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瓦尔图纳
什么是Valturna？
Valturna包含阿利吉仑和缬沙坦的组合。 Aliskiren是一种抗高血压药（降低血压）。它通过减少体内使血管狭窄和血压升高的物质而起作用。缬沙坦可防止血管变窄，从而降低血压并改善血液流动。
Valturna用于治疗高血压（高血压）。
Valturna也可用于本药物指南中未列出的其他目的。
重要信息
如果您怀孕，请不要使用Valturna。如果您怀孕了，请停止使用这种药物并立即告诉您的医生。
服用Valturna之前，请告诉医生您是否患有肾脏或肝脏疾病，血液中钾水平高（高钾血症），心脏病或近期心脏病发作，充血性心力衰竭，或是否低盐饮食。
如果您在用餐时服用Valturna，请避免食用高脂食物。它们会使您的身体更难在瓦尔图纳（Valturna）吸收药物。
可能导致血压极低的疾病包括：呕吐，腹泻，大量出汗，心脏病，透析，低盐饮食或服用利尿剂（水丸）。遵照医生的指示服用Valturna时应喝的液体类型和数量。告诉您的医生，如果您长期患有引起腹泻或呕吐的疾病。
在服药之前
如果您对阿利吉仑（Tekturna）或缬沙坦（Diovan）过敏，或者同时使用环孢菌素（Gengraf，Neoral，Sandimmune）或伊曲康唑（Sporanox），则不应使用Valturna。
如果您患有糖尿病或肾脏疾病，并且还同时服用以下任何心脏或血压药物，则可能无法服用Valturna：
阿齐沙坦（Edarbi，Edarbyclor），坎地沙坦（Atacand），依普罗沙坦（Teveten），厄贝沙坦（Avapro，Avalide），氯沙坦（Cozaar，Hyzaar），奥美沙坦（Benicar），缬沙坦（Diovan），替米沙坦（Micardis）;要么
苯那普利（Lotensin），卡托普利（Capoten），依那普利（Vasotec），福辛普利（Monopril），赖诺普利（Prinivil，Zestril），莫西普利（Univasc），培哚普利（Aceon），奎那普利（Accupril），雷米普利（Altace），雷米普利（Altace），塔维马维克）。
为了确保您可以安全地服用Valturna，请告知医生您是否患有以下任何其他情况：
肾脏疾病（或正在透析）；
肝病;
血液中钾含量高（高钾血症）；
充血性心力衰竭；
心脏病或近期心脏病发作；要么
如果您低盐饮食。
FDA怀孕类别D。如果您怀孕，请勿使用Valturna。如果您怀孕了，请停止使用这种药物并立即告诉您的医生。如果您在妊娠中期或晚期服药，那么瓦尔图那会导致胎儿受伤或死亡。服用这种药物时要使用有效的节育措施。尚不知道阿利吉仑和缬沙坦是否会进入母乳或是否会损害哺乳婴儿。母乳喂养婴儿时，请勿使用Valturna。
我该如何服用Valturna？
完全按照医生的处方服用Valturna。不要以比建议的量大或小或更长的时间服用。遵循处方标签上的指示。
您的医生可能会偶尔更改您的剂量，以确保您可以从这种药物中获得最佳效果。
将瓦尔特纳（Valturna）与满杯水一起服用。
您可以带或不带食物服用Valturna，但每次都以相同的方式服用。
如果您在用餐时服用Valturna，请避免食用高脂食物。它们会使您的身体更难在瓦尔图纳（Valturna）吸收药物。
可能导致血压极低的疾病包括：呕吐，腹泻，大量出汗，心脏病，透析，低盐饮食或服用利尿剂（水丸）。遵照医生的指示服用Valturna时应喝的液体类型和数量。告诉您的医生，如果您长期患有引起腹泻或呕吐的疾病。
使用Valturna最多可能需要2周的时间才能改善血压。即使您感觉良好，也应继续按照指示使用该药。高血压通常没有症状。您可能在余生中都需要使用降压药。
将Valturna存放在室温下，远离湿气和热源。
如果我错过剂量怎么办？
记住时，请立即服用错过的剂量。如果快到下一次预定的时间了，请跳过错过的剂量。不要服用多余的药物来弥补错过的剂量。不要服用多余的药物来弥补错过的剂量。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。
服药过量的症状可能包括快速或缓慢的心律，头晕或晕厥。
我应该避免什么？
饮酒会进一步降低您的血压，并可能增加Valturna的某些副作用。
避免从坐着或躺着的姿势站起来太快，否则您可能会感到头晕。缓慢起床并稳定自己，以防止跌倒。
服用Valturna时，请勿使用盐替代品或钾补充剂，除非您的医生已告知您这样做。
Valturna副作用
如果您对Valturna有过敏反应，请寻求紧急医疗救助：严重的胃痛；呼吸困难;脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。如果您有以下任何严重的副作用，请立即致电医生：
感觉自己可能会昏倒；要么
心率缓慢，脉搏微弱，肌肉无力，刺痛感。
不太严重的Valturna副作用可能会发生，例如：
疲倦的感觉
鼻塞，喉咙痛，咳嗽；
胃痛或不适，腹泻，烧心；
麻木或刺痛的感觉；要么
肌肉痉挛。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响Valturna？
告诉医生您使用的所有其他药物，尤其是其他血压药物，或：
阿托伐他汀（Lipitor）;
利尿剂（水丸），如速尿（Lasix）；
抗生素，例如酮康唑（Nizoral）或利福平（Rifater，Rifadin，Rifatem）；
非甾体类抗炎药（NSAID），例如阿司匹林，布洛芬（Advil，Motrin），萘普生（Aleve，Naprosyn，Naprelan，Treximet），塞来昔布（Celebrex），双氯芬酸（Arthrotec，Cambia，Cataflam，Voltaren，Flector Patch，Pennsaid ，Solareze），消炎痛（Indocin），美洛昔康（Mobic）等；
钾补充剂，例如K-Dur，Klor-Con；要么
含钾的盐替代品。
该清单不完整，可能未列出其他可能影响Valturna的药物。告诉您的医生您所使用的所有处方药和非处方药。这包括维生素，矿物质，草药产品以及其他医生开具的药物。未经告知医生，请勿开始使用新药。
版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：4.02。
注意：本文档包含有关阿利吉仑/缬沙坦的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Valturna。
适用于阿利吉仑/缬沙坦：口服片剂
泌尿生殖
泌尿生殖系统的副作用包括尿路感染（1.4％）。据报道，阿利吉仑成分的泌尿生殖系统副作用包括尿酸升高（0.4％），痛风（0.2％）和肾结石（0.2％）。报道的缬沙坦成分的泌尿生殖系统副作用包括阳imp。 [参考]
神经系统
神经系统副作用包括疲劳（2.6％）和眩晕（1.1％）。据报道，阿利吉仑成分的神经系统副作用包括头痛，头晕，疲劳，咳嗽和强直性阵挛性癫痫发作的两名患者，其中一名有癫痫病史，另一名无癫痫病史。 [参考]
胃肠道
胃肠道副作用包括腹泻（1.4％）。据报道，阿利吉仑成分的胃肠道副作用包括腹泻，腹泻随着剂量的增加而增加，而在老年妇女中则更高，腹痛，消化不良和胃食管反流。 [参考]
