Varubi（罗拉帕坦注射液）

Varubi的适应症和用法

Varubi®是与成人对预防延迟性恶心的其它止吐剂组合来表示和呕吐与致呕的癌症化学治疗，包括初始和重复过程有关，但不限于，高致吐化疗。

Varubi剂量和给药

表1显示了成人中Varubi与5-HT 3受体拮抗剂和地塞米松联用的推荐剂量，用于预防恶心和呕吐，并伴有致癌性癌症化疗。罗拉吡坦和地塞米松之间没有药物相互作用，因此不需要调整地塞米松的剂量。在第1天给予20 mg的地塞米松剂量[请参见临床药理学（12.3） ] 。

在每个化疗周期开始之前应先服用Varubi，但间隔不少于2周。

管理Varubi时不考虑进餐。

剂型和优势

片剂：90毫克rolapitant；薄膜包衣的蓝色胶囊状，在一侧凹有T0101，在另一侧凹有100。

禁忌症

Varubi禁用于使用具有较窄治疗指数的CYP2D6底物的患者，例如thioridazine和pimozide。 Varubi可以显着增加血浆中的硫代哒嗪和匹莫西德的浓度，这可能导致QT延长和尖尖扭转型室速[见警告和注意事项（5.1） ] 。

在小于2岁的小儿患者中禁用Varubi，因为在临床相关剂量下在幼年大鼠中观察到不可逆的性发育和生育力受损[见特殊人群的使用（8.4） ] 。

警告和注意事项

与CYP2D6底物的相互作用

Rolapitant是CYP2D6的中度抑制剂。在单剂量服用罗拉吡坦后，暴露于右美沙芬（一种CYP2D6底物）在第8天和第22天增加了约3倍。对CYP2D6的抑制在第28天持续存在，右美沙芬（CYP2D6底物）的浓度增加了2.3倍，这是最后一次测量的时间点。罗伐吡坦对CYP2D6的抑制作用预期在给药Varubi后持续28天以上，持续时间未知[见药物相互作用（7） ，临床药理学（12.3） ] 。

窄治疗指数药物（噻嗪类和匹莫嗪）

Varubi禁忌服用具有狭窄治疗指数的CYP2D6底物的患者，如thioridazine和pimozide。血浆中硫代哒嗪和匹莫嗪的浓度升高与严重和/或危及生命的QT延长事件和Torsades de Pointes事件有关[见禁忌症（4） ] 。

在开始使用Varubi治疗之前，请考虑患者是否需要使用thioridazine或pimozide进行治疗。如果患者需要这些药物，请使用Varubi的替代止吐剂或未被CYP2D6代谢的硫代哒嗪或pimozide的替代剂。

其他药物

在服用Varubi后至少28天，Varubi还会增加其他CYP2D6底物的血浆浓度，可能导致不良反应。

在开始用Varubi治疗之前，请参考有关CYP2D6底物的处方信息，以获得有关与CYP2D6抑制剂相互作用的其他信息。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 与CYP2D6底物的相互作用[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在接受癌变化疗的患者的4项对照临床试验中，将Varubi与5-HT 3受体拮抗剂和地塞米松联合使用。在化疗第1周期的第1天，对1567例患者进行了Varubi治疗，其中1198例患者继续进行了可选的多周期延长治疗，最多可进行6周期化疗。服用180 mg Varubi的中位周期数为4。向1294例患者给药了180毫克的Varubi。

在第1周期中，据报道，约有7％的Varubi治疗的患者出现了不良反应，而对照治疗的患者约为6％。表2和表3列出了最常见的不良反应，其发生率≥3％且高于对照组。

在高度和中度致呕性化疗研究的多周期扩展中，最多可进行6个化疗周期的不良反应通常类似于在第1周期中观察到的不良反应。

药物相互作用

Rolapitant是一种中度CYP2D6抑制剂。 CYP2D6的抑制作用在第28天持续存在，右美沙芬浓度增加2.3倍，这是最后一个测量时间点。服用Varubi后，rolapitant对CYP2D6的抑制作用预期持续28天以上，持续时间未知。 [见临床药理学（12.3） ] 。

