Urso 250

Urso的适应症和用法

乌尔索250®和乌尔索复®（熊去氧胆酸）片剂被指示用于治疗患有原发性胆汁性肝硬化（PBC）的治疗。

乌索剂量与给药

一般剂量信息

在PBC治疗中的推荐成人剂量为250乌尔索®和乌尔索复®是13-15毫克/公斤/天的两个施用至四个分开的剂量以食物。服药方案应根据每个患者的需要由医师酌情调整。

肝功能检查

在治疗开始后的三个月中，每月应监测肝功能检查（γ-GT，碱性磷酸酶，AST，ALT）和胆红素水平，此后每六个月监测一次[见警告和注意事项（5.1） ]。

评分Urso Forte平板电脑

Urso Forte刻痕片剂可分为两半，以提供建议的剂量。

要轻松破碎Urso Forte刻痕平板电脑，请将平板电脑放在平坦的表面上，刻痕部分位于顶部。握住平板电脑，将拇指靠近平板电脑的刻痕部分（凹槽）。然后施加轻微的压力，将数位板的各部分分开（不应使用破裂不正确的部分）。切段应用水冲洗干净，保持口在嘴中可露出苦味。由于苦味，各段应与整片分开存放。 [请参见供应/存储和处理方式（16.2） ]。

剂型和优势

• Urso 250：250毫克片剂
• Urso Forte：片刻500毫克

禁忌症

患有完全性胆道梗阻且已知对熊二醇或任何制剂成分过敏或不耐受的患者。

警告和注意事项

静脉曲张破裂出血，肝性脑病，腹水或需要紧急肝移植的患者应接受适当的特殊治疗。

肝功能异常检查

开始治疗后的三个月，每月应监测肝功能检查（γ-GT，碱性磷酸酶，AST，ALT）和胆红素水平，此后每六个月监测一次。该监测将允许及早发现肝功能的恶化。如果上述参数增加到具有稳定的历史肝功能检查水平的患者中被认为具有临床意义的水平，则应考虑终止治疗。

必须谨慎行事以维持服用Ursodiol的患者的胆汁流量。

不良反应

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

下表总结了在两项安慰剂对照的临床试验中观察到的不良反应。

在一项针对60例PBC患者的随机交叉研究中，有7例（11.6％）报告了9种不良反应：腹痛和虚弱（1例），恶心（3例），消化不良（2例）和厌食和食管炎（1例）每个病人）。一日两次（总剂量1000 mg）的患者因恶心退出治疗。每天两次以每日总剂量1000 mg或更大的剂量观察到这9种不良反应，除了食管炎。但是，任何剂量都可能发生不良反应。

上市后经验

在批准使用Ursodiol期间，已识别出按系统器官类别按字母顺序显示的以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 胃肠道疾病：腹部不适，腹痛，便秘，腹泻，消化不良，恶心，呕吐。
• 一般疾病和给药部位情况：不适，周围水肿，发热。
• 肝胆疾病：黄疸（或加重已有的黄疸）。
• 免疫系统疾病：药物过敏，包括面部水肿，荨麻疹，血管性水肿和喉头水肿。
• 实验室检查异常： ALT升高，AST升高，血碱性磷酸酶升高，血胆红素升高，γ-GT升高，肝酶升高，肝功能检查异常，转氨酶升高。
• 肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛。
• 神经系统疾病：头晕，头痛。
• 呼吸，胸和纵隔疾病：咳嗽。
• 皮肤和皮下组织疾病：脱发，瘙痒，皮疹。

药物相互作用

胆汁酸螯合剂

胆汁酸螯合剂如胆甾胺和胆甾醇可能会通过降低其吸收来干扰Urso 250和Urso Forte的作用。

铝基抗酸剂

铝基抗酸剂已显示在体外吸附胆汁酸，并有望以与胆汁酸螯合剂相同的方式干扰Urso 250和Urso Forte。

影响脂质代谢的药物

雌激素，口服避孕药和氯贝特（可能还有其他降脂药）会增加肝脏胆固醇的分泌并促进胆固醇胆结石的形成，因此可能抵消Urso 250和Urso Forte的有效性。

在特定人群中的使用

怀孕

已在怀孕大鼠中以最高建议最大人类剂量（基于身体表面积）的22倍口服剂量进行了生殖研究，并在怀孕兔子中以最高建议人类最大剂量（基于身体表面积的7倍）口服剂量进行了生殖研究。并没有发现因熊二醇引起的生育力受损或对胎儿的伤害的证据。

