特恩斯塔

1适应症和用途

Twynsta（替米沙坦/氨氯地平）片剂可单独或与其他降压药一起治疗高血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。这些益处已在包括血管紧张素II受体阻滞剂和二氢吡啶钙通道阻滞剂在内的许多药理学类别的抗高血压药物的对照试验中看到。没有可证明使用Twynsta降低风险的对照试验。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Twynsta片剂也可用作可能需要多种药物才能达到其血压目标的患者的初始治疗。

Twynsta片剂作为高血压的初始疗法的选择基于对潜在收益和风险的评估，包括患者是否可能耐受Twynsta片剂的起始剂量。

中度或重度高血压的患者发生心血管事件（例如中风，心脏病发作和心力衰竭），肾衰竭和视力问题的风险相对较高，因此及时治疗具有临床意义。在决定是否使用Twynsta片剂作为初始治疗时，应考虑患者的基线血压，目标目标以及与单一疗法相结合的达到目标的可能性。个体血压目标可能会根据患者的风险而有所不同。

一项为期8周，安慰剂对照，多剂量，析因试验的数据提供了与替米沙坦或氨氯地平单药治疗和安慰剂相比，使用Twynsta达到血压目标的可能性的估计值[参见临床研究（ 14.1 ）] 。

下图基于基线收缩压或舒张压，提供了使用Twynsta 80/10 mg片剂实现收缩压和舒张压控制的可能性的估计值。每个治疗组的曲线通过逻辑回归模型估计。由于基线血压较高的受试者人数较少，因此在每条曲线右尾的估计可能性不太可靠。

图1a：第8周达到收缩压<140 mmHg的可能性

图1b：第8周达到收缩压<130 mmHg的可能性

图2a：第8周达到舒张压<90 mmHg的可能性

图2b：第8周达到舒张压<80 mmHg的可能性

上面的数字提供了在8周时达到目标血压目标的可能性的近似值。例如，基线血压为160/110 mmHg的患者在安慰剂上达到<140 mmHg（收缩压）目标的可能性约为16％，达到<90 mmHg（舒张压）目标的可能性为16％。在替米沙坦上实现这些相同目标的可能性约为46％（收缩期）和26％（舒张期）。在氨氯地平上实现这些相同目标的可能性约为69％（收缩期）和22％（舒张期）。 Twynsta的收缩压和舒张压的这些可能性分别上升到79％和55％。

2剂量和给药

一般注意事项

替米沙坦每天20到80毫克的剂量是一种有效的高血压治疗方法，而氨氯地平每天2.5到10毫克的剂量是有效的治疗方法。

剂量必须个体化，并且至少2周后可以增加剂量。大多数降压作用在2周内即可见，通常在4周后可达到最大的降压效果。 Twynsta片剂的最大推荐剂量为每天一次80/10 mg。

替米沙坦的不良反应不常见且与剂量无关。氨氯地平的那些是剂量依赖性现象（主要是外周水肿）和剂量依赖性现象的混合，前者比后者更为普遍[见不良反应（ 6.1 ）] 。

Twynsta可以带或不带食物一起服用。

替代疗法

从单独的片剂中接受氨氯地平和替米沙坦治疗的患者可改为每天服用一次含有相同成分剂量的Twynsta片剂。如果血压控制效果不理想，则代替个别成分时，应增加Twynsta的剂量。

高血压单药治疗未完全控制的高血压患者的附加疗法

Twynsta片剂可用于为单独用氨氯地平（或另一种二氢吡啶钙通道阻滞剂）或单独与替米沙坦（或另一种血管紧张素受体阻滞剂）未充分控制的患者提供额外的血压降低。

用10 mg氨氯地平治疗的患者如果遇到任何剂量受限的不良反应，例如水肿，可以每天换一次Twynsta 40/5 mg片剂，以减少氨氯地平的剂量而不降低总体预期的降压反应[见不良反应（ 6.1 ） ] 。