口服rolapitant是抗乳腺​​癌蛋白（BCRP）和p-糖蛋白（P-gp）的抑制剂。 Rolapitant以单次口服剂量给药，不是CYP3A4的抑制剂或诱导剂[见临床药理学（12.3） ] 。因此，与Varubi并用时，无需调整地塞米松（CYP3A4底物）的剂量[见剂量和用法（2） ] 。

表4和表5包括与Varubi并用时具有临床上重要药物相互作用的药物，以及预防或管理它们的说明。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Varubi的数据有限，不足以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间，分别以最大推荐人剂量（MRHD）的1.2倍和2.9倍的剂量在大鼠和兔子中口服罗拉吡坦对大鼠和兔子没有不利的发育影响（参见数据） 。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在整个器官发生期间，每天口服剂量高达22.5 mg / kg的怀孕大鼠评估了rolapitant的潜在胚胎-胎儿毒性。每天服用剂量为13.5或22.5 mg / kg松散剂的大鼠表现出母体毒性的证据，包括给药后第一周体重增加和/或体重减轻减少以及食物消耗减少。每天服用rolapitant的剂量高达22.5 mg / kg时，未观察到不利的胚胎-胎儿发育影响（约为人体表面积推荐剂量的1.2倍）。在整个器官发生过程中服用罗拉吡坦的兔子中，每天口服剂量高达27 mg / kg（约为人体表面积推荐剂量的2.9倍）对发育中的胎儿没有影响。

在器官发生和哺乳期间，每天口服2.25、9或22.5 mg / kg的大鼠评估了rolapitant的产前和产后发育作用。母体毒性基于死亡率/濒死状况，体重和食物消耗减少，总凋落物减少，分娩时间延长，孕期缩短以及每天22.5 mg / kg剂量的未确定植入位点数量增加（大约在人体表面积的基础上推荐的人剂量的1.2倍）。在此剂量下对后代的影响包括出生后存活期减少，体重和体重增加减少，并且可能与观察到的母体毒性有关。如果母体剂量为每天9 mg / kg的rolapitant（约为人体推荐剂量的0.5倍），则在迷宫测试中雌性幼崽的记忆力会降低，幼崽的体重也会降低。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中是否存在rolapitant，母乳喂养婴儿中rolapitant的影响或rolapitant对产奶量的影响的数据。乳汁中存在于哺乳雌性大鼠口服罗拉匹坦（见数据） 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Varubi的临床需求以及Varubi或潜在的母体状况或伴随化疗对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

在单次口服剂量为22.5 mg / kg后，将标记的[ 14 C] rolapitant的放射性转移到哺乳期大鼠的乳汁中，并在给药后12小时观察到乳汁的最大放射性。给药后1至48小时的大坝中平均牛奶/血浆放射性浓度比为1.24至3.25。根据平均每日牛奶消耗量（2 mL /天）和确定的最大牛奶放射性，预计幼犬暴露量为口服剂量的0.3％。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

女性

在动物繁殖力研究中，罗拉吡坦以可逆的方式损害了雌性的繁殖力[见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

在儿科患者中尚未确定Varubi的安全性和有效性。小于2岁的小儿患者禁用Varubi [见禁忌症（4） ]。幼鼠（人类年龄相当于2岁出生）的罗拉匹坦给药会导致卵巢和子宫发育异常，雌性发育早期，雄性发育延迟和生育能力受损。