免疫学的
免疫学副作用包括鼻咽炎（2.6％）和上呼吸道感染（1.1％）。据报道阿利吉仑成分的免疫学副作用包括鼻咽炎和上呼吸道感染。上市后有血管性水肿的报道，需要与阿利吉仑相关的气道管理和住院治疗。 [参考]
眼科
据报道，阿利吉仑成分的眼部副作用包括眶周水肿，无呼吸道症状。 [参考]
一般
据报道，阿利吉仑成分的一般副作用包括血管性水肿（0.06％）和涉及面部，手或全身的水肿（0.4％）和咳嗽（1.1％）。报道的缬沙坦成分的一般副作用包括咳嗽（2.6％）和血管性水肿。 [参考]
本地
据报道，阿利吉仑成分的局部副作用包括皮疹（1％）。 [参考]
肌肉骨骼
据报道，阿利吉仑成分的肌肉骨骼副作用包括背痛。报道的缬沙坦成分的肌肉骨骼副作用包括乏力和痉挛。 [参考]
精神科
报告的缬沙坦成分的精神病副作用包括感觉异常。 [参考]
呼吸道
据报道，缬沙坦成分的呼吸道副作用包括鼻窦炎和咽炎。 [参考]
血液学
血液学方面的副作用包括单一疗法和联合疗法中的红细胞（RBC）计数，血红蛋白和血细胞比容均较基线水平有小幅下降。
上市后血液学副作用包括血肌酐升高。 [参考]
肝的
肝的副作用包括血尿素氮（BUN）和肌酐升高（小于1％）。 [参考]
新陈代谢
上市后已有与阿利吉仑相关的外周水肿的报道。
皮肤科
上市后的报道包括严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯·约翰逊综合征和中毒性表皮坏死症。
参考文献
1.“产品信息。Diovan（缬沙坦）。”诺华制药公司，新泽西州东汉诺威。
2.“产品信息。瓦尔图纳（aliskiren-valsartan）。”诺华制药公司，新泽西州东汉诺威。
3.“产品信息。Tekturna（aliskiren）。”诺华制药公司，新泽西州东汉诺威。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
2. 3种附加疗法
单独使用阿利吉仑或单独使用缬沙坦（或另一种血管紧张素受体阻滞剂）无法充分控制血压的患者，可改用缬沙坦进行联合治疗。通常建议的起始剂量为每天150/160毫克，以控制血压。
2.4替代疗法
为了方便起见，从单独的片剂中接受阿利吉仑和缬沙坦的患者可能希望接受单片的Valturna片剂，其中含有相同的成分剂量。
2.5初始疗法
根据控制血压的需要，Valturna的通常推荐起始剂量为每天150/160 mg。每天一次最多可以将剂量滴定至最大300/320 mg。
不建议将Valturna用作血管内容量减少患者的初始治疗[ s警告和注意事项（5.4）] 。
2. 6与用餐的关系
患者应建立服用Valturna的常规方式 关于膳食。高脂肪膳食减少吸收基本上[秒EE临床药理学（12.3）]。
- 如果检测到怀孕，请尽快终止Valturna。 （5.1）
- 直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可能导致发育中的胎儿受伤甚至死亡。 （5.1）
1适应症和用途
Valturna可用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在许多药理学类别的抗高血压药物的对照试验中已经看到了这些益处，包括该药物的缬沙坦成分主要属于的ARB类。没有对照试验证明使用Valturna可以降低风险。
高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当的脂质控制，糖尿病管理，抗血栓治疗，戒烟，运动和钠摄入量受限。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。
随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其他药物的药理学性质。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。
收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来很多益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。
一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。
添加- 0：N疗法
单独使用阿利吉仑或单独使用缬沙坦（或另一种血管紧张素受体阻滞剂）无法充分控制血压的患者，可改用缬沙坦进行联合治疗。
替代疗法
Valturna可以代替滴定的组分。
我nitial治疗
Valturna可用作可能需要多种药物才能达到其血压目标的患者的初始治疗。
选择Valturna作为初始疗法应基于对潜在益处和风险的评估。
患有2期高血压的患者发生心血管事件（例如中风，心脏病发作和心力衰竭），肾衰竭和视力问题的风险相对较高，因此及时治疗具有临床意义。与单一疗法相比，将联合疗法作为初始治疗的决定应因人而异，并应考虑诸如基线血压，目标目标以及通过联合疗法达到目标的可能性增加等因素。个体血压目标可能会根据患者的风险而有所不同。
来自大剂量多因素研究的数据[ S ee Clinical Studies（14）]提供了与阿利吉仑或缬沙坦单药疗法相比，使用Valturna达到目标血压的可能性的估计值。下图基于基线收缩压或舒张压，提供了使用Valturna 300/320 mg实现收缩压或舒张压控制的可能性的估计值。每个治疗组的曲线通过逻辑回归模型估计。由于基线血压较高的受试者人数很少，因此在每条曲线右尾的估计可能性不太可靠。
图1：终点患者达到收缩压（SBP）<140 mmHg的可能性
图2：终点患者舒张压（DBP）<90 mmHg的可能性
图3：终点患者达到收缩压（SBP）<130 mmHg的可能性
图4：终点患者舒张压（DBP）<80 mmHg的可能性
在基线血压的所有水平下，与任何一种单一疗法相比，联合使用均能达到任何给定的舒张或收缩目标的可能性更高。例如，参加该多因素研究的患者的平均基线SBP / DBP为154/100 mmHg。基线血压为154/100 mmHg的患者实现<140 mmHg（收缩压）目标的可能性约为51％ 仅阿利吉仑单药达到<90 mmHg（舒张压）的可能性为46％，单单缬沙坦实现这些目标的可能性分别为47％（收缩压）和47％（舒张压）。在Valturna上实现这些目标的可能性上升到大约62％（收缩期）和60％（舒张期）。在安慰剂上实现这些目标的可能性约为28％（收缩期）， 25％（舒张压）[S EE剂量和给药方法（2）和临床研究（14）。
2剂量和给药
2.1剂量选择
Valturna的建议每日一次剂量为150/160 mg或300/320 mg。 Valturna的每日建议初始剂量为150/160 mg。根据需要滴定至最大300/320 mg。
平均而言，使用联合产品可使患者从单一疗法转为使用Valturna。
2.2剂量滴定
Valturna的抗高血压作用在2周内即可达到。如果2到4后血压仍无法控制 在治疗几周后，最高可将剂量滴定至300/320 mg。
2.3附加疗法
单独使用阿利吉仑或单独使用缬沙坦（或另一种血管紧张素受体阻滞剂）无法充分控制血压的患者，可改用缬沙坦进行联合治疗。通常建议的起始剂量为每天150/160毫克，以控制血压。
