Tuzistra XR

Tuzistra XR的适应症和用法

Tuzistra XR用于暂时缓解18岁及以上患者的与过敏或普通感冒相关的咳嗽和上呼吸道症状.Tuzistra XR用于缓解与过敏或普通症状相关的咳嗽和上呼吸道症状18岁及以上的患者感冒。

重要使用限制

• 不适用于18岁以下的小儿患者[]。未指定用于18岁以下的儿科患者[参见在特定人群中使用（8.4） ]。

• 在12岁以下的小儿患者中禁忌[参见禁忌症（4），在特定人群中使用（8.4） ]。

• 扁桃体切除术或腺样体切除术后12至18岁的小儿患者禁忌[参见禁忌症（4） ，在特定人群中使用（8.4 ） ]。

• 由于存在成瘾，滥用和误用阿片类药物的风险，即使建议使用剂量也是如此[参见警告和注意事项（5.1） ]，因此，将Tuzistra XR保留在成年患者中，预计成年患者的咳嗽抑制作用将超过其风险，并且对咳嗽的病因进行了充分的评估。

Tuzistra XR剂量和用法

重要剂量和管理说明

仅通过口服途径管理Tuzistra XR。 Tuzistra XR可以与食物一起服用或不与食物一起服用，只能通过口服途径管理Tuzistra XR。 Tuzistra XR可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

服用Tuzistra XR时，请始终使用精确的毫升测量设备，以确保准确地测量和给药剂量。家用茶匙不是一个精确的测量装置，可能会导致剂量过大[参见警告和注意事项（5.6） ]。对于未提供测量装置的处方，药剂师可以提供适当的测量装置，并可以提供用于测量正确剂量的说明。不要过量填充。每次使用后请用水冲洗测量设备。

劝告患者不要增加Tuzistra XR的剂量或给药频率，因为过量服用可能会引起严重的不良事件，例如呼吸抑制[见警告和注意事项（5.2） ，过量服用（10） ]。如果咳嗽没有反应，不应该增加Tuzistra XR的剂量；对于可能的潜在病理，应重新评估无反应的咳嗽[参见剂量和用法（2.3） ，警告和注意事项（5.5） ]。

推荐剂量

18岁及以上的成年人：根据需要每12小时10毫升，在24小时内不要超过2剂（20毫升）。

监测，维护和中止治疗

规定Tuzistra XR的持续时间最短，与个体患者的治疗目标相一致[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的最初24-72小时内[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

在5天或更早的时间内对咳嗽无反应的患者进行重新评估，以了解可能的潜在病理状况，例如异物或下呼吸道疾病[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。如果患者需要补充药，请重新评估咳嗽的原因，并评估是否需要继续使用Tuzistra XR进行治疗，不良反应的相对发生率以及成瘾，滥用或滥用的情况[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。 。

请勿在身体依赖的患者中突然停用Tuzistra XR [参见药物滥用和依赖（9.3） ]。当定期服用Tuzistra XR且可能有身体依赖的患者不再需要使用Tuzistra XR进行治疗时，逐渐减少剂量，每2至4天逐渐减少25％至50％，同时仔细监测戒断的症状和体征。如果患者出现这些症状或体征，可通过增加减小之间的间隔，减小剂量的变化量或两者，将剂量提高到先前的水平并逐渐减量。

剂型和优势

缓释口服混悬液：每5毫升含可待因polistirex，其中含14.7 mg可待因（相当于20 mg磷酸可待因）；氯苯那敏polistirex，其中含有2.8毫克的苯乙那敏（相当于4毫克马来酸氯苯那敏）。 Tuzistra XR是粉红色至粉红色的樱桃味液体口服混悬液。 [参见说明（11） ]

禁忌症

Tuzistra XR禁忌：

• 所有12岁以下的儿童[参见警告和注意事项（ 5.2，5.3），在特定人群中使用（8.4） ]。

• 扁桃体切除术和/或腺样体切除术后18岁以下儿童的术后疼痛管理[]。扁桃体切除术和/或腺样体切除术后18岁以下儿童的术后疼痛管理[参见警告和注意事项（ 5.2，5.3） ]。

