缬沙坦甲苯磺酸酯

介绍

一种单胺消耗剂；囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂。 ^{1 6 7 8}

甲苯磺酸缬苯那嗪的用途

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍的治疗。 ^{1 3 4 5}

迟发性运动障碍是与长期使用抗精神病药或其他抗多巴胺能药物（例如，甲氧氯普胺）有关的运动亢进症。 ^{28 100 101 102 104}

在可获得缬氨苄嗪之前，尚无用于迟发性运动障碍的标准治疗方法。 ^{28 100 101 103 104}管理通常包括在可能的情况下中断或减少沉淀药物的剂量，从常规或第一代抗精神病药转变为非典型或第二代抗精神病药，或转向氯氮平治疗。 ^{28 100 101 103 104}

苯磺酸缬苯那嗪的用法用量

一般

限制发行

• 仅可通过专业药房购买。 ⁹

• 联系INBRACE支持程序为844-647-3992，或访问[Web]以获取更多信息。 ⁹

行政

口头管理

每天口服一次，不考虑进餐。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的食物。）

在主要的临床研究中，患者继续接受他们在缬苯那嗪治疗期间稳定的抗精神病药物治疗方案。 ³

剂量

可用甲苯磺酸伐苯那嗪制成。剂量以缬氨苄嗪表示。 ^1个

大人

迟发性运动障碍

口服

最初，每天一次40毫克。 ¹ 1周后，增加至每日一次的建议剂量80 mg。 ¹月¹日可以考虑在某些患者中以每天一次40 mg的剂量继续服用。 ^{1 5}

继续治疗似乎是必要的；停药后复发迟发性运动障碍症状。 ⁴

特殊人群

肝功能不全

中度或重度肝功能不全（Child-Pugh评分为7–15）：建议剂量为每天一次40 mg。 ^1个

轻度肝功能不全：无具体剂量建议。 ^1个

肾功能不全

轻度或中度肾功能不全（Cl _cr约30–90 mL /分钟）：无需调整剂量。 ^1个

严重肾功能不全（Cl _cr <30 mL /分钟）：不建议使用。 ^1个

老年患者

无需调整剂量。 ^1个

不良的CYP2D6代谢型

对于CYP2D6代谢者表型不佳的患者以外人群中CYP介导的相互作用的剂量调整，请参见相互作用。

基于耐受性，CYP2D6代谢不良的患者可能需要减少剂量。 ¹ （请参阅谨慎下的CYP2D6代谢不良）。

甲苯磺酸缬苯那嗪的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

嗜睡

会出现嗜睡，疲劳或镇静作用。 ¹月¹日可能会削弱执行潜在危险任务（例如驾驶或操作机器）所需的认知和/或身体能力。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

QT间隔时间延长

尽管在推荐剂量下预期的药物浓度下延长程度在临床上并不重要，但可能会发生QT间隔延长。 ¹较差的CYP2D6代谢者和同时接受强效CYP2D6或CYP3A4的患者，可能发生比伐他那嗪和/或其活性代谢产物高出预期的血浆浓度和临床上重要的QT间隔延长。 ^1个

在较弱的CYP2D6代谢者或同时接受有效CYP2D6抑制剂的患者中，可能需要降低剂量。 ¹ （参见在剂量和给药方式下CYP2D6代谢酶表型差，并参见相互作用）。

在同时接受强效CYP3A4抑制剂的患者中，将valbenazine剂量减低至40 mg，每天一次。 ¹ （请参阅交互。）

避免在先天性长QT综合征或伴有QT间隔延长的心律不齐的患者中使用。 ^1个

在QT间隔延长风险增加的患者中，在增加缬氨苄嗪剂量之前评估QT间隔。 ^1个

特定人群

怀孕

关于孕妇使用缬苯那嗪的有限的可用数据不足以告知与药物相关的风险。 ¹在动物治疗中，在超剂量下未观察到致畸性，但是在器官发生和哺乳期间以低于最大推荐人类剂量的剂量施予妊娠大鼠时，观察到死产增加，出生后幼鼠存活率降低。 ¹建议孕妇对胎儿有潜在危险。 ^1个