初始疗法

如果不可能通过单一药物来控制血压，则可以开始服用Twynsta片剂。 Twynsta的通常起始剂量是每天一次40/5 mg。需要降低血压的患者可以每天一次服用Twynsta 80/5 mg。

患者≥75岁或肝损伤，不推荐用Twynsta初始治疗[见剂量和给药（ 2.5 ），警告和注意事项（ 5.4 ），和使用特殊人群中（ 8.5 ， 8.6 ）]。

在开始用Twynsta片剂治疗之前，纠正血管内体积或盐分消耗的失衡[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

特定人群的剂量

肾功能不全
轻度或中度肾功能不全的患者无需调整初始剂量。严重肾功能不全患者需缓慢滴定。

肝功能不全
在大多数患者中，开始服用氨氯地平2.5 mg。肝功能不全患者需缓慢滴定。

75岁及以上的患者
在大多数患者中，开始服用氨氯地平2.5 mg。 75岁及以上的患者应缓慢滴定。

3剂型和强度

Twynsta片剂以下列强度组合制成口服剂：

替米沙坦/氨氯地平无痕多层片剂为椭圆形，双凸形。平板电脑的一侧为白色至灰白色，另一侧为蓝色。白边上刻有BOEHRINGER INGELHEIM符号，强度分别为40/5 mg，40/10 mg，80/5 mg和80/10 mg，分别带有A1，A2，A3或A4。

4禁忌症

Twynsta片剂对已知的替米沙坦，氨氯地平或本产品任何其他成分有超敏反应（例如，过敏反应或血管性水肿）的患者禁用[见不良反应（ 6.2 ）] 。

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与Twynsta并用[见药物相互作用（ 7.2 ）]。

5警告和注意事项

胎儿毒性

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快停用Twynsta [请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

低血压

替米沙坦
在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如贫血或缺盐的患者（例如，正在接受大剂量利尿剂治疗的患者），在开始用Twynsta片剂治疗后可能会出现症状性低血压。在服用Twynsta片剂之前纠正这种情况，或者在减少剂量的严格医学监督下开始治疗。

如果确实发生低血压，则将患者置于仰卧位，并在必要时静脉注射生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

氨氯地平

有症状的低血压是可能的，特别是在患有严重主动脉瓣狭窄的患者中。由于作用逐渐开始，急性低血压不太可能发生。

高钾血症

替米沙坦
高血钾症可能发生在使用ARB的患者中，尤其是在患有晚期肾功能不全，心力衰竭，肾脏替代疗法或补充钾，保钾利尿剂，含钾盐替代品或其他可增加钾水平的药物中。考虑定期测定血清电解质以检测可能的电解质失衡，尤其是在有风险的患者中。

肝功能受损的患者

替米沙坦
由于大多数替米沙坦可通过胆汁排泄消除，因此胆道阻塞性疾病或肝功能不全的患者的清除率可能会降低。在这些患者中低剂量开始替米沙坦治疗并缓慢滴定[见剂量和给药方法（ 2.5 ），特定人群的使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

氨氯地平
氨氯地平被肝脏广泛代谢，肝功能受损的患者的血浆消除半衰期（t 1/2 ）为56小时。由于肝功能不全的患者氨氯地平的清除率降低，因此在肝功能不全的患者中开始氨氯地平或以2.5 mg加入氨氯地平。 Twynsta的最低剂量为40/5 mg；因此，对于肝功能不全的患者，不建议使用Twynsta片剂进行初始治疗[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

肾功能损害

替米沙坦
由于抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，因此可以预测易感人群的肾功能变化。在肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中（例如，严重充血性心力衰竭或肾功能不全的患者），已将血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂与少尿和/或进行性氮质血症和（很少）伴有急性肾衰竭和/或死亡。替米沙坦治疗的患者有望获得相似的结果[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在单侧或双侧肾动脉狭窄患者的ACE抑制剂研究中，观察到血清肌酐或血液尿素氮增加。对于单侧或双侧肾动脉狭窄的患者，尚未长期使用替米沙坦治疗，但预期其作用与ACE抑制剂相似。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的双重阻断