孕妇没有足够的或对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

护理母亲

尚不知道人乳中是否会分泌熊二醇。由于许多药物会从人乳中排出，因此，在给哺乳母亲服用Urso 250和Urso Forte时应格外小心。

儿科用

尚未确定Urso 250和Urso Forte在儿科患者中的安全性和有效性。

过量

尚未有关于意外或有意过量服用Ursodiol的报道。在小鼠和犬中单次口服尿囊糖10 g / kg，在大鼠中单剂量口服5 mg / kg并不致命。 1.5 g / kg的口服脲二醇对仓鼠具有致命性。急性毒性的症状是狗的流涎和呕吐，仓鼠的共济失调，呼吸困难，上睑下垂，神经性抽搐和昏迷。

乌尔索语说明

Urso 250（乌索糖醇，250 mg）可以作为薄膜包衣片剂用于口服。 Urso Forte（熊糖醇，500 mg）可作为刻痕薄膜衣片用于口服。

熊糖醇（熊去氧胆酸，UDCA）是一种天然存在的胆汁酸，在正常人的胆汁中少量发现，在某些种类的熊的胆汁中大量发现。它是一种苦白色粉末，由可溶于乙醇和冰醋酸的结晶性颗粒组成，微溶于氯仿，微溶于醚，几乎不溶于水。 Ursodiol的化学名称为3α，7ß-二羟基-5ß-cholan-24-oic（C 24 H 40 O 4 ）。脲二醇的分子量为392.56。其结构如下所示。

非活性成分：微晶纤维素，聚维酮，羟乙酸淀粉钠，硬脂酸镁，乙基纤维素，癸二酸二丁酯，巴西棕榈蜡，羟丙基甲基纤维素，PEG 3350，PEG 8000，鲸蜡醇，十二烷基硫酸钠和过氧化氢。

Urso-临床药理学

作用机理

脲二醇是一种天然的亲水性胆汁酸，源自胆固醇，在人类总胆汁酸库中占很小的比例。口服乌索糖醇以剂量相关的方式增加该比例，成为主要的胆汁酸，替代/取代了倾向于积聚在胆汁淤积性肝病中的内源性疏水性胆汁酸的毒性浓度。

除了置换和置换有毒的胆汁酸外，其他作用机制还包括受损胆管上皮细胞（胆管细胞）的细胞保护免受胆汁酸的毒性作用，抑制肝细胞凋亡，免疫调节作用以及刺激胆汁分泌肝细胞和胆管细胞。

药效学

长期对动物给药时，胆酸会导致胆汁淤积性肝损伤，在某些无法形成硫酸盐结合物的物种中，可能导致肝衰竭而死亡。熊二醇比七醇更慢地7-脱羟基。对于等摩尔剂量的熊二醇和人糖二醇，在熊糖二醇给药过程中胆汁胆汁酸中的胆甾醇酸的稳态水平低于人糖醇给药。人类和黑猩猩都能硫酸盐石胆酸。尽管肝损伤与脲二醇治疗无关，但某些人的硫酸盐能力可能降低。

药代动力学

熊二醇（UDCA）通常在人类胆汁酸中的含量很小（约5％）。口服给药后，大多数脲二醇被被动扩散吸收，吸收不完全。一旦被吸收，在没有肝脏疾病的情况下，熊二醇被肝提取到大约50％的程度。随着肝脏疾病严重程度的增加，提取程度降低。在肝脏中，熊二醇与甘氨酸或牛磺酸缀合，然后分泌到胆汁中。这些脲二醇的结合物通过被动和主动机制被吸收在小肠中。缀合物还可以通过肠内酶在回肠中解偶联，从而导致游离的脲二醇的形成，其可以在肝脏中被重新吸收和偶联。未吸收的熊二醇进入结肠，在那里大部分被7-脱羟基化为石胆酸。一些脲二醇通过7-氧代中间体被差向奇诺二醇（CDCA）。藜二醇还经历7-脱羟基化以形成石胆酸。这些代谢物难溶，并在粪便中排泄。一小部分石胆酸被重吸收，在肝脏中与甘氨酸或牛磺酸结合，并在3位硫酸化。生成的硫酸化石胆酸结合物在胆汁中排泄，然后在粪便中流失。