2.4替代疗法
为了方便起见，从单独的片剂中接受阿利吉仑和缬沙坦的患者可能希望接受单片的Valturna片剂，其中含有相同的成分剂量。
2.5初始疗法
根据控制血压的需要，Valturna的通常推荐起始剂量为每天150/160 mg。每天一次最多可以将剂量滴定至最大300/320 mg。
不建议将Valturna用作血管内容量减少患者的初始治疗[ s警告和注意事项（5.4）] 。
2.6与膳食的关系
患者应建立服用Valturna的常规方式 关于膳食。高脂肪膳食减少吸收基本上[秒EE临床药理学（12.3）]。
3剂型和强度
- 150/160毫克阿利吉仑/缬沙坦片：浅红色，标准凸椭圆形，薄膜包衣片，带有倒角的边缘，用NVR / HDU压花
- 300/320毫克阿利吉仑/缬沙坦片：浅褐色，浅凸椭圆形，薄膜包衣片，带有倒角的边缘，用NVR / SNB压花
禁忌症
请勿在糖尿病患者中使用[请参阅警告（5.2），临床试验（14.2）] 。
5警告和注意事项
5.1胎儿毒性
怀孕类别D
在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快终止Valturna。 [请参阅在特定人群中使用（8.1）]
5.2糖尿病患者使用Valturna时的肾功能不全/高血钾/低血压
Valturna是糖尿病患者的禁忌症，因为肾功能不全，高血钾和低血压的风险增加[参见禁忌症（4）和临床试验（14.2）] 。
在中度肾功能不全（GFR <60 ml / min）的患者中避免使用Valturna。
5.3头颈部血管性水肿
阿里斯基伦
据报道，用阿利吉仑治疗的患者面部，四肢，嘴唇，舌头，声门和/或喉部血管性水肿，需要住院和插管。这可能在治疗期间的任何时间发生，并且在有或没有ACE抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂血管性水肿史的患者中均已发生。如果血管性水肿累及喉咙，舌头，声门或喉部，或者患者有上呼吸道手术史，则可能发生气道阻塞并致命。即使没有呼吸窘迫也要经历这些效果的患者，需要长期观察，因为用抗组胺药和皮质类固醇治疗可能不足以预防呼吸系统受累。皮下注射肾上腺素溶液1：1000（0.3至0.5 ml），并采取必要的措施以确保呼吸道通畅。
发生血管性水肿且不重新给药的患者应立即停用阿利吉仑。
5.4低血压
在具有激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的患者中，例如接受高剂量利尿剂的体量或盐分减少的患者，接受肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂的患者可能出现症状性低血压。在服用Valturna之前纠正这些状况，或在密切的医疗监督下开始治疗。
对于患有心力衰竭或近期心肌梗塞的患者以及接受手术或透析的患者，应谨慎地开始治疗。接受缬沙坦治疗的心力衰竭患者或心肌梗死后患者的血压通常会有所降低，但是在遵循服药说明时，由于持续的症状性低血压，通常不必停止治疗。在心力衰竭患者的对照试验中，接受缬沙坦治疗的患者低血压发生率为5.5％，而接受安慰剂治疗的患者为1.8％。在Valsartan急性心肌梗死试验（VALIANT）中，心肌梗死后患者的低血压导致1.4％的缬沙坦治疗患者和0.8％的卡托普利治疗患者永久停止治疗。
短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。
5.5肾功能受损
定期监测接受Valturna治疗的患者的肾功能。影响肾素-血管紧张素系统的药物可引起肾功能变化，包括急性肾衰竭。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，严重心力衰竭，心肌梗塞后或容量减少的患者）或非甾体抗炎药（NSAID）的治疗可能患上Valturna急性肾衰竭的风险特别高[见禁忌症（4），警告（5.2），临床试验（14.2）] 。在肾功能出现临床上显着下降的患者中考虑停药或中止治疗。
5.6肝功能不全患者
缬沙坦
由于胆汁中大部分缬沙坦被消除，因此轻度至中度肝功能不全的患者（包括胆道梗阻性疾病）的缬沙坦清除率较低（AUC较高）。
5.7充血性心力衰竭和心肌梗塞后患者
缬沙坦
一些心力衰竭患者的缬沙坦血尿素氮，血肌酐和钾增加。这些影响通常是轻微的和短暂的，并且更容易发生在既往存在肾功能不全的患者中。可能需要减少剂量和/或停用利尿药和/或缬沙坦。在Valsartan心力衰竭试验中，其中93％的患者同时服用ACE抑制剂，因肌酐或钾的升高而停止治疗（缬沙坦治疗组为1.0％，安慰剂治疗组为0.2％）。在缬沙坦急性心肌梗死试验（VALIANT）中，因各种类型的肾功能不全而停药的患者中，有1.1％的缬沙坦治疗患者和0.8％的卡托普利治疗患者。在评估心力衰竭或心肌梗塞后的患者时，应包括对肾功能的评估。
5.8血清电解质异常
定期监测接受Valturna的患者的血钾水平。影响肾素-血管紧张素系统的药物可引起高钾血症。高钾血症发生的危险因素包括肾功能不全，糖尿病[参见禁忌症（4），警告（5.2）和临床试验（14.2）] ，非甾体抗炎药，补钾或保钾利尿剂。
在各种剂量的Valturna的短期对照试验中，在无肾功能不全的患者中，联合治疗组的高钾血症（血清钾> 5.5 mEq / L）的发生率比阿利吉仑和阿利吉仑单药高约1％-2％。缬沙坦或安慰剂。
在一项中位治疗持续时间约为一年的长期，非对照研究中，约4％的患者在研究过程中的某个时候至少有一个血清钾> 5.5 mEq / L。约0.8％的患者停止研究治疗，并且在研究过程中的某个时候血清钾水平较高。高钾血症患者年龄较大（中位年龄为65岁vs 55岁），与无高钾血症患者相比，平均基线估计肌酐清除率略低。虽然约有25％的高钾血症发作发生在前两个月，但在整个研究中还报告了其他初始发作。
5.9环孢霉素或伊曲康唑
阿里斯基伦
当阿利吉仑与环孢霉素或伊曲康唑一起使用时，阿利吉仑的血药浓度显着增加。避免与环孢素或伊曲康唑[秒EE药物相互作用（7）]同时使用阿利吉仑。
6不良反应
6.1临床研究经验
标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：
- 胎儿/新生儿发病率和死亡率的风险[S EE警告和注意事项（5.1）]。
- 头颈部血管性水肿[S EE警告和注意事项（5.3）]。
- 低血压[S EE警告和注意事项（5.4）]。
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
瓦尔图纳
已对Valturna的1,225例患者进行了安全性评估，包括316例患者超过1年。在安慰剂对照临床试验中，因临床不良事件（包括不受控制的高血压）而终止治疗的患者中，有1.4％的接受Valturna治疗的患者发生了停药，而接受安慰剂的患者发生率为2.7％。
在安慰剂对照试验中，至少有1％的接受Valturna治疗的患者发生了不良事件，其发生率高于安慰剂，包括疲劳（2.6％对1.4％），鼻咽炎（2.6％对2.2％），腹泻（1.4 ％vs. 0.9％），上呼吸道感染（1.4％vs. 1.1％），尿路感染（1.4％vs. 0.6％），流行性感冒（1.1％vs 0.2％）和眩晕（1.1％vs 0.3％） 。