替米沙坦
与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险增加有关。

ONTARGET试验招募了25,620名55岁以上，患有终末器官损害的动脉粥样硬化性疾病或糖尿病患者，将他们随机分配至替米沙坦，仅雷米普利或两者组合，并对其进行中位随访56个月。与单药治疗相比，接受替米沙坦和雷米普利联合治疗的患者未获得任何其他益处，但与单独接受替米沙坦或雷米普利治疗的组相比，肾功能不全（例如急性肾衰竭）的发生率增加。

在大多数患者中，同时使用两种RAS抑制剂无益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。密切监测Twynsta和其他影响RAS的药物的患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Twynsta并用。肾功能不全的患者（GFR <60 mL / min /1.73 m 2 ）应避免将阿利吉仑与Twynsta并用。

心肌梗塞或心绞痛增加的风险

氨氯地平
开始或增加Twynsta的剂量后，尤其是患有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者，会出现恶化的心绞痛和急性心肌梗塞。

心脏衰竭

氨氯地平
密切监测心力衰竭患者。

氨氯地平（每天5至10毫克）已在安慰剂对照试验中对1153例NYHA III级或IV级心力衰竭患者使用稳定剂量的ACE抑制剂，地高辛和利尿剂进行了研究。随访至少6个月，平均约14个月。对生存率或心脏发病率（定义为威胁生命的心律不齐，急性心肌梗塞或因心力衰竭加重住院治疗）没有总体不良影响。在4项针对NYHA II / III级心力衰竭的患者的8至12周研究中，氨氯地平已与安慰剂进行了比较，涉及697名患者。在这些研究中，基于运动耐量，NYHA分类，症状或LVEF的测量，没有证据表明心力衰竭恶化。在PRAISE-2研究中，使用稳定剂量的ACE抑制剂（99％），洋地黄（99％）和稳定剂量的1654例NYHA III级（80％）或IV级（20％）心衰的患者，没有潜在的缺血性疾病证据利尿剂（99％）按1：1随机接受安慰剂或氨氯地平，平均随访33个月。尽管在全因死亡率的主要终点中，氨氯地平和安慰剂之间没有统计学上的显着差异（氨氯地平从95％的置信度从8％降低到29％的置信度限），但氨氯地平患者的肺水肿报道更多。

6不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Twynsta平板电脑
已经评估了替米沙坦与氨氯地平同时使用在3700例高血压患者中的安全性。其中约1900名患者至少暴露了6个月，其中160多名患者暴露了至少一年。不良反应本质上通常是轻度和短暂的，仅很少需要停止治疗。

在安慰剂对照的析因设计研究中，接受替米沙坦和氨氯地平联合治疗的人群的平均年龄为53岁，其中包括约50％的男性，79％的白种人，17％的黑人和4％的亚洲人。患者每天口服一次，剂量范围为20 / 2.5 mg至80/10 mg。

不良反应的发生频率与性别，年龄或种族无关。

在安慰剂对照的因子设计试验中，≥2％的Twynsta治疗的患者发生的不良反应是外周水肿，Twynsta治疗的患者（n = 789）的发生率高于安慰剂治疗的患者（n = 46） （4.8％vs 0％），头晕（3.0％vs 2.2％）和背痛（2.2％vs 0％）。 Twynsta片剂治疗的患者中，只有不到2％的患者出现了水肿（除了周围性水肿），低血压和晕厥。

在安慰剂对照的因子设计试验中，替米沙坦/氨氯地平治疗的患者的所有治疗细胞中有2.2％发生了因不良事件导致的停药，而安慰剂治疗组的这一比例为4.3％。停止使用Twynsta片剂治疗的最常见原因是外周水肿，头晕和低血压（均≤0.5％）。