幼兽毒性数据

从出生后第7天到PND 70（约等于出生至16岁的人类年龄），对幼年大鼠进行的毒性研究表明，松散剂的剂量约为成人成体表面积（BSA）批准剂量的1.2和2.5倍。 。随后进行了对幼年大鼠的毒性研究，以确定生殖毒性的关键暴露窗口。每天从PND 7至70、7至21、21至42和42至70（大约相当于出生时的人类年龄）每天服用50 mg / kg /天的rolapitant剂量（约为成人BSA批准剂量的2.7倍） 16岁，出生2岁，2岁至12岁和12岁至16岁）。从PND 7开始用罗吡非特治疗的雌性少年大鼠产生不良反应，包括部分或不可逆的下子宫重量，这与子宫内膜腺体减少，黄体数量，着床部位和活胚数量减少以及前后的增加有关。 -植入损失和早期吸收。这些不良反应在PND 21之前（约2岁的人类年龄）服用了rolapitant的雌性幼年大鼠中观察到。此外，从PND 7或PND 21开始用罗哌丁酮治疗的幼鼠性成熟期开始出现轻微变化（包括雌性的阴道开放较早，雄性的隔离期延迟）。

老人用

在使用Varubi治疗的1294名受试者中，有25％为65岁及以上，而5％为75岁及以上。在老年受试者和年轻受试者之间，没有安全性或疗效的总体差异报告，但是不能排除某些老年患者更高的敏感性。

肝功能不全

轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能不全的患者无需调整剂量。没有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）患者的临床或药代动力学数据。在严重肝功能不全的患者中避免使用Varubi。如果无法避免使用，请监测患者与罗哌丁相关的不良反应[见不良反应（6.1） ] 。

过量

没有关于Varubi过量服用的数据。

没有针对Varubi过量的解毒剂。如果用药过量，请停用Varubi，并制定一般支持措施和严密观察。

Varubi说明

Varubi含有rolapitant，一种P /神经激肽1（NK1）受体拮抗剂。盐酸罗拉吡坦的化学描述为（5S，8S）-8- {[（（1R）-1- [3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]甲基]}-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5 ] decan-2-one盐酸盐。它的经验公式为C 25 H 26 F 6 N 2 O 2 。 HCl.H 2 O，其结构式为：

盐酸罗拉吡坦

盐酸罗拉匹坦为白色至类白色粉末，分子量为554.95。盐酸罗拉匹坦盐酸盐在水溶液中的溶解度取决于pH，在较低的pH下更易溶解。 Rolapitant在常见的药物溶剂（如乙醇，丙二醇和40％羟丙基β-环糊精）中具有良好的溶解性。

每片含有90毫克rolapitant（相当于100毫克rolapitant盐酸盐）和以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮和预胶化淀粉。片剂用无功能的蓝色透明涂层包衣。片剂包衣包含以下非活性成分：FD＆C蓝色2-靛蓝胭脂红，聚乙二醇，聚山梨酸酯80，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛。

Varubi-临床药理学

作用机理

Rolapitant是人类P / NK1受体的选择性竞争性拮抗剂。 Rolapitant对NK2或NK3受体或其他一系列受体，转运蛋白，酶和离子通道没有明显的亲和力。 Rolapitant在化学疗法诱发的呕吐的动物模型中也很活跃。

药效学

NK1受体占用

人类对正电子发射层析成像（PET）的研究显示，罗非鱼能穿过血脑屏障并占据大脑NK1受体。在口服剂量从4.5 mg至180 mg rolapitant中观察到平均NK1受体占有率呈剂量依赖性增加。在健康受试者中单剂量给药120小时后，口服罗拉吡坦180 mg时，纹状体中NK1受体的平均占有率为73％。尚未确定NK1受体占有率与罗拉吡坦的临床疗效之间的关系。

心脏电生理学

口服剂量为720 mg（建议口服剂量的4倍）时，Varubi不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

吸收性

在空腹条件下向健康受试者单剂量口服180 mg Varubi后，可在30分钟内测量rolapitant血浆中的rolapitant含量，并在约4小时内达到rolapitant的最高血浆浓度（C max ），平均C max为968 ng。 / mL（％CV：28％）。

每天一次服用9至45毫克的rolapitant（建议剂量的5％至25％），持续10天后，rolapitant的累积量（AUC比值0-24hr ）为5.0至5.3倍。