一个liskiren
已评估Aliskiren在6,460例患者中的安全性，其中1,740例治疗时间超过6个月，1,250例治疗时间超过1年。在安慰剂对照的临床试验中，有2.2％的阿利吉仑患者因临床不良事件（包括不受控制的高血压）而终止治疗，而接受安慰剂的患者为3.5％。这些数据不包括来自ALTITUDE研究的信息，该研究评估了阿利吉仑与ARB或ACEI的联合使用[请参见禁忌症（4），警告（5.2）和临床试验（14.2）] 。
在临床研究中报告了2例具有呼吸道症状的血管性水肿，并使用了阿利吉仑。据报道另外两例无呼吸道症状的眶周水肿可能是血管性水肿，导致停药。在完成的研究中，这些血管性水肿病例的发生率为0.06％。
此外，据报道有26例其他水肿病例涉及面部，手或全身，使用了阿利吉仑，其中4例导致停药。
然而，在安慰剂对照研究中，阿利吉仑对面部，手部或全身的水肿发生率为0.4％，而安慰剂为0.5％。在一项对阿利吉仑和HCTZ手臂进行的长期主动对照研究中，两个治疗手臂中涉及面部，手部或全身的水肿发生率为0.4％。
Aliskiren会产生剂量相关的胃肠道（GI）不良反应。 300 mg的患者中有2.3％出现腹泻，而安慰剂患者为1.2％。在女性和老年人（≥65岁）中，腹泻率从每天150 mg开始明显增加，这些亚组的剂量为150 mg，与男性或年轻患者300 mg的情况相似（所有比率约为2 ％）。其他胃肠道症状包括腹痛，消化不良和胃食管反流，尽管仅每天600 mg与安慰剂有区别，腹痛和消化不良的发生率增加。腹泻和其他胃肠道症状通常较轻，很少导致停药。
在安慰剂对照研究中，阿利吉仑与咳嗽的轻微增加相关（阿利吉仑使用量为1.1％，安慰剂为0.6％）。在使用ACE抑制剂（雷米普利，赖诺普利）治疗组的主动对照试验中，阿利吉仑治疗组的咳嗽率约为ACE抑制剂治疗组的三分之一至二分之一。
阿利吉仑相比安慰剂发生率增加的其他不良反应包括皮疹（1％比0.3％），尿酸升高（0.4％比0.1％），痛风（0.2％比0.1％）和肾结石（0.2％与0％）。
在临床试验中，有2名接受阿利吉仑治疗的患者据报道出现单发性强直阵挛性癫痫发作且意识丧失。 1例患者有诱发癫痫的诱因，癫痫发作后脑电图（EEG）和脑影像学均为阴性。对于其他患者，未报告脑电图和影像学结果。 Aliskiren已停产，在两种情况下都没有挑战。
在使用阿利吉仑治疗的患者中，未观察到生命体征或ECG（包括QTc间隔）的临床有意义变化。
瓦尔沙坦
在临床试验中，已对4,000例高血压患者进行了Valsartan的安全性评估，其中包括400例接受6个月以上的治疗和160例接受1年以上的治疗。
在将缬沙坦与有或无安慰剂的ACE抑制剂进行比较的试验中，ACE抑制剂组的干咳发生率（7.9％）明显高于接受缬沙坦（2.6％）或安慰剂的组（1.5％） 。在一项仅限于先前曾使用ACE抑制剂而出现干咳的患者的129例患者试验中，接受缬沙坦，HCTZ或赖诺普利治疗的患者的咳嗽发生率分别为20％，19％和69％（p <0.001 ）。
在缬沙坦的对照临床试验中，超过0.2％的患者发生以上未列出的其他不良反应：
整体为： 过敏反应，乏力
肌肉骨骼：肌肉痉挛
神经科和精神科：感觉异常
呼吸道：鼻窦炎，咽炎
泌尿生殖器：阳imp
在临床试验中较少见的其他报道的事件是：血管性水肿。
在Diovan的处方资料中可以找到有关缬沙坦的高血压以外的其他不良反应报道。
临床实验室测试异常
红细胞计数，血红蛋白和血细胞比容：
在单一疗法和联合疗法中，RBC计数，血红蛋白和血细胞比容均较基线有所降低。这些变化很小，但联合治疗（-0.26 g / dL）的血红蛋白变化比单一疗法（阿利吉仑为-0.04 g / dL或缬沙坦为-0.13 g / dL）或安慰剂（+0.07 g / dL）。
血尿素氮（BUN）/肌酐：
在没有肾功能不全的患者中，任何治疗组的BUN（> 40 mg / dL）和肌酐（> 2.0 mg / dL）升高均低于1.0％。对于肌酐，在研究结束时接受联合治疗的患者中有0.5％（3/599）的肌酐水平> 1.5 mg / dL，与单一疗法或安慰剂相比均较基线增加30％ [请参阅警告（5.2 ）] 。
6.2上市后经验
在aliskiren的售后经验中报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
超敏反应：需要气道治疗和住院的血管性水肿
皮肤：严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯·约翰逊综合征和中毒性表皮坏死
周围水肿
7药物相互作用
尽管以下描述了单独使用阿利吉仑和缬沙坦成分的研究，但尚未对Valturna和其他药物进行药物相互作用研究。
阿里斯基伦
环孢菌素e ：避免将环孢菌素与阿利吉仑同时使用。
伊曲康唑：避免伊曲康唑与阿利吉仑同时给药[见临床药理学（12.3）] 。
缬沙坦
当缬沙坦与阿利吉仑，氨氯地平，阿替洛尔，西咪替丁，地高辛，呋塞米，格列本脲，氢氯噻嗪或吲哚美辛合用时，未观察到临床上显着的药代动力学相互作用。缬沙坦-atenolol组合比任何一种组分均具有更高的降压作用，但与单独使用atenolol相比，其降压幅度不会更大。
华法林：并用缬沙坦和华法林不会改变缬沙坦的药代动力学或华法林抗凝特性的时程。
CYP 450相互作用：体外代谢研究表明，由于代谢程度低，CYP450介导的缬沙坦与并用药物之间的药物相互作用不太可能[ see Pharmacokinetics – Valsartan （ 12.3） ] 。
转运蛋白：对人体肝脏组织的体外研究结果表明，缬沙坦是肝吸收转运蛋白OATP1B1和肝外排转运蛋白MRP2的底物。吸收转运蛋白抑制剂（利福平，环孢素）或外排转运蛋白抑制剂（利托那韦）的共同给药可能会增加全身对缬沙坦的暴露。
与其他阻断血管紧张素II或其作用的药物一样，同时使用节省钾的利尿剂（例如，螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利），补钾剂或含钾的盐替代品可能会导致血清钾增加，并在心力衰竭患者中增加在血清肌酐中。
Aliskiren和Valsartan
非甾体类抗炎药（NSAIDS），包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）：在年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能受损的患者中，联合使用NSAIDs，包括选择性COX-2抑制剂和影响肾素-血管紧张素系统的药物（包括阿利吉仑和缬沙坦），可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受阿利吉仑，缬沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。
NSAIDS可能会减弱其抗高血压作用。
8在特定人群中的使用
8.1怀孕
怀孕类别D
在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快终止Valturna。这些不良后果通常与妊娠中期和中期使用这些药物有关。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。孕妇在孕期进行适当的高血压治疗对于优化母亲和胎儿的结局非常重要。