周围性水肿是氨氯地平的一种已知的剂量依赖性不良反应，但不是替米沙坦的不良反应。在析因设计研究中，氨氯地平10 mg单药治疗在8周，随机，双盲治疗期间外周水肿的发生率最高。当替米沙坦与氨氯地平10 mg并用时，其发生率显着降低。

替米沙坦
已经对替米沙坦的3700例患者进行了安全性评估，其中1900例接受了6个月以上的治疗，而1300例接受了一年以上的治疗。不良经历通常是温和和短暂的，仅很少需要中断治疗。

在安慰剂对照试验中，涉及1041名接受不同剂量替米沙坦（20至160 mg）单药治疗的患者长达12周，其不良事件的总发生率与接受安慰剂治疗的患者相似。

表2列出了替米沙坦治疗的患者中发生不良事件的发生率≥1％，发生率高于安慰剂治疗的患者，无论其因果关系如何。

除了表中的不良事件外，以下事件的发生率≥1％，但在安慰剂组中至少频繁发生：流感样症状，消化不良，肌痛，尿路感染，腹痛，头痛，头晕，疼痛，疲劳，咳嗽，高血压，胸痛，恶心和周围水肿。在安慰剂对照的临床试验中，在接受替米沙坦片治疗的1455例患者中有2.8％需终止治疗，而在380例安慰剂中6.1％需要终止治疗。

不良事件的发生与剂量无关，并且与患者的性别，年龄或种族无关。

在6个安慰剂对照试验中，替米沙坦引起的咳嗽发生率与安慰剂治疗患者的咳嗽发生率相同（1.6％）。

除了以上列出的那些以外，下面列出了在对照或开放试验中用替米沙坦单药治疗的3500名患者中> 0.3％发生的不良事件。不能确定这些事件是否与替米沙坦片剂有因果关系：
自主神经系统：阳imp，出汗增多，潮红；身体整体：过敏，发烧，腿痛，全身不适；心血管：心pa，依赖性水肿，心绞痛，心动过速，腿部水肿，心电图异常；中枢神经系统：失眠，嗜睡，偏头痛，眩晕，感觉异常，非自愿性肌肉收缩，感觉不足；胃肠道：肠胃气胀，便秘，胃炎，呕吐，口干，痔疮，肠胃炎，肠炎，胃食管反流，牙痛，非特异性胃肠道疾病；代谢：痛风，高胆固醇血症，糖尿病；肌肉骨骼：关节炎，关节痛，腿抽筋；精神科：焦虑，抑郁，神经质；耐药机制：感染，真菌感染，脓肿，中耳炎；呼吸道：哮喘，支气管炎，鼻炎，呼吸困难，鼻出血；皮肤：皮炎，皮疹，湿疹，瘙痒；泌尿系统：排尿频率，膀胱炎；血管：脑血管疾病；特殊感觉：视力异常，结膜炎，耳鸣，耳痛。

在最初的临床研究中，报告了一例血管性水肿（总共治疗了3781例患者）。

临床实验室检查结果
在安慰剂对照的临床试验中，标准实验室测试参数的临床相关变化很少与替米沙坦片剂的给药有关。
血红蛋白：与0.3％的安慰剂患者相比，0.8％的替米沙坦患者血红蛋白下降幅度大于2 g / dL。没有患者因贫血而停止治疗。
肌酐：在0.4％替米沙坦患者中观察到肌酐升高0.5 mg / dL或更高，而安慰剂患者为0.3％。一名接受替米沙坦治疗的患者由于肌酐和血液尿素氮的增加而中止治疗。
肝酶：替米沙坦治疗的患者肝化学反应偶尔升高；安慰剂组所有明显的升高发生频率更高。没有替米沙坦治疗的患者因肝功能异常而终止治疗。

氨氯地平
在美国和国外的临床试验中，氨氯地平已在11,000多名患者中进行了安全性评估。氨氯地平治疗期间报告的大多数不良反应为轻度或中度。在直接比较高达10 mg剂量的氨氯地平（n = 1730）与安慰剂（n = 1250）的对照临床试验中，仅约1.5％接受氨氯地平治疗的患者因不良反应而停用氨氯地平，且无显着差异与安慰剂治疗的患者（约1％）相比。最常见的副作用是头痛和水肿。表3列出了与剂量相关的副作用发生率（％）。