当单剂量口服罗拉吡坦的剂量从4.5 mg增加到180 mg时，罗拉吡坦的全身暴露（C max和AUC）以剂量比例增加。推荐剂量为180毫克临床口服剂量的4倍，罗拉吡坦的C max和AUC分别增加了3.1倍和3.7倍。

服用180 mg Varubi后，同时服用高脂膳食对rolapitant的药代动力学没有明显影响[见剂量和给药方法（2） ] 。

分配

Rolapitant是与人体血浆高度结合的蛋白质（99.8％）。在健康受试者中，单次口服180 mg rolapitant后的表观分布体积（Vd / F）为460L。大的Vd表示罗拉吡坦的组织分布广泛。在对口服罗拉吡坦的药代动力学分析中，癌症患者的Vd / F为387L。

消除

在单次口服剂量（4.5至180 mg）的rolapitant之后，rolapitant的平均终末半衰期（t 1/2 ）为169至183小时（约7天），并且与剂量无关。在人群药代动力学分析中，癌症患者中口服罗吡坦的表观总清除率（CL / F）为0.96 L /小时。

代谢

Rolapitant主要由CYP3A4代谢形成主要的活性代谢物M19（C4-吡咯烷-羟基化rolapitant）。在质量平衡研究中，代谢产物M19被确定为主要的循环代谢产物。 M19的形成速度相对较慢，导致延迟的中值T max为120小时（范围：24至168小时），C max为183 ng / mL。 M19的平均半衰期为158小时。

在血浆中，M19对rolapitant的暴露率约为50％。

排泄

Rolapitant主要通过肝/胆经途径消除。单次口服180 mg [ 14 C] -rolapitant剂量后，尿液中平均回收了14.2％（9％至20％范围）和73％（52％至89％范围）的剂量，粪便分别超过6周。在2周内收集的混合样本中，尿液中的8.3％剂量主要以代谢产物的形式回收，而粪便中37.8％的剂量主要以不变质的rolapitant形式回收。在合并的尿液样本中未发现不变的rolapitant或M19。

特定人群

年龄，男性和女性患者以及种族或族裔群体

人群药代动力学分析表明，年龄，性别和种族对罗非他汀的药代动力学没有显着影响。

肝功能不全患者

在对轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A类）单次口服180 mg rolapitant后，rolapitant的药代动力学与健康受试者相当。与健康受试者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者的平均C max降低25％，而rolapitant的平均AUC则相似。轻度或中度肝功能不全患者的M19中值T max延迟至204小时，而健康受试者为168小时。未对具有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者研究rolapitant的药代动力学[请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

肾功能不全的患者

在人群药代动力学分析中，轻度（CLcr：60至90 mL / min）或中度（CLcr：30至60 mL / min）肾功能不全的癌症患者的rolapitant药物动力学与肾功能正常的癌症患者相当。对于严重肾功能不全的影响，信息不足。在需要血液透析的终末期肾脏疾病患者中，尚未研究过罗拉吡坦的药代动力学。

药物相互作用研究

其他药物对罗拉匹坦的影响

Rolapitant是CYP3A4的底物。

CYP3A4诱导剂

当单次口服180 mg rolapitant的前7天和给药后7天每天一次给予600 mg rifampin时，与给药相比，rolapitant的平均C max降低30％，平均AUC降低85％单独的恶臭。罗拉吡坦的平均半衰期从不使用利福平的176小时减少到同时使用利福平的41小时[见药物相互作用（7） ] 。

CYP3A4抑制剂

在单次口服90 mg rolapitant后，连续21天每天一次连续给药400 mg酮康唑（一种强CYP3A4抑制剂）不会影响rolapitant的C max ，而AUC增加21％。这些药代动力学差异在临床上并不重要。

