维斯蒂德

仅R x 。

仅用于静脉输液。
不用于眼内注射。

杀虫剂说明

Vistide®是西多福韦注射的品牌名称。西多福韦的化学名称为1-[（ S ）-3-羟基-2-（膦酰基甲氧基）丙基]胞嘧啶二水合物（HPMPC），分子式为C 8 H 14 N 3 O 6 P•2H 2 O分子量为315.22（无水为279.19）。化学结构为：

西多福韦是白色结晶性粉末，在pH 6-8下的水溶性≥170 mg / mL，log P（辛醇/水性缓冲液，pH 7.1）的值是-3.3。

Vistide是仅用于静脉输注的无菌高渗水溶液。解决方案是透明无色的。它装在透明的玻璃小瓶中，每个玻璃瓶在5 mL水溶液中含有375 mg无水西多福韦，浓度为75 mg / mL。用氢氧化钠和/或盐酸将制剂的pH值调节至7.4，并且不含防腐剂。必须在一次性瓶中取出适量的Vistide，并在给药前进行稀释（请参阅剂量和管理）。

微生物学

作用机理

西多福韦通过选择性抑制病毒DNA合成来抑制巨细胞病毒（CMV）复制。生化数据支持西多福韦二磷酸（西多福韦的活性细胞内代谢产物）选择性抑制CMV DNA聚合酶。西多福韦二磷酸抑制疱疹病毒的浓度是8〜600的聚合酶倍比抑制人细胞的DNA聚合酶α，β，和γ1，2，3需要更低。将西多福韦掺入正在生长的病毒DNA链中会导致病毒DNA合成速率降低。

体外药敏性

西多福韦对多种CMV和其他疱疹病毒的实验室和临床分离株具有体外活性（表1 ）。疗效的对照临床研究仅限于AIDS和CMV视网膜炎患者。

抵抗性

在存在高浓度西多福韦4的条件下，体外选择对西多福韦敏感性降低的CMV分离株。所选抗性菌株的IC 50值范围为7-15 µM。

目前没有足够的数据来评估向患者施用Vistide后产生耐药菌株的频率或临床意义。

对于临床反应较差或在治疗过程中复发性视网膜炎进展的患者，应考虑病毒抵抗的可能性。

交叉抵抗

评估对西多福韦耐药的分离株在暴露于浓度增加的西多福韦后在体外对更昔洛韦和膦甲酸的敏感性4 。所有人均对更昔洛韦有交叉耐药性，但仍易受膦甲酸影响。对西多福韦具有交叉耐药性的更昔洛韦或更昔洛韦/膦甲酸抗性分离株已从未接受过药物治疗的患者以及更昔洛韦或更昔洛韦/膦甲酸治疗后的患者中获得。迄今为止，大多数对更昔洛韦有抗药性的菌株是UL97基因产物（磷酸激酶）突变体，对西多福韦5仍然敏感。然而，据报道，对更昔洛韦6-9耐药的CMV DNA聚合酶突变体对西多福韦的敏感性降低。迄今为止，由于DNA聚合酶和UL97基因的突变，所有对更昔洛韦表现出高水平耐药性的临床分离株均已显示对西多福韦具有交叉耐药性。西多福韦对某些（但不是全部）对甲膦膦10-12有抗药性的CMV分离物具有活性。尚无对西多福韦具有耐药性的膦甲酸耐药菌株的发生率。

已经描述了一些抗三药分离株。对这些三重抗性分离株中的两个进行基因型分析发现，CMV DNA聚合酶基因中存在几个点突变。这些交叉抗性分离物的开发的临床意义尚不清楚。