表4列出了其他与剂量没有明显关系但在安慰剂对照临床试验中报道的发生率大于1％的不良反应。

在对照临床试验中或在因果关系不确定的公开试验或市场经验条件下，以下事件发生在<1％但> 0.1％的患者中；它们被列出来提醒医生可能的关系：
心血管：心律失常（包括室性心动过速和心房纤颤），心动过缓，胸痛，低血压，周围缺血，晕厥，心动过速，体位性头晕，体位性低血压，血管炎；中枢和周围神经系统：感觉不足，周围神经病变，感觉异常，震颤，眩晕；胃肠道：厌食，便秘，消化不良， **吞咽困难，腹泻，肠胃气胀，胰腺炎，呕吐，牙龈增生，排便习惯改变；一般：过敏反应，乏力， **背痛，潮热，全身乏力，疼痛，僵硬，体重增加，体重减轻；肌肉骨骼系统：关节痛，关节病，肌肉痉挛，**肌痛；精神病：性功能障碍（男性**和女性），失眠，神经质，抑郁，梦境异常，焦虑，人格解体，情绪变化；呼吸系统：呼吸困难， **鼻epi；皮肤及附件：血管神经性水肿，多形性红斑，瘙痒，皮疹**，**皮疹红斑，皮疹斑丘疹;特殊感觉：视力异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣；泌尿系统：排尿频率，排尿障碍，夜尿症；自主神经系统：口干，出汗增多；代谢和营养：高血糖，口渴；造血：白细胞减少症，紫癜，血小板减少症。
**在安慰剂对照试验中，这些事件的发生率不到1％，但在所有多剂量研究中，这些副作用的发生率在1％至2％之间。

<0.1％的患者发生以下事件：心力衰竭，脉搏不规则，收缩前期，皮肤变色，荨麻疹，皮肤干燥，脱发，皮炎，肌肉无力，抽搐，共济失调，肌张力亢进，偏头痛，皮肤发凉，皮肤红肿，冷漠，激动，健忘症，胃炎，食欲增加，大便稀疏，咳嗽，鼻炎，排尿困难，多尿，妄想症，味觉变态，视觉调节异常和干眼症。

其他反应偶发发生，无法与药物或并发疾病如心肌梗塞和心绞痛区分开。

氨氯地平尚未与常规实验室检查的临床显着变化相关。血清钾，血清葡萄糖，总甘油三酸酯，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，尿酸，血尿素氮或肌酐均无临床相关变化。

氨氯地平已被安全地用于患有慢性阻塞性肺疾病，代偿性充血性心力衰竭，冠状动脉疾病，周围血管疾病，糖尿病和血脂异常的患者。

报道了氨氯地平比高血压其它适应症的不良反应可以在用于络活喜的处方信息®找到。

上市后经验

在批准的替米沙坦或氨氯地平的批准后使用期间，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。决定将这些反应包括在标签中的决定通常是基于以下一个或多个因素：（1）反应的严重性，（2）报告的频率或（3）与替米沙坦或氨氯地平的因果关系强度。

替米沙坦
自发报告的最常见事件包括：头痛，头晕，乏力，咳嗽，恶心，疲劳，无力，浮肿，面部浮肿，下肢浮肿，血管性神经性浮肿，荨麻疹，超敏反应，出汗增加，红斑，胸痛，心房颤动，充血心力衰竭，心肌梗塞，血压升高，高血压加重，低血压（包括体位性低血压），高钾血症，晕厥，消化不良，腹泻，疼痛，尿路感染，勃起功能障碍，背部疼痛，腹痛，肌肉痉挛（包括腿抽筋） ，肌痛，心动过缓，嗜酸性粒细胞增多症，血小板减少症，尿酸增加，肝功能/肝功能异常，包括急性肾衰竭在内的肾功能不全，贫血和CPK升高，过敏反应，肌腱疼痛（包括肌腱炎，腱鞘炎），药疹（例如有毒的皮肤疹大都报告为中毒皮肤病，皮疹和荨麻疹），低血糖症（在糖尿病患者中）和血管性水肿（机智） h致命的结果）。