哺乳期

Valbenazine及其代谢产物以高于母体血浆中的浓度分布在大鼠乳汁中。 ¹不知道药物和/或其代谢物是否分布在人乳中。 ¹对哺乳期婴儿和产奶量的影响也未知。 ¹在动物研究中发现暴露的胎儿和幼崽的围产期死亡率增加。 ¹制造商建议妇女在接受缬沙坦治疗期间以及停药后5天内不要进行母乳喂养。 ^1个

儿科用

小儿患者的安全性和疗效尚未确立。 ¹小儿迟发性运动障碍很少发生，因为通常需要长期的抗精神病药物治疗来引起这种情况。 ⁵

老人用

在使用伐贝那嗪的临床试验中，16％的患者年龄≥65岁。 ¹老年和年轻成年人之间在安全性或功效方面未观察到总体差异。 ¹ （请参阅剂量和给药方式下的老年患者。）

肝功能不全

在中度至重度肝功能不全的患者中，缬苯那嗪及其活性代谢物的全身暴露量要高得多（Child-Pugh评分为7-15）。建议在这类患者中减少剂量。 ^{1 10} （请参见剂量和给药方式下的肝功能不全，也请参见药代动力学下的特殊人群。）

肾功能不全

缬苯那嗪不进行原发性肾脏清除。 ¹对于轻度至中度肾功能不全（Cl _cr 30–90 mL / min）的患者，无需调整剂量。 ¹不建议用于严重肾功能不全（Cl _cr <30 mL /分钟）的患者。 ^1个

CYP2D6代谢不良

基于已知是不良CYP2D6代谢者的患者的耐受性，可能需要减少剂量。 ¹活性代谢物的暴露量增加可能会增加与暴露有关的不利影响的风险。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

常见不良反应

嗜睡（包括疲劳和镇静作用）， ^{1 3种}抗胆碱能作用（例如，口干，便秘，注意力障碍，视力模糊，尿retention留）， ^{1 3种}平衡障碍（包括跌倒，步态障碍和头晕）， ^1个头痛， ^1个静坐不足/躁动不安， ^{1 3}呕吐， ¹恶心， ¹关节痛。 ^1个

缬沙坦甲苯磺酸酯的相互作用

由CYP3A4 / 5代谢; CYP2D6部分介导的活性代谢物的进一步生物转化。 ^1个

伐贝那嗪或其活性代谢物均未在临床相关浓度下抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2E1或3A4 / 5，或诱导CYP同工酶1A2、2B6或3A4 / 5。 ^1个

在临床上相关的问题上，伐贝那嗪及其活性代谢物均不会抑制乳腺癌抵抗蛋白（BCRP），有机阴离子转运蛋白（OAT）1和OAT3，有机阳离子转运蛋白（OCT）2或有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1和OATP1B3浓度。 ¹ Valbenazine抑制肠道P-糖蛋白（P-gp）。 ^{1 10}

影响肝微粒体酶的药物

潜在的CYP3A4抑制剂：伐苯那嗪及其活性代谢物的暴露量可能增加和增加的不良反应风险。 ¹在同时使用期间，每日一次将伐苯那嗪的剂量减少至40 mg。 ^{1 10}

弱或中度CYP3A4抑制剂：不必减低valbenazine的剂量。 ¹⁰

强大的CYP2D6抑制剂：可能增加valbenazine的活性代谢物的暴露并增加不良反应的风险;根据并发使用的耐受性，考虑缬沙坦的剂量减少。 ^1个

潜在的CYP3A4诱导剂：可能降低valbenazine及其活性代谢物的暴露并降低疗效。 ^{1 10}避免同时使用。 ^{1 10}

肝微粒体酶代谢的药物

CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2E1或3A4 / 5的底物：药代动力学相互作用不太可能；并用期间无需调整CYP底物的剂量。 ^1个