在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停止服用Valturna，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内暴露于Valturna的低血压，少尿和高钾血症的婴儿。 [请参阅在特定人群中使用（8.4）]
没有与阿利吉仑和缬沙坦合用的生殖毒性研究。然而，这些研究仅针对阿利吉仑和缬沙坦[ S EE Nonclinical Toxicology（13）] 。
8.3护理母亲
尚不知道阿利吉仑是否在人乳中排泄，但阿利吉仑是在哺乳期大鼠的乳汁中分泌的。尚不知道缬沙坦是否会从人乳中排出。缬沙坦被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。但是，动物母乳中的药物含量可能无法准确反映出人类母乳中的含量。由于可能会对哺乳婴儿产生不良影响，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止使用药物。
8.4小儿使用
尚未确定Valturna在儿科患者中的安全性和有效性。
有子宫内暴露于Valturna历史的新生儿：
如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。
8.5老年用途
在Valturna的短期对照临床试验中，接受Valturna治疗的99例患者（≥15.9％）≥65岁，≥14岁的患者14例（2.2％）≥75岁。
在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。
8.6肾功能不全
阿里斯基伦
由于在临床试验中排除了eGFR <30ml / min的患者，因此尚未确定阿利吉仑在严重肾功能不全（CrCL <30 ml / min）患者中的安全性和有效性[参见警告（5.2），临床试验（14）] 。
10过量
阿里斯基伦
关于人类过量的可用数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压。如果出现症状性低血压，请提供支持治疗。
Aliskiren的透析能力很差。因此，血液透析不足以治疗阿利吉仑过度暴露[见临床药理学（12.3）] 。
缬沙坦
关于人类过量的可用数据有限。过量服用缬沙坦的最可能的影响是低血压和心动过速。心动过缓可能由副交感神经（迷走神经）刺激引起。据报道意识水平低下，循环衰竭和休克。如果出现症状性低血压，请提供支持治疗。
血液透析不会从血浆中清除缬沙坦。
缬沙坦在大鼠中最高口服剂量为2000 mg / kg，在mar猴中最高口服剂量为1000毫克/千克，单口口服剂量几乎没有明显的不良反应，除了大鼠唾液和腹泻以及mar猴最高剂量的呕吐（60和以mg / m 2为基础，分别为最大推荐人类剂量的31倍）。 （计算假设口服剂量为320毫克/天，患者为60公斤。）
11说明
Valturna是一种口服片剂，用于口服给药aliskiren（一种口服活性，非肽，有效的肾素抑制剂）和valsartan（一种口服活性，非肽，特定的血管紧张素II拮抗剂，作用于AT 1受体亚型）。
一个liskiren
阿利吉仑半富马酸酯在化学上被描述为（2S，4S，5S，7S）-N-（2-氨基甲酰基-2-甲基丙基）-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8- [4-甲氧基-3 -（3-甲氧基丙氧基）苯基]-辛酰胺半富马酸酯，其结构式为
分子式：C 30 H 53 N 3 O 6 •0.5 C 4 H 4 O 4
阿利吉仑半富马酸盐是白色至微黄色的结晶性粉末，分子量为609.8（游离碱551.8）。它可溶于磷酸盐缓冲液，正辛醇，并高度溶于水。
缬沙坦
缬沙坦是白色至几乎白色的细粉，溶于乙醇和甲醇，微溶于水。缬沙坦的化学名称为N-（1-氧杂戊基）-N-[[2'-（1H-四唑-5-基）[1,1'-联苯] -4-基]甲基] -L-缬氨酸；其结构式为
其经验式为C 24 H 29 N 5 O 3 ，分子量为435.5。
瓦尔图纳 片剂经配制用于口服，含有阿利吉仑半富马酸盐和缬沙坦，USP 150/160 mg和300/320 mg。片剂所有强度的非活性成分是胶体二氧化硅，交聚维酮，羟丙基纤维素，靛蓝蓝淀，氧化铁黑，氧化铁红，氧化铁黄，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛和羟丙甲纤维素。
12临床药理学
12.1行动机制
阿里斯基伦
肾素响应于血容量的减少和肾脏灌注而由肾脏分泌。肾素裂解血管紧张素原形成无活性的十肽血管紧张素I（Ang I）。 Ang I通过血管紧张素转化酶（ACE）和非ACE途径转化为活性八肽血管紧张素II（Ang II）。 Ang II是一种强大的血管收缩药，可导致儿茶酚胺从肾上腺髓质和结前神经末梢释放。它还促进醛固酮分泌和钠重吸收。这些作用加在一起会增加血压。 Ang II还抑制肾素释放，从而为系统提供负反馈。从肾素到血管紧张素再到醛固酮的循环及其相关的负反馈回路，被称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。 Aliskiren是直接的肾素抑制剂，可降低血浆肾素活性（PRA）并抑制血管紧张素原转化为AngI。aliskiren是否会影响其他RAAS成分，例如ACE或非ACE途径。
所有抑制RAAS的药物，包括肾素抑制剂，均会抑制负反馈回路，导致血浆肾素浓度的补偿性升高。当在用ACE抑制剂和ARB治疗期间出现这种升高时，结果是PRA水平升高。但是，在使用阿利吉仑治疗期间，无论是将阿利吉仑用作单一疗法还是与其他降压药联合使用，都会抑制肾素水平升高的作用，从而降低PRA，Ang I和Ang II。
缬沙坦
在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中，Ang II由Ang I形成。 Ang II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的主要升压剂，其作用包括血管收缩，刺激醛固酮的合成和释放，心脏刺激和肾脏对钠的重吸收。缬沙坦可通过选择性地阻断Ang II与AT 1受体在许多组织（如血管平滑肌和肾上腺）中的结合来阻断Ang II的血管收缩和醛固酮分泌作用。因此，其作用独立于Ang II合成的途径。
在许多组织中也发现了AT 2受体，但不知道AT 2与心血管稳态有关。缬沙坦具有大得多的亲和力（约20000倍）对AT 1受体比对AT 2受体。缬沙坦阻断AT 1受体后，血管紧张素的血浆水平升高可能会刺激未阻断的AT 2受体。缬沙坦的初级代谢产物是无活性基本上与用于AT 1受体之一左右200个缬沙坦本身的亲和力。
用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统可抑制Ang I从Ang I的生物合成，被广泛用于治疗高血压。 ACE抑制剂还抑制缓激肽的降解，这也是ACE催化的反应。由于缬沙坦不抑制ACE（激肽酶II），因此不影响对缓激肽的反应。尚不清楚这种差异是否具有临床意义。缬沙坦不结合或阻断已知对心血管调节重要的其他激素受体或离子通道。