罗拉匹坦对其他药物的作用

Varubi对CYP450酶和转运蛋白的作用总结如下。

CYP3A4底物

Rolapitant既不是CYP3A4的抑制剂，也不是其诱导剂。

咪达唑仑：口服咪达唑仑3 mg在第1天共同给药并在第6和第9天单独给药时，单次口服剂量的180 mg rolapitant对咪达唑仑的药代动力学没有明显影响。

恩丹西酮：当在同一天与180 mg口服罗拉吡坦同时给药时，罗拉吡坦对静脉内恩丹西酮的药代动力学没有明显影响。

地塞米松：在第1天共口服180 mg口服罗拉吡坦后的第1至第3天口服地塞米松时，罗拉匹坦对地塞米松的药代动力学没有显着影响[参见剂量和用法（2） ] 。

CYP2D6底物

Rolapitant是CYP2D6的中度抑制剂[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7） ] 。

单剂口服口服罗勒吡坦后，右美沙芬（CYP2D6底物）的AUC在第1天增加了2.6倍，在第8天增加了3.3倍，与单剂静脉注射罗勒吡坦的AUC相似（Varubi未被批准用于静脉使用） ）。静脉注射吡咯烷酮后，CYP2D6的抑制作用持续持续，第15天和第22天右美沙芬的AUC升高约3倍，从第22天到第28天（测量的最后一个时间点）减慢至2.3倍。口服和静脉注射罗哌丁酮对右美沙芬的作用概述见表6 。

BCRP转运蛋白

在体外，rolapitant是BCRP转运蛋白抑制剂。

在第1天给予柳氮磺胺吡啶（BCRP底物）单次口服剂量为180 mg罗非他汀而在第8天不给予rolapitant时，在第1天观察到柳氮磺胺吡啶500 mg的C max增加140％和AUC增加130％ ，在第8天观察到C max增加17％，AUC增加32％ [请参见药物相互作用（7） ] 。

P-糖蛋白底物

在体外，rolapitant是一种P-gp抑制剂。

当地高辛（P-gp底物）与180 mg rolapitant单次口服给药时，观察到地高辛0.5 mg的C max升高70％，AUC升高30％ [请参见药物相互作用（7） ] 。

华法林

当华法林单次静脉注射剂量为166.5 mg罗非匹特时，在第1天观察到S-华法林的C max和AUC分别升高3％和18％。在第8天，C max的增加为3％，AUC的增加为21％。未测量对INR或凝血酶原时间的影响。值得注意的是，与口服Varubi相比，静脉注射rolapitant的C max更大[见药物相互作用（7） ] 。

其他CYP酶的底物

体外研究表明，罗拉匹坦不是CYP1A2和CYP2E1的抑制剂。体外研究表明，罗拉吡坦抑制CYP2A6。然而，通过抑制CYP2A6的临床意义上的药物相互作用似乎不太可能。

在第1天单次口服180 mg rolapitant时，下列药物的全身暴露无临床显着相互作用：第1天瑞格列奈（CYP2C8底物；第1天对瑞格列奈0.25 mg无影响；第8天：29％ Cef和AUC分别增加24％和24％（ Cmax和AUC）; CYP2B6底物; Cmax降低18％，对efavirenz 600 mg的AUC无影响;在第8天：对Cmax无效且增加28％在AUC中），甲苯磺丁酰胺（CYP2C9底物;在第1天和第8天对甲苯磺丁酰胺500毫克无影响）或奥美拉唑（CYP2C19底物;在第1天奥美拉唑40 mg的C max增加44％，AUC增加23％;第8天：C max和AUC分别提高了37％和15％）。

其他运输工具的基板

体外研究表明口服rolapitant不太可能抑制有机阴离子转运多肽1B1和1B3（OATP1B1和OATP1B3），有机阴离子转运蛋白1和3（OAT1和OAT3），有机阳离子转运蛋白2（OCT2）以及多药和毒素挤出蛋白体内1和2K（MATE1和MATE2K）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠的2年致癌性研究中评估了rolapitant的致癌性。在小鼠中，每天最高剂量为135 mg / kg（约为人体表面积推荐人剂量的3.6倍）时，没有与药物相关的肿瘤发现。在大鼠中，每天最高90 mg / kg的剂量（基于人体表面积的推荐人剂量的4.9倍）没有与药物相关的肿瘤发现。