特殊药物

缬沙坦甲苯磺酸酯药代动力学

吸收性

生物利用度

口服后30-60分钟内达到血浆缬苯那嗪峰值浓度；在4–8小时内达到活性代谢物（+）-α-二氢丁苯那嗪（[+]-α-HTBZ）的最高血浆浓度。 ^{1 10}

Valbenazine和（+）-α-HTBZ证明单次口服40-300 mg后，AUC和血浆血浆峰值浓度成比例增加。 ^1个

在1周内达到稳态的伐贝那嗪浓度。 ^1个

绝对生物利用度约为49％。 ^{1 10}

餐饮

高脂餐食可使伐贝那嗪的血浆峰值浓度和AUC分别降低约47％和13％。血浆峰值浓度和活性代谢物的AUC均不受影响。 ^1个

特殊人群

轻度肝功能不全：伐贝那嗪及其活性代谢物的血浆峰值浓度和AUC增加到<1.5倍。 ^{1 10}

中度或重度肝功能损害：伐贝那嗪及其活性代谢物的血浆峰值浓度和AUC分别增加≤2.5倍和≤3.4倍。 ^{1 10}

在不良的CYP2D6代谢者中，预期血浆中苯丙嗪的活性代谢物的峰值血药浓度和AUC升高。 ^1个

分配

程度

Valbenazine及其代谢产物以高于母体血浆中的浓度分布在大鼠乳汁中。不知道药物和/或代谢物是否分布在人乳中。 ^1个

缬苯那嗪可以与动物眼睛中含有黑色素的结构（例如葡萄膜）结合；这一发现的临床意义尚不清楚。 ^1个

血浆蛋白结合

缬苯那嗪：> 99％。 ^1个

活性代谢物：约64％。 ^1个

消除

代谢

广泛代谢。 ¹ Valbenazine经过酯水解形成主要的活性代谢物（+）-α-HTBZ；也经过主要经由CYP3A4 / 5的氧化代谢，形成单氧化的伐苯那嗪和其他次要代谢物。 ¹活性代谢物（+）-α-HTBZ似乎被CYP2D6部分代谢。 ^1个

淘汰路线

给予单次放射性标记剂量后，尿液中大约回收了60％，粪便中回收了30％；在尿液或粪便中，<2％的排泄物像缬氨嗪或（+）-α-HTBZ一样排泄。 ^{1 10}

半衰期

缬苯那嗪：15-22小时。 ^1个

活性代谢物：15-22小时。 ^1个

稳定性

存储

口服

胶囊

20–25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

动作

• 缬苯那嗪是（+）-α-二氢丁苯那嗪（[+]-α-HTBZ）的缬氨酸酯前药，它也是丁苯那嗪的活性代谢物之一。 ^{5 6 7 8}在四丁苯那嗪代谢物异构体中，（+）-α-HTBZ对VMAT2具有最高的结合亲和力和选择性， ⁶是一种转运蛋白，其调节单胺从细胞质向突触小泡的吸收，以进行储存和释放。 ^{1 6}

• 缬沙坦治疗迟发性运动障碍的确切作用机制尚未完全阐明，但似乎与VMAT2的可逆和选择性抑制以及中枢神经系统中突触小泡对单胺的摄取减少有关， ^{1 6 7}导致神经末梢的单胺储存减少。 ⁸

• 抑制人VMAT2，但对VMAT1或多巴胺能（包括D ₂ ），血清素能（包括5-HT _2B ），肾上腺素能，组胺能或毒蕈碱受体没有明显的结合亲和力。 ^{1 6}

给病人的建议

• 读取制造商的患者信息的重要性。 ^1个

• 有嗜睡的风险。 ^{1 2}建议患者谨慎行事或避免进行需要精神警觉和协调的活动（例如，驾驶汽车或其他危险机械），直到了解药物对个体的影响为止。 ^{1 2}

• QT间期延长的风险。 ^{1 2}如果出现异常心跳，心，呼吸急促，头晕或头晕或意识丧失的情况，请立即通知临床医生。 ^{1 2}

• 告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ^{1 2}如果在怀孕期间使用，请告知患者胎儿的潜在危险。 ¹劝告妇女在服用伐贝那嗪期间以及停药后5天避免母乳喂养的重要性。 ^{1 2}