Tuzistra XR也禁止用于以下患者：Tuzistra XR也禁止用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

• 急性或重度支气管哮喘，处于不受监视的环境中或没有复苏设备[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。

• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.10） ]。

• 在14天内同时使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）或使用MAOI [见警告和注意事项（5.13 ），药物相互作用（7.7） ]。

• 对可待因，氯苯那敏或Tuzistra XR []中的任何非活性成分过敏。已知对某些其他阿片类药物过敏的人可能会表现出与可待因的交叉反应性。对可待因，氯苯那敏或Tuzistra XR中任何非活性成分的超敏反应[见不良反应（6） ]。已知对某些其他阿片类药物过敏的人可能会表现出与可待因的交叉反应性。

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

Tuzistra XR含有可待因，一种附表III受控物质。作为阿片类药物，Tuzistra XR使用户面临上瘾，滥用和误用的风险[请参阅药物滥用和依赖性（9） ] ，这可能导致用药过量和死亡[请参阅药物过量（10） ] 。将Tuzistra XR储备液用于成年患者，因为成年患者预期咳嗽的益处将超过其风险，并且已经对咳嗽的病因进行了充分的评估。在开处方Tuzistra XR之前评估每个患者的风险，在与个体患者治疗目标相符的最短时间内开具Tuzistra XR处方，定期监控所有患者的成瘾或滥用情况，并仅在重新评估持续治疗的需要后才补充药物。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能在适当处方Tuzistra XR的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（如严重抑郁症）的患者的风险增加。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分配Tuzistra XR时请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[参见患者咨询信息（17） ]。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

危及生命的呼吸抑制

使用阿片类药物（包括可待因）的类阿片类药物已引起严重，威胁生命或致命的呼吸抑制，这是Tuzistra XR中的活性成分之一。可待因通过直接作用于控制呼吸节律的脑干呼吸中枢而产生剂量相关的呼吸抑制，并可能产生不规则的周期性呼吸。可待因根据CYP2D6基因型在代谢中会发生变化，这可能导致增加对活性代谢物吗啡的暴露[见警告和注意事项（5.3） ]。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理包括终止Tuzistra XR，密切观察，支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂（如纳洛酮），具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（10） ]。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然严重，危及生命，或致命的呼吸抑制可以在使用Tuzistra XR期间的任何时间发生，风险是治疗开始时Tuzistra XR是同时使用其他药物，可能会导致呼吸抑制时最大[见警告和注意事项（5.9） ]，患有慢性肺部疾病或呼吸储备下降的患者以及药代动力学或清除率改变的患者（例如，老年人，恶病质或虚弱的患者）[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。

为了降低呼吸抑制的风险，Tuzistra XR的正确剂量必不可少[参见剂量和用法（2.1） ，警告和注意事项（5.6） ]。密切监视患者，尤其是在开始治疗的最初24-72小时内或在高风险患者中使用时。

成人过量可待因与致命的呼吸抑制有关，建议使用时，在12岁以下儿童中使用可待因与致命的呼吸抑制有关[见警告和注意事项（5.3） ]。意外摄入一剂Tuzistra XR，尤其是儿童，可能会导致呼吸抑制和死亡。

可待因的超快速代谢和危及生命的儿童呼吸抑制的其他危险因素

可待因的儿童发生了危及生命的呼吸抑制和死亡。可待因根据CYP2D6基因型（如下所述）在代谢中会发生变化，这可能导致对活性代谢物吗啡的暴露增加。根据上市后的报告，12岁以下的儿童似乎更容易受到可待因的呼吸抑制作用，特别是在存在呼吸抑制的危险因素的情况下。例如，许多报道的死亡病例发生在扁桃体切除术和/或腺样体切除术的术后，并且许多孩子有证据表明它们是可待因的超快速代谢者。此外，用可待因治疗扁桃体切除术后和/或腺样体切除术疼痛的阻塞性睡眠呼吸暂停患儿可能对其呼吸抑制作用特别敏感。由于存在危及生命的呼吸抑制和死亡风险：