据报道，接受血管紧张素II受体阻滞剂（包括替米沙坦）的患者出现横纹肌溶解的罕见病例。

氨氯地平
很少有男性乳房发育症的报道，因果关系尚不确定。与氨氯地平的使用相关的黄疸和肝酶升高（多数与胆汁淤积或肝炎一致），在某些情况下严重到需要住院治疗。

上市后的报告还显示出锥体外系疾病和氨氯地平之间可能存在关联。

7药物相互作用

Twynsta片剂与药物的相互作用

合并使用时，氨氯地平和替米沙坦的药代动力学不会改变。

尽管已经对Twynsta片剂的氨氯地平和替米沙坦的各个成分进行了研究，但尚未对Twynsta片剂和其他药物进行药物相互作用研究，如下所述：

与替米沙坦的药物相互作用

Aliskiren：在糖尿病患者中，请勿将aliskiren与Twynsta并用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与Twynsta一起使用。

地高辛：当替米沙坦与地高辛合用时，观察到地高辛峰值血浆浓度（49％）和谷浓度（20％）的中值增加。因此，在启动，调整和中断替米沙坦治疗时，应监测地高辛水平，以将地高辛水平保持在治疗范围内。

锂：锂与血管紧张素II受体拮抗剂（包括替米沙坦）同时给药期间，血清锂浓度和毒性可逆地增加。因此，在同时使用时应监测血清锂水平。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）：在年老，体虚（包括利尿剂治疗）或肾功能不佳的老年患者中，NSAID联合给药包括选择性COX-2抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂（包括替米沙坦）可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受替米沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括替米沙坦的血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID减弱。

与氨氯地平的药物相互作用

在临床试验中，氨氯地平已安全地与噻嗪类利尿剂，β受体阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂，长效硝酸盐，舌下硝化甘油，地高辛，华法林，非甾体抗炎药，抗生素和口服降糖药合用。

辛伐他汀：与单独使用辛伐他汀相比，多次服用10毫克氨氯地平与80毫克辛伐他汀共同给药可使辛伐他汀的暴露增加77％。将氨氯地平患者的辛伐他汀剂量限制为每天20 mg。

免疫抑制剂：氨氯地平合用时可能会增加环孢素或他克莫司的全身暴露。建议经常监测环孢霉素和他克莫司的低血药浓度，并在适当时调整剂量。

以下对氨氯地平的药代动力学没有临床相关影响：西咪替丁，葡萄柚汁，镁和氢氧化铝抗酸剂，西地那非。

氨氯地平对下列药物动力学或药效学没有临床相关影响：阿托伐他汀，地高辛，华法林。

CYP3A4抑制剂：老年高血压患者每天180 mg地尔硫卓与5 mg氨氯地平的共同给药导致氨氯地平全身暴露增加60％。健康志愿者中红霉素的共同给药并未显着改变氨氯地平的全身暴露。但是，CYP3A4的强抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑，利托那韦）可能在更大程度上增加氨氯地平的血浆浓度。氨氯地平与CYP3A4抑制剂并用时监测低血压和水肿症状。

CYP3A4诱导剂：尚无关于CYP3A4诱导剂（例如，卡马西平，苯巴比妥，苯妥英，磷苯妥英，普立米酮，利福平，圣约翰草的定量影响）对氨氯地平的定量影响的信息。当氨氯地平与CYP3A4诱导剂合用时，应监测患者的临床疗效。