Ang II受体的阻滞抑制了Ang II对肾素分泌的负调节反馈，但由此产生的PRA和Ang II循环水平升高并未克服缬沙坦对血压的影响。
缬沙坦具有比高血压其他指示可在代文®包装说明书中找到。
瓦尔图纳
由于阿利吉仑和缬沙坦在不同位点阻断RAAS（抑制血浆肾素活性和对AT 1受体的拮抗作用），因此它们的组合提供了一种互补的机制，以实现对RAAS的药理抑制。 Such RAAS inhibition with Valturna is associated with significant reductions in PRA, Ang I, Ang II and aldosterone.
12.2药效学
Aliskiren
PRA reductions in clinical trials ranged from approximately 50% to 80%, were not dose-related and did not correlate with blood pressure reductions. The clinical implications of the differences in effect on PRA are not known.
Valsartan
Valsartan inhibits the pressor effect of angiotensin II infusions. An oral dose of 80 mg inhibits the pressor effect by about 80% at peak with approximately 30% inhibition persisting for 24 hours. No information on the effect of larger doses is available.
Removal of the negative feedback of angiotensin II causes a 2- to 3-fold rise in plasma renin and consequent rise in angiotensin II plasma concentration in hypertensive patients. Minimal decreases in plasma aldosterone were observed after administration of valsartan; very little effect on serum potassium was observed.
In multiple-dose studies in hypertensive patients with stable renal insufficiency and patients with renovascular hypertension, valsartan had no clinically significant effects on glomerular filtration rate, filtration fraction, creatinine clearance, or renal plasma flow.
In multiple-dose studies in hypertensive patients, valsartan had no notable effects on total cholesterol, fasting triglycerides, fasting serum glucose, or uric acid.
Administration of valsartan to patients with essential hypertension results in a significant reduction of sitting, supine, and standing systolic blood pressure, usually with little or no orthostatic change.
Valturna
In normotensive subjects receiving sodium supplementation, a single oral dose of 320 mg valsartan increased PRA, angiotensin I and angiotensin II, whereas 300 mg of aliskiren decreased them for 48 hours. In combination, 150 mg of aliskiren neutralized the 160 mg valsartan-induced increase in PRA, plasma angiotensin I and angiotensin II for 48 hours. The reduction in urinary aldosterone excretion with the 150/160 mg aliskiren/valsartan combination was similar to 300 mg of aliskiren and greater than that of 320 mg of valsartan and placebo.
12.3 Pharmacokinetics
Absorption and Distribution
Valturna
Following oral administration of Valturna combination tablets, the median peak plasma concentration times are within 1 hour for aliskiren and 3 hours for valsartan. The mean half-lives of aliskiren and valsartan are 34 hours and 12 hours, respectively. The rate and extent of absorption of aliskiren and valsartan from Valturna are the same as when administered as individual tablets. When taken with food, mean AUC and C max of aliskiren are decreased by 76% and 88%, respectively; mean AUC and C max of valsartan were not significantly affected. In clinical trials of Valturna, it was administered without requiring a fixed relation of administration to meals.