• 所有12岁以下的儿童均禁用Tuzistra XR [参见禁忌症（4） ]。

• Tuzistra XR在扁桃体切除术和/或腺样体切除术后小于18岁的小儿患者中禁忌术后管理[见禁忌症（4） ]。

• 避免在12至18岁的青少年中使用Tuzistra XR，他们还有其他危险因素，可能会增加他们对可待因对呼吸抑制作用的敏感性。危险因素包括与换气不足相关的疾病，例如术后状况，阻塞性睡眠呼吸暂停，肥胖，严重的肺部疾病，神经肌肉疾病以及同时使用引起呼吸抑制的其他药物。 [参见警告和注意事项（5.9），在特定人群中使用（8.4） ]

• 医疗保健提供者应在最短的时间内选择最低的有效剂量，并向患者和护理人员告知这些风险和吗啡过量的征兆[见警告和注意事项（5.1） ，过量（10） ]。

哺乳期

据报道，在哺乳期婴儿中至少有一名死亡，这是因为母亲是可待因的一种超快速代谢产物，因此该母乳暴露于高水平的吗啡中。不建议在用Tuzistra XR治疗期间母乳喂养[参见在特定人群中的使用（8.2） ]。

CYP2D6遗传变异：超快速代谢物

由于特定的CYP2D6基因型（例如，基因重复表示为* 1 / * 1xN或* 1 / * 2xN），一些个体可能是超快速代谢者。该CYP2D6表型的患病率差异很大，据估计白人（欧洲，北美）为1％至10％，黑人（非裔美国人）为3％至4％，东亚地区（中国人，日本人，韩国人为1-2％） ），并且在某些/种族群体（例如，大洋洲，北非，中东，阿什肯纳兹犹太人，波多黎各人）中可能会超过10％。这些人比其他人更快，更彻底地将可待因转化为其活性代谢物吗啡。这种快速转化导致高于预期的血清吗啡水平。即使采用标记的剂量方案，超快速代谢者也可能会危及生命或致命的呼吸抑制，或出现用药过量的迹象（例如极度嗜睡，神志不清或呼吸困难）[请参阅剂量过量（10） ]。因此，超快速代谢者不应使用Tuzistra XR。

在儿科人群中使用的风险

儿童是可待因的呼吸抑制作用特别敏感[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.3 ）]。由于存在危及生命的呼吸抑制和死亡的风险，Tuzistra XR禁用于扁桃体切除术和/或腺样体切除术之后的12岁以下儿童以及18岁以下的儿科患者[见禁忌症（4） ]。

在儿童中使用Tuzistra XR还会使他们面临成瘾，虐待和滥用的风险[请参阅药物滥用和依赖性（9） ] ，这可能导致用药过量和死亡[请参阅警告和注意事项（5.1） ，过量（10） ] 。由于对症治疗与过敏或普通感冒相关的咳嗽的益处并未超过可待因在儿科患者中使用的风险，因此Tuzistra XR不适合在18岁以下的患者中使用[见适应症（1） ，在特定人群中使用（8.4） ]。

在其他风险人群中使用的风险

无反应的咳嗽

如果咳嗽没有反应，不应该增加Tuzistra XR的剂量；对于无反应的咳嗽，应在5天内或更早重新评估是否可能存在潜在的病理状况，例如异物或下呼吸道疾病[参见剂量和用法（2.3） ]。

哮喘和其他肺部疾病

禁止在没有监测或没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用Tuzistra XR [见禁忌症（4） ]。

阿片类镇痛药和镇咳药（包括可待因）是Tuzistra XR中的有效成分之一，不宜用于伴有生产性咳嗽的急性高热疾病患者或慢性呼吸道疾病患者，因为这些患者会干扰清除气管支气管分泌物的能力对患者的呼吸功能有害。

使用Tuzistra XR治疗的患有严重慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧，高碳酸血症或先前存在呼吸抑制显着降低的患者，即使以推荐剂量服用，也会降低包括呼吸暂停在内的呼吸驱动功能降低的风险。 Tuzistra XR [请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

老年人，恶病质或虚弱的患者：与年轻，健康的患者相比，老年人，恶病质或虚弱的患者更有可能发生危及生命的呼吸抑制，因为他们的药代动力学或清除率发生了变化[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