8在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
吐温斯塔对孕妇的用药可能对胎儿造成伤害。妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率（请参阅临床注意事项）。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。对大鼠和兔子进行替米沙坦治疗的研究表明，胎儿毒性仅在母体毒性剂量下有效（见数据） 。在动物生殖研究中，没有证据表明在器官发生期间分别以最大推荐人剂量（MRHD）约10倍和20倍的剂量口服马来酸氨氯地平对怀孕的大鼠和家兔进行口服治疗时，没有不利的发育影响。然而，对于大鼠，产仔数显着减少（约50％），子宫内死亡数显着增加（约5倍）。氨氯地平已显示在此剂量下可延长大鼠的妊娠期和分娩时间（参见数据）。如果检测到怀孕，请尽快终止Twynsta。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中估计的重大畸形和流产的背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项
与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险
妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应
在妊娠中期和晚期使用对RAS有作用的药物可导致以下情况：羊水过少，胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全，骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压和死亡。在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。

在怀孕期间服用Twynsta的患者中，进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。如果发现羊水过少，请停止服用Twynsta，除非它被认为可以挽救母亲的生命。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。

Closely observe infants with histories of in utero exposure to Twynsta for hypotension, oliguria, and hyperkalemia. If oliguria or hypotension occurs, support blood pressure and renal perfusion. Exchange transfusions or dialysis may be required as a means of reversing hypotension and/or substituting for disordered renal function [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] .

数据
Animal Data
No reproductive toxicity studies have been conducted with the combination of telmisartan and amlodipine besylate. However, these studies have been conducted for telmisartan and amlodipine besylate alone.

Telmisartan
No teratogenic effects were observed when telmisartan was administered to pregnant rats at oral doses of up to 50 mg/kg/day and to pregnant rabbits at oral doses up to 45 mg/kg/day. In rabbits, embryolethality associated with maternal toxicity (reduced body weight gain and food consumption) was observed at 45 mg/kg/day [about 12 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 80 mg on a mg/m 2 basis]. In rats, maternally toxic (reduction in body weight gain and food consumption) telmisartan doses of 15 mg/kg/day (about 1.9 times the MRHD on a mg/m 2 basis), administered during late gestation and lactation, were observed to produce adverse effects in neonates, including reduced viability, low birth weight, delayed maturation, and decreased weight gain. The no observed effect doses for developmental toxicity in rats and rabbits, 5 and 15 mg/kg/day, respectively, are about 0.64 and 3.7 times, on a mg/m 2 basis, the maximum recommended human dose of telmisartan (80 mg/day).

氨氯地平
No evidence of teratogenicity or embryo/fetal toxicity was found when pregnant rats and rabbits were treated orally with amlodipine maleate at doses up to 10 mg amlodipine/kg/day (approximately 10 and 20 times the MRHD based on body surface area, respectively) during their respective periods of major organogenesis. However, for rats, litter size was significantly decreased (by about 50%) and the number of intrauterine deaths was significantly increased (about 5-fold).氨氯地平已显示在该剂量下可延长大鼠的妊娠期和分娩时间。

哺乳期

风险摘要
There is no information regarding the presence of Twynsta or telmisartan in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Limited published studies report that amlodipine is present in human milk. However, there is insufficient information to determine the effects of amlodipine on the breastfed infant. There is no available information on the effects of amlodipine on milk production. Telmisartan is present in the milk of lactating rats (see Data ) .
Because of the potential for serious adverse reactions in the breastfed infant including hypotension, hyperkalemia and renal impairment, advise a nursing woman not to breastfeed during treatment with Twynsta.

数据
Telmisartan was present in the milk of lactating rats at concentrations 1.5 to 2 times those found in plasma from 4 to 8 hours after administration.

儿科用

Safety and effectiveness of Twynsta in pediatric patients have not been established.

Neonates with a history of in utero exposure to Twynsta:
If oliguria or hypotension occurs, support blood pressure and renal perfusion.作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。

老人用

Twynsta Tablets
Of the total number of 3282 hypertensive patients receiving a telmisartan/amlodipine combination in clinical studies, 605 (18%) patients were 65 years of age or older and of these, 88 (3%) patients were 75 years and older. No overall differences in efficacy or safety of Twynsta tablets were observed in this patient population.