在健康受试者中，至少70％的熊二醇（未结合）与血浆蛋白结合。在健康受试者或PBC患者中，没有有关共轭熊二醇与血浆蛋白结合的信息。它的分布量尚未确定，但由于药物主要分布在胆汁和小肠中，因此预计会很小。脲二醇主要在粪便中排泄。通过治疗，尿排泄增加，但除严重的胆汁淤积性肝病外，其排泄率仍低于1％。

在长期服用Ursodiol期间，它成为主要的胆汁和血浆胆汁酸。在13至15 mg / kg /天的慢性剂量下，熊糖醇占胆汁和血浆胆汁酸的30-50％。

非临床毒理学

致癌性，致突变性和生育力受损

在两项针对小鼠的24个月口服致癌性研究中，剂量高达1,000 mg / kg / day（3,000 mg / m 2 / day）的熊二醇没有致癌性。基于体表面积，对于50公斤平均身高（1.46 m 2体表面积）的人，此剂量代表建议最大临床剂量15 mg / kg /天（555 mg / m 2 /天）的5.4倍。

在一项对Fischer 344大鼠进行的为期两年的口服致癌性研究中，以300毫克/千克/天（1,800毫克/米2 /天，最高为人体表面积推荐最大人用剂量的3.2倍）的剂量的熊二醇没有致癌性。

在寿命（126-138周）的口腔致癌性研究中，对Sprague-Dawley大鼠的治疗剂量为33至300 mg / kg /天，是基于人体表面积的建议最大人类剂量的0.4至3.2倍。在最高剂量组的女性中，熊果二醇使肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的发生率显着增加（p≤0.5，Fisher精确检验）。

在103周的口服胆甾醇的代谢产物石胆酸的致癌性研究中，小鼠的最高剂量为250 mg / kg /天，大鼠的最高剂量为500 mg / kg /天，并未产生任何肿瘤。在一项为期78周的大鼠研究中，直肠内滴注石胆酸（1 mg / kg /天）达13个月未产生大肠肿瘤。在单次直肠内注射已知致癌物N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍后给予该药物可观察到促肿瘤作用。另一方面，在一项为期32周的大鼠研究中，每日剂量为240 mg / kg（1,440 mg / m 2 ，基于人体表面积的最大推荐人剂量的2.6倍）的熊果二醇抑制了另一种药物的结肠癌作用。已知的致癌物质甲氧甲烷。

在Ames试验，小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y，TK +/-）正向突变试验，人淋巴细胞姊妹染色单体交换试验，小鼠精原细胞染色体畸变试验，中国仓鼠微核试验和中国仓鼠骨髓中，熊二醇没有遗传毒性。细胞染色体畸变测试。

发现口服剂量高达2700 mg / kg / day（16,200 mg / m 2 / day，基于人体表面积的建议最大人类剂量的29倍）的脲二醇对男性和女性的生育能力和生殖性能没有影响大鼠。

临床研究

熊去氧胆酸以13到15 mg / kg /天的剂量分3或4剂量给予PBC患者

美国进行了一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，评估了熊去氧胆酸在13到15 mg / kg /天的剂量下的有效性，并分3或4剂对180例PBC患者进行了治疗（ 78％的人每天服用四次）。双盲部分完成后，所有患者进入开放标签积极治疗扩展阶段。

治疗失败是本研究中测量的主要疗效终点，定义为死亡，需要肝移植，组织学进展为两个阶段或肝硬化，静脉曲张，腹水或脑病的发展，疲劳或瘙痒的恶化，无法耐受药物，血清胆红素加倍和自愿停药。经过两年的双盲治疗，与安慰剂组相比，Urso 250 mg组的治疗失败率显着降低（p <0.01）（86/20（23％））（40/86（47％））在Urso 250治疗组中，治疗失败的时间（不包括血清胆红素加倍和自愿停药）也显着延迟（p <0.001）（n = 86、803.8±24.9 d和安慰剂组的641.1±24.4 d） （n = 86）的平均水平），而与组织学阶段或基线胆红素水平（> 1.8或≤1.8mg / dL）无关。

根据治疗失败的定义（排除血清胆红素加倍和自愿停药），Urso 250组的治疗失败时间显着延迟。与安慰剂比较，与基线相比，用Urso 250治疗可显着改善以下血清肝生化指标：总胆红素，SGOT，碱性磷酸酶和IgM。