由于存在呼吸抑制的风险，在呼吸功能受损的患者，有呼吸衰竭风险的患者以及年老，恶病质或虚弱的患者中，避免使用阿片类镇咳药，包括Tuzistra XR。如果开具Tuzistra XR，则应密切监视此类患者，尤其是在启动Tuzistra XR时以及与其他抑制呼吸的药物同时给予Tuzistra XR时[请参见警告和注意事项（5.9） ]。

服药错误导致意外用药过量和死亡的风险

计量错误可能导致意外的服药过量和死亡。为了减少用药过量和呼吸抑制的风险，请确保Tuzistra XR的剂量清楚地传达并准确分配[参见剂量和用法（2.1） ]。

建议患者在测量和管理Tuzistra XR时始终使用精确的毫升测量设备。告知患者家用茶匙不是一种精确的测量设备，这种使用可能会导致剂量过大和严重的不良反应[]。对于未提供测量装置的处方，药剂师可以提供适当的校准测量装置，并可以提供用于测量正确剂量的说明。建议患者在测量和管理Tuzistra XR时始终使用精确的毫升测量设备。告知患者家用茶匙不是一种精确的测量设备，这种使用可能会导致剂量过大和严重的不良反应[参见剂量（10） ]。对于未提供测量装置的处方，药剂师可以提供适当的校准测量装置，并可以提供用于测量正确剂量的说明。

需要精神警觉的活动：驾驶和操作机器的风险

可待因和氯苯那敏是Tuzistra XR中的活性成分，可能会产生明显的嗜睡现象，并损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机器）所需的精神和/或身体能力。劝告患者避免在摄入Tuzistra XR后从事需要精神警觉和运动协调的危险任务。避免将Tuzistra XR与酒精或其他中枢神经系统抑制剂同时使用，因为可能会进一步损害中枢神经系统性能[请参阅警告和注意事项（5.9） ] 。

与影响细胞色素P450同工酶的药物相互作用的风险

细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂与可待因同时使用或停用的影响是复杂的。将细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂与Tuzistra XR一起使用时，需要仔细考虑对母体药物可待因和活性代谢物吗啡的影响。

细胞色素P450 3A4相互作用

将Tuzistra XR与所有细胞色素P450 3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用或停用细胞色素P450 3A4诱导剂利福平，卡马西平和苯妥英钠可能会导致可待因血浆浓度升高，随后细胞色素P450 2D6代谢更高，导致吗啡水平升高，这可能会增加或延长不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

将Tuzistra XR与所有细胞色素P450 3A4诱导剂同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂可能会导致可待因水平降低，诺可待因水平升高以及通过2D6的代谢减少，从而导致吗啡水平降低。这可能与疗效降低有关，在某些患者中，可能会导致阿片类药物停药的体征和症状。

在服用CYP3A4抑制剂或CYP3A4诱导剂的患者中避免使用Tuzistra XR。如果同时使用Tuzistra XR与CYP3A4的抑制剂和诱导物是必要的，监控患者的症状和体征，其可以反映阿片毒性和阿片样物质戒断[见药物相互作用（ 7.1 ， 7.2 ）]。

同时使用或停用细胞色素P450 2D6抑制剂的风险

将Tuzistra XR与所有细胞色素P450 2D6抑制剂（例如胺碘酮，奎尼丁）同时使用可能会导致可待因血浆浓度升高和活性代谢物吗啡血浆浓度降低，从而可能导致止痛药功效降低或阿片类药物戒断症状。

停用同时使用的细胞色素P450 2D6抑制剂可能会导致可待因血浆浓度降低和活性代谢物吗啡血浆浓度升高，这可能会增加或延长不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

服用CYP2D6抑制剂的患者避免使用Tuzistra XR。如果有必要同时使用Tuzistra XR和CYP2D6抑制剂，则应监测患者的体征和症状，以反映阿片类药物的毒性和阿片类药物的撤药[见药物相互作用（7.4） ]。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

将阿片类药物（包括Tuzistra XR）与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）并用可能会导致严重的镇静作用，呼吸抑制，昏迷和死亡。由于这些风险，请避免在服用苯二氮卓类，其他中枢神经系统抑制剂或酒精的患者中使用阿片类止咳药[参见药物相互作用（7.5） ]。