Valsartan
The steady state volume of distribution of valsartan after intravenous administration is 17 L indicating that valsartan does not distribute into tissues extensively. Valsartan is highly bound to serum proteins (95%), mainly serum albumin.
代谢与消除
Aliskiren
About one-fourth of the absorbed dose appears in the urine as parent drug. How much of the absorbed dose is metabolized is unknown. Based on the in vitro studies, the major enzyme responsible for aliskiren metabolism appears to be CYP 3A4. Aliskiren does not inhibit the CYP450 isoenzymes (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A) or induce CYP 3A4.
Transporters: Pgp (MDR1/Mdr1a/1b) was found to be the major efflux system involved in absorption and disposition of aliskiren in preclinical studies. The potential for drug interactions at the Pgp site will likely depend on the degree of inhibition of this transporter.
Valsartan
Valsartan shows bi-exponential decay kinetics following intravenous administration with an average elimination half-life of about 6 hours. The recovery is mainly as unchanged drug, with only about 20% of dose recovered as metabolites. The primary metabolite, accounting for about 9% of dose, is valeryl 4-hydroxy valsartan. In vitro metabolism studies involving recombinant CYP450 enzymes indicated that the CYP2C9 isozyme is responsible for the formation of valeryl-4-hydroxy valsartan. It has also been shown that valsartan does not inhibit CYP450 isozymes at clinically relevant concentrations. CYP450 mediated drug interactions between valsartan and coadministered drugs are unlikely because of the low extent of metabolism.
Valsartan, when administered as an oral solution, is primarily recovered in feces (about 83% of dose) and urine (about 13% of dose). Following intravenous administration, plasma clearance of valsartan is about 2 L/h and its renal clearance is 0.62 L/h (about 30% of total clearance).
药物相互作用
Aliskiren
The effect of co-administered drugs on the pharmacokinetics of aliskiren and vice versa, were studied in several single and multiple dose studies. Pharmacokinetic measures indicating the magnitude of these interactions are presented in Figure 5 (impact of co-administered drugs on aliskiren) and Figure 6 (impact on co-administered drugs).
Figure 5: The impact of co-administered drugs on the pharmacokinetics of aliskiren.
Warfarin: There was no clinically significant effect of a single dose of warfarin 25 mg on the pharmacokinetics of aliskiren.
Figure 6: The impact of aliskiren on the pharmacokinetics of co-administered drugs.
特殊人群
P ediatri c Patients
The pharmacokinetics of Valturna have not been investigated in patients <18 years of age.
Geriatri c Patients
The pharmacokinetics of aliskiren were studied in the elderly (≥65 years). Exposure (measured by AUC) is increased in elderly patients. Adjustment of the starting dose is not required in these patients. Exposure (measured by AUC) to valsartan is higher by 70% and the half-life is longer by 35% in the elderly than in the young. No dosage adjustment is necessary.
种族
With Valturna, pharmacokinetic differences due to race have not been studied. The pharmacokinetic differences among Blacks, Caucasians, and Japanese are minimal with aliskiren therapy.
Renal I mpairment
Aliskiren
The pharmacokinetics of aliskiren were evaluated in patients with varying degrees of renal impairment. Rate and extent of exposure (AUC and C max ) of aliskiren in subjects with renal impairment did not show a consistent correlation with the severity of renal impairment. Adjustment of the starting dose is not required in these patients [see Warnings (5.2)] .
The pharmacokinetics of aliskiren following administration of a single oral dose of 300 mg was evaluated in patients with End Stage Renal Disease (ESRD) undergoing hemodialysis. When compared to matched healthy subjects, changes in the rate and extent of aliskiren exposure (Cmax and AUC) in ESRD patients undergoing hemodialysis was not clinically significant.
Timing of hemodialysis did not significantly alter the pharmacokinetics of aliskiren in ESRD patients. Therefore, no dose adjustment is warranted in ESRD patients receiving hemodialysis.
Valsartan
There is no apparent correlation between renal function (measured by creatinine clearance) and exposure (measured by AUC) to valsartan in patients with different degrees of renal impairment. Consequently, dose adjustment is not required in patients with mild-to-moderate renal dysfunction. No studies have been performed in patients with severe impairment of renal function (creatinine clearance <10 mL/min). Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis.
Hepatic Impairment
Aliskiren
The pharmacokinetics of aliskiren were not significantly affected in patients with mild-to-severe liver disease. Consequently, adjustment of the starting dose is not required in these patients.
Valsartan
On average, patients with mild-to-moderate chronic liver disease have twice the exposure (measured by AUC values) to valsartan of healthy volunteers (matched by age, sex and weight). In general, no dosage adjustment is needed in patients with mild-to-moderate liver disease.
13 NONCLINICAL TOXICOLOGY
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
Valturna
No carcinogenicity, mutagenicity or fertility studies have been conducted for Valturna alone as these studies have been conducted for each individual component. Valturna has been studied in 2- and 13-week toxicity studies and was generally well-tolerated. Findings were primarily attributable to the exaggerated pharmacological effects of each component.
Aliskiren
Carcinogenic potential was assessed in a 2-year rat study and a 6-month transgenic (rasH2) mouse study with aliskiren hemifumarate at oral doses of up to 1500 mg aliskiren/kg/day. Although there were no statistically significant increases in tumor incidence associated with exposure to aliskiren, mucosal epithelial hyperplasia (with or without erosion/ulceration) was observed in the lower gastrointestinal tract at doses of 750 or more mg/kg/day in both species, with a colonic adenoma identified in one rat and a cecal adenocarcinoma identified in another, rare tumors in the strain of rat studied. On a systemic exposure (AUC 0-24hr ) basis, 1500 mg/kg/day in the rat is about 4 times and in the mouse about 1.5 times the maximum recommended human dose (300 mg aliskiren/day). Mucosal hyperplasia in the cecum or colon of rats was also observed at doses of 250 mg/kg/day (the lowest tested dose) as well as at higher doses in 4- and 13-week studies.
Aliskiren hemifumarate was devoid of genotoxic potential in the Ames reverse mutation assay with S. typhimurium and E. coli , the in vitro Chinese hamster ovary cell chromosomal aberration assay, the in vitro Chinese hamster V79 cell gene mutation test and the in vivo mouse bone marrow micronucleus assay.
Fertility of male and female rats was unaffected at doses of up to 250 mg aliskiren/kg/day (8 times the maximum recommended human dose of 300 mg Tekturna/60 kg on a mg/m 2 basis).