以每天一次的剂量向PBC患者施用14 mg / kg / day的脲二醇疗效

在加拿大进行的第二项研究将222名PBC患者随机分配到Ursodiol（14 mg / kg /天）或安慰剂中，以两年一次的双盲方式每天一次给药。两年后，两种疗法之间的差异有统计学意义（p <0.001）（Urso 250组为n = 106，安慰剂组为n = 106），有利于使用Ursodiol：血清胆红素增加超过50％的患者比例;胆红素（Urso 250组为-17.12％，安慰剂组为+ 20.00％），转氨酶（Urso 250组为-40.54％，安慰剂组为+ 5.71％）和碱性磷酸酶（- Urso 250组为47.61％，而安慰剂组为-5.69％）；治疗失败的发生率；和治疗失败的时间。治疗失败的定义包括：由于任何原因终止研究；血清总胆红素水平大于或等于1.5 mg / dl或增加至等于或大于基线水平的两倍;以及腹水或脑病的发展。由于高辍学率（Urso 250组退出n = 10，而安慰剂组退出n = 15），因此4岁或4岁以上患者的评估不够充分。因此，未评估死亡，肝移植的必要性，肝硬化的两个阶段的组织学进展，静脉曲张，腹水或脑病的发展，疲劳或瘙痒的明显恶化，无法耐受药物，血清胆红素加倍以及自愿停药的情况未得到评估。

每天两次对Urco 250的功效与每天对PBC患者分四次的给药方案

一项针对50名PBC患者的随机，两期交叉研究比较了50例患者在每个交叉期中每天两次Urs250（Ursodiol）的疗效与每天四次分次给药方案在50个患者中的疗效。肝试验结果和Mayo风险评分（n = 46）和UDCA血清富集（n = 34）相对于基线的平均变化百分数在任何时间间隔内均无统计学意义。这项研究表明，每天两次给予UDCA（13至15 mg / kg /天）与每天给予四次UDCA一样有效。此外，在10位患者中，Urso 250是单次给药，而不是每天3次。由于该研究领域的患者人数很少，因此无法对这些方案进行统计学比较。

供应/存储和处理方式

Urso 250

每个刻有“ URS785”的白色Urso 250椭圆形，双凸，薄膜包衣片剂包含250 mg的Ursodiol。每瓶100片装（NDC 58914-785-10）。

Urso Forte

每个刻有“ URS790”的椭圆形，双凸，刻痕，椭圆形，刻痕，薄膜包衣的药片均含500毫克Ursodiol。每瓶100片装（NDC 58914-790-10）。

存放在20°C至25°C（68°F至77°F）下。分配在密闭的容器中。

当将半片装在20°C至25°C（68°F至77°F）的当前包装（瓶）中时，半片（得分为200克的Urso Forte 500毫克片剂切成两半）可保持长达28天的可接受质量。由于苦味，对半部分应与整个片剂分开存放[参见剂量和用法（2.2） ]。

病人咨询信息

适当的治疗

应指导患有以下情况的患者采取适当的治疗措施：静脉曲张破裂出血，肝性脑病，腹水，需要紧急肝移植或肝功能恶化。 [请参阅警告和注意事项（5）] 。

必须谨慎行事以维持服用Ursodiol的患者的胆汁流量。

药物相互作用

应告知患者，如果服用胆汁酸螯合剂，例如胆甾醇胺和初敏，铝基抗酸剂或已知会改变胆固醇代谢的药物，则可能会降低Urso 250和Urso Forte的吸收[见药物相互作用（7 ）]。

分配者：
艾尔建美国公司
麦迪逊，新泽西州07940
www.allergan.com

乌尔索250®和乌尔索复®是Allergan公司销售，LLC的商标。

©2018艾尔建（Allergan）。版权所有。

v1.0USPI785

主要显示面板-Urso 250瓶标签

NDC 58914-785-10

100片

仅Rx

乌尔索®250

（Ursodiol Tablets，USP）250毫克

Allergan™

主要显示面板-Urso 500瓶标签

NDC 58914-790-10

100片

乌尔索复®

（USP乌索糖醇片）

500毫克

仅Rx

用于治疗
原发性胆汁性肝硬化

Allergan™