults, peak plasma concentrations of olmesartan, amlodipine, and hydrochlorothiazide are reached in about 1.5 to 3 hours, 6 to 8 hours, and 1.5 to 2 hours, respectively. The rate and extent of absorption of olmesartan medoxomil, amlodipine, and hydrochlorothiazide from Tribenzor are the same as when administered as individual dosage forms. Food does not affect the bioavailability of Tribenzor.

Olmesartan medoxomil. Olmesartan medoxomil is rapidly and completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinal tract. The absolute bioavailability of olmesartan medoxomil is approximately 26%. After oral administration, the C max of olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Food does not affect the bioavailability of olmesartan medoxomil.

Amlodipine. After oral administration of therapeutic doses of amlodipine, absorption produces peak plasma concentrations between 6 and 12 hours. Absolute bioavailability is estimated between 64% and 90%.

Hydrochlorothiazide. When plasma levels have been followed for at least 24 hours, the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 and 14.8 hours.

分配

Olmesartan medoxomil. The volume of distribution of olmesartan is approximately 17 L. Olmesartan is highly bound to plasma proteins (99%) and does not penetrate red blood cells. The protein binding is constant at plasma olmesartan concentrations well above the range achieved with recommended doses.

In rats, olmesartan crossed the blood-brain barrier poorly, if at all. Olmesartan passed across the placental barrier in rats and was distributed to the fetus. Olmesartan was distributed to milk at low levels in rats.

Amlodipine. Ex vivo studies have shown that approximately 93% of the circulating drug is bound to plasma proteins in hypertensive patients. Steady-state plasma levels of amlodipine are reached after 7 to 8 days of consecutive daily dosing.

Hydrochlorothiazide. Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier and is excreted in breast milk.

代谢与排泄

Olmesartan medoxomil. Following the rapid and complete conversion of olmesartan medoxomil to olmesartan during absorption, there is virtually no further metabolism of olmesartan. Total plasma clearance of olmesartan is 1.3 L/h, with a renal clearance of 0.6 L/h. Approximately 35% to 50% of the absorbed dose is recovered in urine while the remainder is eliminated in feces via the bile.

Olmesartan appears to be eliminated in a biphasic manner with a terminal elimination half-life of approximately 13 hours. Olmesartan shows linear pharmacokinetics following single oral doses of up to 320 mg and multiple oral doses of up to 80 mg. Steady-state levels of olmesartan are achieved within 3 to 5 days and no accumulation in plasma occurs with once-daily dosing.

Amlodipine. Amlodipine is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism. Elimination from the plasma is biphasic with a terminal elimination half-life of about 30 to 50 hours. Ten percent of the parent compound and 60% of the metabolites are excreted in the urine.

Hydrochlorothiazide. Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney.至少61％的口服剂量在24小时内保持不变。

特定人群

老年患者

Olmesartan medoxomil. The pharmacokinetics of olmesartan medoxomil were studied in the elderly (≥65 years). Overall, maximum plasma concentrations of olmesartan were similar in young adults and the elderly. Modest accumulation of olmesartan was observed in the elderly with repeated dosing;