观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯并二氮杂类会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期同时使用阿片类止咳药和苯二氮卓类药物，其他中枢神经系统抑制剂或酒精会带来类似的风险。

如果将Tuzistra XR与苯二氮卓类，酒精或其他中枢神经系统抑制剂一起使用，请告知患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险[请参阅患者咨询信息（17） ] 。

胃肠道疾病患者的使用风险

Tuzistra XR是已知或怀疑胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者的禁忌症[见禁忌症（4） ]。在Tuzistra XR中使用可待因可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床过程。

将抗胆碱药与Tuzistra XR并用可能会导致麻痹性肠梗阻[参见药物相互作用（7.10） ]。

Tuzistra XR中的可待因可能会导致便秘或阻塞性肠病，特别是在患有潜在肠动力障碍的患者中。潜在的肠道动力障碍患者慎用。

Tuzistra XR中的可待因可能引起Oddi括约肌痉挛，导致胆道压力升高。阿片类药物可能导致血清淀粉酶升高[参见警告和注意事项（5.17） ]。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

头部受伤，意识受损，颅内压增高或脑肿瘤的患者使用的风险

在头部受伤，颅内病变或颅内压已有升高的患者中，避免使用Tuzistra XR。对于可能易受颅内CO 2滞留影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者），Tuzistra XR可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2滞留会进一步增加颅内压。此外，阿片类药物会产生不良反应，可能使头部受伤患者的临床病程难以理解。

癫痫病患者的癫痫发作风险增加

Tuzistra XR中的可待因和氯苯那敏可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加在与癫痫发作相关的其他临床情况下发生癫痫发作的风险。监测有癫痫病史的患者，以防在Tuzistra XR治疗期间癫痫发作控制恶化。

与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）共同给药

在接受单胺氧化酶抑制剂（MAOI）的患者中或在停止此类治疗的14天内禁止同时使用Tuzistra XR [参见禁忌症（4） ]。 MAOI可能增强吗啡，可待因的活性代谢产物的作用，包括呼吸抑制，昏迷和意识模糊的MAOI [参见药物相互作用（7.7） ]。

严重低血压

Tuzistra XR可能导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已使维持血压的能力受到损害的患者风险增加[见药物相互作用（7.5） ] 。启动Tuzistra XR后监视这些患者的低血压迹象。

对于有循环休克的患者，Tuzistra XR可能引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Tuzistra XR。

新生儿阿片类药物戒断综合征

不建议将Tuzistra XR用于孕妇。在怀孕期间长时间使用Tuzistra XR可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合征的风险，并确保可获得适当的治疗。 [请参阅“在特定人群中使用（8.1） ，患者咨询信息（17） ]”。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

药物/实验室测试的相互作用

由于阿片类激动剂可能会增加胆道压力，从而导致血浆淀粉酶或脂肪酶水平升高，因此在服用一定剂量的Tuzistra XR后24小时内，对这些酶水平的测定可能并不可靠。

不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[见警告和注意事项（5.1） ，药物滥用和依赖性（9.3） ]

• 危及生命的呼吸抑制[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.3 ， 5.4 ， 5.5 ， 5.9 ），药物过量（10） ]

• 可待因的超快速代谢和其他威胁儿童生命的呼吸抑制危险因素[见警告和注意事项（5.3） ]

• 因用药错误而导致的意外用药过量和死亡[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

• 智力和/或身体能力受损的精神觉醒降低[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

• 与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[参见警告和注意事项（5.9） ]

• 麻痹性肠梗阻，胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

• 颅内压升高[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

• 头部受伤患者的临床病程模糊[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.12） ]

• 与MAOI的交互[请参阅警告和注意事项（5.13） ]

• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（5.14） ]

• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（5.15） ]

• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（5.16） ]

在临床研究，文献或可待因和/或扑尔敏的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应可能是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Tuzistra XR最常见的不良反应包括：镇静（嗜睡，精神模糊，嗜睡），精神和身体机能受损，头昏眼花，头晕，头痛，口干，恶心，呕吐，便秘，呼吸急促和出汗。