Vistide-临床药理学

药代动力学

杀虫剂必须与丙磺舒联合使用。西多福韦在未使用丙磺舒和同时使用丙磺舒的情况下的药代动力学描述如下。

在有或没有无症状CMV感染的27例HIV感染患者中评估了不含丙磺舒的西多福韦的药代动力学。在一小时内输注1.0（n = 5），3.0（n = 10），5.0（n = 2）和10.0（n = 8）mg / kg剂量依赖性药代动力学（药代动力学参数见表2 ）。重复服用3 mg / kg /周（n = 5）且无丙磺舒后4周，没有西多福韦蓄积的迹象。肾功能正常的患者，在24小时内尿液中大约80％至100％的Vistide剂量恢复原状（n = 27）。西多福韦的肾清除率大于肌酐清除率，表明肾小管分泌物有助于消除西多福韦。

在12例有无无症状CMV感染的HIV感染患者和10例有复发性CMV视网膜炎的患者中评估了西多福韦联合丙磺舒的药代动力学。分别以3.0（n = 12），5.0（n = 6）和7.5（n = 4）mg / kg的剂量输注一小时后，观察到与丙磺舒联合给药的西多福韦的剂量依赖性药代动力学（参见表2 ）。伴有丙磺舒的Vistide剂量的约70％至85％在24小时内作为未改变的药物排出体外。当将Vistide与丙磺舒联合使用时，西多福韦的肾脏清除率降低至与肌酐清除率一致的水平，表明丙磺舒会阻断西多福韦的活性肾小管分泌。

在体外，在0.25至25 µg / mL的西多福韦浓度范围内，西多福韦与血浆或血清蛋白的结合率不到6％。一名患者的相应血清浓度在输注1小时后15分钟后，在静脉输注Vistide 5 mg / kg并伴有丙磺舒和静脉水化后CSF浓度未检测到（<0.1 µg / mL，测定检测阈值）为8.7 µg / mL。

药物相互作用

齐多夫定的药代动力学在10例单独接受齐多夫定或静脉注射西多福韦（无丙磺舒）的患者中进行了评估。没有证据表明西多福韦对齐多夫定的药代动力学有影响。

特殊人群

从肌酐清除率值低至11 mL / min的受试者收集的药代动力学数据表明，西多福韦清除率与肌酐清除率成正比降低。

高通量血液透析已显示可将西多福韦的血清水平降低约75％。

与Vistide治疗开始患者的血清肌酸酐> 1.5毫克/分升，所计算的肌酸酐清除率≤55毫升/分钟，或尿蛋白≥100毫克/分升（相当于≥2+蛋白尿）（见是禁忌禁忌症）。

尚未研究年龄，性别和种族对西多福韦药代动力学的影响。

适应症和用途

Vistide用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的CMV视网膜炎。尚未确定杀虫剂的安全性和有效性是否可用于治疗其他CMV感染（如肺炎或胃肠炎），先天性或新生儿CMV疾病或非HIV感染者的CMV疾病。

临床试验说明

Vistide的三个II / III期对照试验已在HIV感染的CMV视网膜炎患者中进行。

延迟治疗与立即治疗（研究105）

在这项由AIDS的眼部并发症研究（SOCA）临床研究小组进行的开放性试验的第一阶段中，将29位先前未接受治疗的周围性CMV视网膜炎患者随机分为Vistide（5 mg / kg一次每周2周，然后每3周3 mg / kg）或推迟Vistide直至CMV视网膜炎进展13 。在该试验的第2阶段中，将另外35名先前未接受过治疗的周围性CMV视网膜炎患者随机分为接受Vistide的立即治疗（每周2次，每周5 mg / kg，然后每两周5 mg / kg），立即进行Vistide治疗。 Vistide（每周两次，一次5 mg / kg，持续2周，然后每隔一周一次3 mg / kg），或将Vistide推迟至CMV视网膜炎进展。在这项研究的64位患者中，有12位被随机分配至5 mg / kg维持治疗，26至3 mg / kg维持治疗以及26位被延迟治疗。在5 mg / kg维持组中招募的12位患者中，有5位患者进展了，有5位患者停止了治疗，有2位患者在研究完成时没有进展。根据视网膜照片的掩盖读数，5 mg / kg维持组未达到视网膜炎进展的中位[95％置信区间（CI）]时间（25，未达到）。 5 mg / kg维持组到视网膜炎发展或研究药物终止的替代终点的中位时间（95％CI）为44天（24，207）。与接受3 mg / kg维持治疗或推迟治疗的患者相比，接受5 mg / kg维持治疗的患者视网膜炎进展时间延迟。