Telmisartan
Of the total number of patients receiving telmisartan in clinical studies, 551 (18.6%) were 65 to 74 years of age and 130 (4.4%) were 75 years and older. No overall differences in effectiveness and safety were observed in these patients compared to younger patients and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Amlodipine
Clinical studies of amlodipine besylate tablets did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。 Elderly patients have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase of AUC of approximately 40% to 60%, and a lower initial dose may be required. Since patients age 75 and older have decreased clearance of amlodipine, start amlodipine or add amlodipine 2.5 mg to telmisartan. The lowest dose of Twynsta is 40/5 mg; therefore, initial therapy with Twynsta tablets is not recommended in patients 75 years of age and older [see Dosage and Administration ( 2.5 )] .

Hepatic Insufficiency

Monitor carefully and uptitrate slowly in patients with biliary obstructive disorders or hepatic insufficiency [see Dosage and Administration ( 2 ) and Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Since patients with hepatic impairment have decreased clearance of amlodipine, start amlodipine or add amlodipine 2.5 mg to telmisartan. The lowest dose of Twynsta is 40/5 mg; therefore, initial therapy with Twynsta tablets is not recommended in hepatically impaired patients [see Dosage and Administration ( 2.4 )] .

种族

The magnitude of blood pressure lowering in black patients approached that observed in non-black patients but the number of black patients was limited (237 of 1461 patients).

10过量

Telmisartan
Limited data are available with regard to overdosage in humans. The most likely manifestations of overdosage with telmisartan tablets would be hypotension, dizziness, and tachycardia; bradycardia could occur from parasympathetic (vagal) stimulation. If symptomatic hypotension should occur, supportive treatment should be instituted. Telmisartan is not removed by hemodialysis.

Amlodipine
服用过量可能会导致过度的外周血管扩张，并伴有明显的低血压和反射性心动过速。在人类中，氨氯地平故意过量服用的经验有限。

分别在小鼠和大鼠中单次口服马来酸氨氯地平相当于40 mg氨氯地平/ kg和100 mg氨氯地平/ kg导致死亡。在狗中单次口服氨氯地平马来酸氨氯地平的剂量等于或大于4毫克氨氯地平/ kg或更高（以mg / m 2为基础，是最大推荐人剂量的11倍或更多倍）会引起明显的外周血管舒张和低血压。

如果发生大量用药过量，请开始积极的心脏和呼吸监测。经常进行血压测量至关重要。如果发生低血压，请提供心血管支持，包括四肢抬高和明智地输液。如果低血压对这些保守措施仍然无反应，请考虑给予血管加压药（如去氧肾上腺素），并注意循环量和尿量。由于氨氯地平具有高度的蛋白结合性，因此血液透析不太可能受益。

11 DESCRIPTION

Twynsta is a fixed dose combination of telmisartan and amlodipine.

Twynsta tablets contain telmisartan, a non-peptide angiotensin II receptor (type AT 1 ) antagonist. Telmisartan is a white to slightly yellowish solid. It is practically insoluble in water and in the pH range of 3 to 9, sparingly soluble in strong acid (except insoluble in hydrochloric acid), and soluble in strong base. Telmisartan is chemically described as 4'-[(1,4'-dimethyl-2'-propyl [2,6'-bi-1H-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid. Its empirical formula is C 33 H 30 N 4 O 2 and its structural formula is:

Twynsta tablets contain the besylate salt of amlodipine, a dihydropyridine calcium-channel blocker (CCB). Amlodipine besylate is a white to pale yellow crystalline powder, slightly soluble in water and sparingly soluble in ethanol. Amlodipine besylate's chemical name is 3-Ethyl-5-methyl(4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate benzenesulphonate. Its empirical formula is C 20 H 25 ClN 2 O 5 •C 6 H 6 O 3 S and its structural formula is:

Twynsta tablets are formulated in four s