其他反应包括：

过敏反应：据报道，可待因是Tuzistra XR的成分之一。

整个身体：昏迷，死亡，疲劳，跌落伤害，嗜睡。

心血管：周围水肿，血压升高，血压降低，心动过速，胸痛，心慌，晕厥，体位性低血压，QT间期延长，潮热。

中枢神经系统：共济失调，面部运动障碍，失眠，颅内压增高，偏头痛，癫痫发作，震颤，耳鸣，眩晕。

皮肤病：潮红，多汗，瘙痒，皮疹。

内分泌/代谢性：在同时使用阿片类药物和5-羟色胺能药物的过程中，已报告了5-羟色胺综合征（一种可能危及生命的疾病）的病例。据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。长期使用阿片类药物可引起雄激素缺乏症[见临床药理学（12.2） ]。

胃肠道：腹部疼痛，肠梗阻，食欲下降，腹泻，吞咽困难，GERD，消化不良，胰腺炎，麻痹性肠梗阻，胆道痉挛（Oddi括约肌痉挛）。

泌尿生殖系统：泌尿道感染，输尿管痉挛，囊泡括约肌痉挛，尿retention留。

血液学：有粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血和血小板减少症的报道。

实验室：血清淀粉酶增加。

肌肉骨骼：关节痛，腰酸，肌肉痉挛。

眼科：视力模糊，复视，瞳孔缩小（瞳孔缩小），视力障碍。

精神病学：躁动，焦虑，精神错乱，恐惧，烦躁不安，抑郁，幻觉。

生殖：性腺机能减退，不育。

呼吸道：支气管炎，咳嗽，鼻干，喉咙干燥，呼吸困难，鼻充血，鼻咽炎，呼吸抑制，鼻窦炎，支气管分泌物增厚，胸闷和气喘，上呼吸道感染。

其他：药物滥用，药物依赖性，阿片类药物戒断综合征。

药物相互作用

Tuzistra XR尚未进行特定的药物相互作用研究。

CYP3A4抑制剂

将Tuzistra XR与CYP3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）或蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用可能会导致可待因血浆浓度升高，随后升高metabolism by cytochrome CYP2D6, resulting in greater morphine levels, which could increase or prolong adverse reactions and may cause potentially fatal respiratory depression, particularly when an inhibitor is added after a stable dose of Tuzistra XR is achieved [ see Warnings and Precautions (5.8) ] . After stopping a CYP3A4 inhibitor, as the effects of the inhibitor decline, it may result in lower codeine levels, greater norcodeine levels, and less metabolism via CYP2D6 with resultant lower morphine levels [ see Clinical Pharmacology (12.3) ], resulting in decreased opioid efficacy or a withdrawal syndrome in patients who had developed physical dependence to codeine.

Avoid the use of Tuzistra XR while taking a CYP3A4 inhibitor.如果需要同时使用，应定期监测患者的呼吸抑制和镇静作用。

CYP3A4诱导剂

The concomitant use of Tuzistra XR and CYP3A4 inducers, such as rifampin, carbamazepine, or phenytoin, can result in lower codeine levels, greater norcodeine levels, and less metabolism via 2D6 with resultant lower morphine levels [ see Clinical Pharmacology (12.3) ], resulting in decreased efficacy or onset of a withdrawal syndrome in patients who have developed physical dependence [ see Warnings and Precautions (5.8) ]. After stopping a CYP3A4 inducer, as the effects of the inducer decline, codeine plasma concentrations may increase with subsequently greater metabolism by cytochrome CYP2D6, resulting in greater morphine levels [ see Clinical Pharmacology (12.3) ], which could increase or prolong both the therapeutic effects and adverse reactions, and may cause serious respiratory depression.

Avoid the use of Tuzistra XR in patients who are taking CYP3A4 inducers.如果有必要同时使用CYP3A4诱导剂，请跟随患者降低疗效。

苯妥英

文献中的不良事件报告提示，当并用扑尔敏和苯妥英时，可能发生的药物相互作用涉及血清苯妥英水平升高和苯妥英中毒。这种相互作用的确切机理尚不清楚，但是据信氯苯那敏可能抑制苯妥英钠的肝代谢。 Avoid the use of Tuzistra XR while taking phenytoin.