延迟治疗与立即治疗（研究106）

在一项开放性试验中，将48位先前未接受治疗的周围性CMV视网膜炎患者随机分为接受Vistide的立即治疗（每周2次，每周一次5 mg / kg，然后每两周5 mg / kg），或推迟使用Vistide直到CMV视网膜炎进展14 。患者的基线特征和性格见表3。立即组和延迟组分别有25例和23例，通过视网膜摄影可评估23例和21例视网膜炎的进展。根据视网膜照片的掩盖读数，即时和延迟治疗组中，视网膜炎进展的中位[95％置信区间（CI）]时间分别为120天（40、134）和22天（10、27）。这种差异具有统计学意义。但是，由于长期接受治疗的患者人数有限（25名患者中有3名接受Vistide治疗120天或更长时间），因此难以准确估计即时治疗组的平均进展时间。立即发生视网膜炎进展或研究药物终止（包括不良事件，撤回同意和全身性CMV疾病）的替代终点的中位时间（95％CI）为52天（37，85）和22天（13，27）和延迟治疗组。这种差异具有统计学意义。这项研究估计的进展时间可能无法与其他疗法报告的估计时间直接比较。

Vistide的剂量反应研究（研究107）

在一项开放标签试验中，将100例复发性CMV视网膜炎患者随机分配，每周两次，分别接受5 mg / kg，持续2周，然后每人接受5 mg / kg（n = 49）或3 mg / kg（n = 51）。其他星期。入组患者在随机分组前平均390天被诊断出患有CMV视网膜炎，并且之前接受全身性CMV治疗的中位时间为3.8个疗程。通过连续的视网膜照片，100例患者中的84例被认为可评估病情进展（43随机分配到5 mg / kg，41随机分配到3 mg / kg）。在5 mg / kg和3 mg / kg组中，分别有26例和21例患者因不良事件，并发疾病，被排除的药物或撤消同意而中止治疗。 100位随机分组的患者中有38位根据对连续视网膜照片的掩盖评估取得了进展（13位随机分组为5 mg / kg，25位随机分组为3 mg / kg）。使用视网膜照片，5 mg / kg和3 mg / kg组视网膜炎进展的中位时间（95％CI）分别为115天（70天，未达到）和49天（35、52）。这种差异具有统计学意义。与研究106相似，由于长期接受治疗的患者数量有限，因此难以精确估计5 mg / kg组视网膜疾病进展的中位时间（接受治疗的5 mg / kg组49位患者中有4位115天或更长时间）。对于5 mg / kg和3 mg / kg组，视网膜炎发展或研究药物终止的替代终点的中位时间（95％CI）分别为49天（38，63）和35天（27，39）。这种差异具有统计学意义。

禁忌症

血清肌酐> 1.5 mg / dL，计算得出的肌酐清除率≤55 mL / min或尿蛋白≥100 mg / dL（相当于≥2+蛋白尿）的患者禁用Vistide治疗。