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药或草药补品（见相互作用）以及任何伴随疾病（例如，肝或肾病，心血管疾病，心律不齐）的重要性。 ^{1 2}

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些人具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

伐苯那嗪的分配受到限制。 ⁹ （请参阅“剂量和管理”中的“限制分发”。）

综上所述

伐贝那嗪的常见副作用包括：嗜睡，疲劳和镇静状态。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于伐苯那嗪：口服胶囊

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，缬苯那嗪还可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用伐贝那嗪时，如果出现以下任何副作用，请立即与医生联系：

不常见

• 身体运动缺乏或减少
• 笨拙或不稳定
• 头晕
• 流口水
• 无法坐下来
• 失去平衡控制
• 需要继续前进
• 躁动
• 手指或手颤抖和颤抖
• 行走困难

发病率未知

• 晕倒
• 荨麻疹或伤口，瘙痒或红皮疹
• 心律失常复发
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上出现类似蜂巢的大肿胀

不需要立即就医的副作用

缬苯那嗪可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 模糊的视野
• 排尿次数减少
• 尿量减少
• 排便困难（凳子）
• 排尿困难（运球）
• 口干
• 排尿疼痛
• 嗜睡或异常嗜睡

不常见

• 恐惧或紧张
• 头痛
• 肌肉疼痛或僵硬
• 恶心
• 关节疼痛
• 睡眠困难
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于伐苯那嗪：口服胶囊

一般

-最常见的不良反应（5％或更多，是安慰剂的两倍）是嗜睡症。

-总共有3％的患者因不良反应而中止治疗。 ^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：嗜睡/疲劳/镇静（10.9％）

常见（1％至10％）：抗胆碱作用（口干，便秘，注意力障碍，视力模糊，尿retention留），平衡障碍/跌倒/步态障碍/头晕，头痛，静坐不稳/躁动不安，流口水，运动障碍，

非静坐症锥体外系症状^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：呕吐，恶心^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：碱性磷酸酶和胆红素升高^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：血糖升高，体重增加，催乳激素升高^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：关节痛^[Ref]

精神科

常见（1％至10％）：焦虑，失眠^[Ref]

呼吸道

常见（1％至10％）：呼吸道感染^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

迟发性运动障碍的成人剂量

-初始剂量：每天一次40毫克口服
-维持剂量：一周后，以初始剂量每天口服一次，增加至80毫克；但是，对于某些患者，可以考虑继续使用初始剂量。

评论：有食物或无食物时服用。

用途：治疗迟发性运动障碍。

肾脏剂量调整

-轻度至中度肾功能不全（CrCl 30至90 mL / min）：建议不要进行调整。
-严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）：不推荐。

肝剂量调整

-中度至严重肝功能不全（Child-Pugh评分7至15）：每天一次口服40 mg。

剂量调整

CYP450 2D6不良代谢者：考虑根据耐受性降低剂量。
与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）同时使用：避免同时使用。
与强CYP450诱导剂/抑制剂同时使用：
-CYP450 3A4诱导剂：不推荐。
-CYP450 3A4抑制剂：每天一次口服40 mg。
-CYP450 2D6抑制剂：考虑根据耐受性降低剂量。

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用。

其他的建议

储存要求：
-存储在20至25摄氏度（68至77华氏度）下；允许在摄氏15至30度（华氏59至86度）之间进行游览。

一般：
-该药物及其活性代谢物（[+]-α-HTBZ）对多巴胺能，血清素能，肾上腺素能，组胺能或毒蕈碱受体没有明显的结合亲和力。
-过量：尚无特异性解毒剂，临床试验中也没有有关过量症状的信息。提供支持性护理，并考虑多种药物参与管理用药过量的可能性。