Inhibitors of CYP2D6

Codeine is metabolized by CYP2D6 to form morphine. The concomitant use of Tuzistra XR and CYP2D6 inhibitors, such as paroxetine, fluoxetine, bupropion, or quinidine, can increase the plasma concentration of codeine, but can decrease the plasma concentration of active metabolite morphine, which could result in reduced efficacy [ see Clinical Pharmacology (12.3) ].

After stopping a CYP2D6 inhibitor, as the effects of the inhibitor decline, the codeine plasma concentration will decrease but the active metabolite morphine plasma concentration will increase, which could increase or prolong adverse reactions and may cause potentially fatal respiratory depression [ see Clinical Pharmacology (12.3) ].

Avoid the use of Tuzistra XR in patients who are taking inhibitors of CYP2D6.

Benzodiazepines, and Other CNS Depressants

由于具有附加的药理作用，苯并二氮杂卓或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精，其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉药，抗精神病药和其他阿片类药物）的并用会增加发生低血压，呼吸抑制，严重的镇静，昏迷和死亡。 Avoid the use of Tuzistra XR in patients who are taking benzodiazepines or other CNS depressants [ see Warnings and Precautions (5.9) ].

血清素药物

阿片类药物与其他影响5-羟色胺能神经递质系统的药物并用会导致血清素综合征。如果需要同时使用，请仔细观察患者，尤其是在治疗开始时。 Discontinue Tuzistra XR if serotonin syndrome is suspected.

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

Tuzistra XR is contraindicated in patients who are taking MAOIs (ie, certain drugs used for depression, psychiatric or emotional conditions, or Parkinson's disease) or have taken MAOIs within 14 days [ see Contraindications (4) ].

MAOI interactions with opioids may manifest as serotonin syndrome or opioid toxicity (eg, respiratory depression, coma) [ see Warnings and Precautions (5.13) ] .

肌肉松弛剂

Codeine may enhance the neuromuscular blocking action of skeletal muscle relaxants and produce an increased degree of respiratory depression. Avoid the use of Tuzistra XR in patients taking muscle relaxants.如果需要同时使用，请监测患者的呼吸抑制迹象，该迹象可能比预期的要大。

利尿剂

阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。监测患者的利尿迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。

抗胆碱药

The concomitant use of anticholinergic drugs with Tuzistra XR may increase risk of urinary retention and/or severe constipation, which may lead to paralytic ileus [ see Warnings and Precautions (5.10) ]. Monitor patients for signs of urinary retention or reduced gastric motility when Tuzistra XR is used concomitantly with anticholinergic drugs.

Additive adverse effects resulting from cholinergic blockade (eg, xerostomia, blurred vision, or constipation) may occur when anticholinergic drugs are administered with chlorpheniramine.

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Tuzistra XR is not recommended for use in pregnant women, including during or immediately prior to labor.

Prolonged use of opioids during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [ see Warnings and Precautions (5.15) , Clinical Considerations ].

There are no available data with Tuzistra XR use in pregnant women to inform a drug-associated risk for adverse developmental outcomes. Published studies with codeine have reported inconsistent findings and have important methodological limitations ( see Data ). There are reports of respiratory depression when codeine is used during labor and delivery (see Clinical Considerations ) .

Reproductive toxicity studies have not been conducted with Tuzistra XR; however, studies are available with individual active ingredients ( see Data ).

In animal reproduction studies, codeine administered by the oral route to pregnant rats during the period of organogenesis increased resorptions and decreased fetal weights at a dose approximately 20 times the maximum recommended human dose (MRHD) in the presence of maternal toxicity ( see Data ).

Chlorpheniramine administered by the oral route to mice throughout pregnancy was embryolethal at a dose approximately 9 times the MRHD and decreased postnatal survival when dosing was continued after parturition. Chlorpheniramine administered by the oral route to male and female rats prior to mating produced embryolethality at a dose approximately 9 times the MRHD ( see Data ).

根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在危险。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the ne