诱变

在Ames试验，人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验中，Rolapitant没有遗传毒性。

生育能力受损

在雌性大鼠的生育力和早期胚胎发育研究中，罗非匹特口服剂量为每天9 mg / kg（按体表面积计算，约为人体推荐剂量的0.5倍），导致母体体重增加暂时减少并增加植入前和植入后损失的发生率。在每天4.5 mg / kg的可乐定剂量下（基于人体表面积的推荐人剂量的0.2倍左右），黄体和植入部位的数量略有减少。每日最高90 mg / kg的剂量（按人体表面积计算，约为推荐人剂量的4.9倍），Rolapitant不会影响雄性大鼠的生育能力或一般生殖能力。后续研究证实了雌性大鼠的可逆性。

临床研究

基于顺铂的高促生化学疗法（HEC）

在两个多中心，随机，双盲，平行组的对照临床研究（研究1和研究2）中，将接受Varubi方案（Varubi，Vranisetron和地塞米松）与对照疗法（安慰剂，Granisetron和地塞米松）的患者进行了比较。化疗方案包括顺铂> 60 mg / m 2 。治疗方案见表7 。

研究1

A total of 532 patients were randomized to either the Varubi regimen (N=266) or control therapy (N=266). A total of 526 patients were included in the evaluation of efficacy. Of those randomized 42% were women, 58% men, 67% White, 23% Asian, 1% Black, and 9% multi-racial/other/unknown. The proportion of patients from North America was 16%. Patients in this clinical study ranged from 20 to 90 years of age, with a mean age of 57 years. In Study 1, 26% of patients were 65 years or older, with 3% of patients being 75 years or older. The mean cisplatin dose was 77 mg/m 2 .

During this study, 82% of the patients received a concomitant chemotherapeutic agent in addition to protocol-mandated cisplatin. The most common concomitant chemotherapeutic agents administered during Cycle 1 were: gemcitabine (17%), paclitaxel (12%), fluorouracil (11%), etoposide (10%), vinorelbine (9%), docetaxel (9%), pemetrexed (7%), doxorubicin (6%) and cyclophosphamide (5%).

研究2

A total of 555 patients were randomized to either the Varubi regimen (N=278) or control therapy (N=277). A total of 544 patients were included in the evaluation of efficacy. Of those randomized 32% were women, 68% men, 81% White, 14% Asian, 1% Black, and 5% multi-racial/other/unknown. The proportion of patients from North America was 7%. Patients in this clinical study ranged from 18 to 83 years of age, with a mean age of 58 years. In this study, 27% of patients were 65 years or older, with 3% of patients being 75 years or older. The mean cisplatin dose was 76 mg/m 2 .

During this study, 85% of the patients received a concomitant chemotherapeutic agent in addition to protocol-mandated cisplatin. The most common concomitant chemotherapeutic agents administered during Cycle 1 were: vinorelbine (16%), gemcitabine (15%), fluorouracil (12%), etoposide (11%), pemetrexed (9%), docetaxel (7%), paclitaxel (7%), epirubicin (5%) and capecitabine (4%).

The primary endpoint in both studies was complete response (defined as no emetic episodes and no rescue medication) in the delayed phase (25 to 120 hours) of chemotherapy-induced nausea and vomiting.

Moderately Emetogenic Chemotherapy (MEC) and Combinations of Anthracycline and Cyclophosphamide Chemotherapy

研究3

In Study 3, a multicenter, randomized, double-blind, parallel group, controlled clinical study in moderately emetogenic chemotherapy, the Varubi regimen (Varubi, granisetron and dexamethasone) was compared with control therapy (placebo, granisetron and dexamethasone) in patients receiving a moderately emetogenic chemotherapy regimen that included at least 50% of patients receiving a combination of anthracycline and cyclophosphamide. The percentage of patients who received carboplatin in Cycle 1 was 30%. Treatment regimens for the Varubi and control arms are summarized in Table 8 .