Valsartan
There was no evidence of carcinogenicity when valsartan was administered in the diet to mice and rats for up to 2 years at concentrations calculated to provide doses of up to 160 and 200 mg/kg/day, respectively. These doses in mice and rats are about 2.4 and 6 times, respectively, the MRHD of 320 mg/day on a mg/m 2 basis. （根据60公斤重的患者计算。）
Mutagenicity assays did not reveal any valsartan-related effects at either the gene or chromosome level. These assays included bacterial mutagenicity tests with Salmonella and E. coli, a gene mutation test with Chinese hamster V79 cells, a cytogenetic test with Chinese hamster ovary cells, and a rat micronucleus test.
13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology
Reproductive Toxicology Studies
Aliskiren
Reproductive toxicity studies of aliskiren hemifumarate did not reveal any evidence of teratogenicity at oral doses up to 600 mg aliskiren/kg/day (20 times the maximum recommended human dose [MRHD] of 300 mg/day on a mg/m 2 basis) in pregnant rats or up to 100 mg aliskiren/kg/day (seven times the MRHD on a mg/m 2 basis) in pregnant rabbits. Fetal birth weight was adversely affected in rabbits at 50 mg/kg/day (3.2 times the MRHD on a mg/m 2 basis). Aliskiren was present in placenta, amniotic fluid and fetuses of pregnant rabbits.
Valsartan
No teratogenic effects were observed when valsartan was administered to pregnant mice and rats at oral doses up at 600 mg/kg/day and to pregnant rabbits at oral doses up to 10 mg/kg/day. However, significant decreases in fetal weight, pup birth weight, pup survival rate, and slight delays in developmental milestones were observed in studies in which parental rats were treated with valsartan at oral, maternally toxic (reduction in body weight gain and food consumption) doses of 600 mg/kg/day during organogenesis or late gestation and lactation. In rabbits, fetotoxicity (ie, resorptions, litter loss, abortions, and low body weight) associated with maternal toxicity (mortality) was observed at doses of 5 and 10 mg/kg/day. The no observed adverse effect doses of 600, 200 and 2 mg/kg/day in mice, rats and rabbits represent 9, 6, and 0.1 times, respectively, the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis. Calculations assume an oral dose of 320 mg/day and a 60-kg patient.
14 CLINICAL STUDIES
14.1 Valturna
Aliskiren 150 mg and 300 mg and valsartan 160 mg and 320 mg were studied alone and in combination in an 8-week, 1,797-patient, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, 4-arm, dose-escalation study. The dosages of aliskiren and valsartan were started at 150 mg and 160 mg, respectively, and increased at four weeks to 300 mg and 320 mg, respectively. Seated trough cuff blood pressure was measured at baseline, 4, and 8 weeks. Blood pressure reductions with the combinations were statistically significantly (p<0.05) greater than the reductions with the monotherapies as shown in Table 1.
| Valsartan, mg | ||||
| Aliskiren, mg | (mmHg) | 0 | 160 | 320 |
| Mean Change | 4.6/4.1* | 10.9/8.7 | 12.8/9.7 | |
| 0 | Placebo-Subtracted Mean Change | - | 5.6/3.9 p | 8.2/5.6 p |
| Mean Change | 10.7/7.5 | 15.3/10.5 | - | |
| 150 | Placebo-Subtracted Mean Change | 5.4/2.7 p | 10.0/5.7 pav | - |
| Mean Change | 13.0/9.0 | - | 17.2/12.2 | |
| 300 | Placebo-Subtracted Mean Change | 8.4/4.9 p | - | 12.6/8.1 pav |
| * The placebo change is 5.2/4.8 for Week 4 endpoint which was used for the dose groups containing aliskiren 150 mg or valsartan 160 mg. p p<0.05 vs. placebo by ANCOVA for the pairwise comparison. 一种 p<0.05 vs. respective aliskiren monotherapy by ANCOVA for the pairwise comparison. v p<0.05 vs. respective valsartan monotherapy by ANCOVA for the pairwise comparison. | ||||
The safety and efficacy of Valturna as initial therapy were evaluated. The figures [S ee Indications and Usage (1)] display the probability that a patient will achieve systolic or diastolic blood pressure goal with Valturna 300/320 mg, based upon their baseline systolic or diastolic blood pressure. At all levels of baseline blood pressure, the probability of achieving any given diastolic or systolic goal is greater with the combination than for either monotherapy.
The antihypertensive effect of Valturna was attained within 2 weeks.
One active-controlled trial investigated the addition of aliskiren 300 mg plus valsartan 320 mg in hypertensive patients who did not respond adequately to HCTZ 25 mg, and showed decreases from baseline in systolic and diastolic blood pressure of approximately 22/16 mmHg compared with approximately 6/6 mmHg with continuation of HCTZ 25 mg alone.
The antihypertensive effect was similar in patients with or without diabetes, in patients ≥65 years of age and <65 years of age, and in women and men. The effects of aliskiren, valsartan, and the combination were diminished in Blacks compared to Caucasians as has been seen with ACE inhibitors, other angiotensin receptor blockers, and beta blockers.
There are no trials of the Valturna combination tablet demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension, but several ARBs which are the same pharmacological class as the valsartan component, have demonstrated such benefits.
14.2 Aliskiren in Patients with Diabetes treated with ARB or ACEI (ALTITUDE study)
Patients with diabetes with renal disease (defined either by the presence of albuminuria or reduced GFR) were randomized to aliskiren 300 mg daily (n=4283) or placebo (n=4296). All patients were receiving background therapy with an ARB or ACEI. The primary efficacy outcome was the time to the first event of the primary composite endpoint consisting of cardiovascular death, resuscitated sudden death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, unplanned hospitalization for heart failure, onset of end stage renal disease, renal death, and doubling of serum creatinine concentration from baseline sustained for at least one month. After a median follow up of about 27 months, the trial was terminated early for lack of efficacy. Higher risk of renal impairment, hypotension and hyperkalemia was observed in aliskiren compared to placebo treated patients, as shown in the table below.
| 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 | |
| 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 | |
| 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
| 没有可用的互动信息。 |
药物状态
- 可用性 已停产
- 怀孕和哺乳 现有风险数据
- CSA时间表* 不是管制药物
- 审批历史 FDA的药物史
美国日本医生
Heather Benjamin MD
Suzanne Reitz MD
Heather Miske DO
Bert Hepner DO
Gregory Aaen MD
渡邊剛
村上和成 教授
中山秀章 教授
村田朗