接受具有肾毒性潜力药物的患者禁用Vistide。在开始使用Vistide进行治疗之前，必须至少提前7天停用此类药物。

对Cidofovir过敏的患者禁用Vistide。

具有对丙磺舒或其他含磺胺类药物临床严重过敏史的患者禁用Vistide。

禁忌直接眼内注射Vistide；直接注射西多福韦与虹膜炎，眼肌张力低下和永久性视力障碍有关。

警告事项

肾毒性

剂量依赖性肾毒性是与Vistide给药有关的主要剂量限制性毒性。仅仅用一到两剂Vistide就发生了导致透析和/或导致死亡的急性肾衰竭病例。每次服用维斯肽之前，必须在48小时内监测肾功能（血清肌酐和尿蛋白）。治疗期间肾功能（血清肌酐和/或尿蛋白）的变化需要调整剂量或停用剂量。在临床实验室中通过尿液分析测得的蛋白尿可能是与维斯肽相关的肾毒性的早期指标。在某些情况下，持续施用Vistide可能导致其他近端肾小管细胞损伤，这可能导致糖尿，血清磷酸盐，尿酸和碳酸氢根减少，血清肌酐升高和/或急性肾功能衰竭。进行透析。已经报告了同时发生这些不良事件并符合范可尼综合征标准的患者。在Vistide的临床研究中已观察到停药后肾功能未恢复至基线。

每次输注Vistide时，必须静脉注射生理盐水和口服丙磺舒。已知丙磺舒与许多药物的代谢或肾小管排泄相互作用（请参阅注意事项）。在接受其他已知潜在肾毒性药物（例如静脉内氨基糖苷类药物（例如妥布霉素，庆大霉素和阿米卡星），两性霉素B，膦甲酸酯，静脉内喷他idine，万古霉素和非甾体类抗炎药）的患者中，尚未评估Vistide的安全性（请参阅剂量和管理）。

既往肾功能不全

基线血清肌酐> 1.5 mg / dL，肌酐清除率≤55 mL / min或尿蛋白≥100 mg / dL（相当于≥2+蛋白尿）的患者禁用Vistide治疗。

血液毒性

Vistide治疗期间可能发生中性粒细胞减少。接受Vistide治疗时应监测中性粒细胞计数。

眼压/眼下垂降低

眼内压降低可能在Vistide治疗期间发生，并且在某些情况下与视力下降有关。 Vistide治疗期间应监测眼压。

代谢性酸中毒

据报道，接受Vistide治疗的患者血清碳酸氢盐减少与近端肾小管损伤和肾脏消瘦综合征（包括范科尼综合征）相关（见不良反应）。接受Vistide治疗的患者中有代谢性酸中毒伴有肝功能障碍和胰腺炎导致死亡的报道。

预防措施

一般

由于可能会增加肾毒性，因此不得施用大于推荐剂量的剂量，并且不得超过施用频率或速率（请参阅剂量和用法）。

Vistide仅用于静脉内输注，不得通过眼内注射给药。通过输液施用杀虫剂必须伴随口服丙磺舒和静脉注射生理盐水预水合（见剂量和用法）。

葡萄膜炎/肠炎

在临床试验中和上市后上市期间，接受Vistide治疗的患者均出现葡萄膜炎或虹膜炎。应考虑用局部皮质类固醇与或不合并局部麻痹剂治疗。在Vistide治疗期间应监测患者葡萄膜炎/虹膜炎的体征和症状。

给患者的信息

应建议患者Vistide不能治愈CMV视网膜炎，并且在治疗期间和治疗后他们可能会继续经历视网膜炎的进展。应建议接受Vistide的患者进行定期的眼科检查。尽管进行Vistide治疗，患者也可能会遇到CMV疾病的其他表现。

感染了HIV的患者可以继续接受抗逆转录病毒疗法，但应建议服用齐多夫定的患者仅在Vistide服药之日暂时停止齐多夫定的给药或将齐多夫定的剂量降低50％，因为丙磺舒可降低齐多夫定的代谢清除率。

应告知患者Vistide的主要毒性，即肾功能不全，可能需要调整剂量，包括减少，中断和可能停药。治疗期间应强调对肾功能（常规尿液分析和血清肌酐）的密切监测。

应强调每个Vistide剂量均需完成丙磺舒全疗程的重要性。应警告患者丙磺舒引起的潜在不良事件（例如头痛，恶心，呕吐和超敏反应）。过敏/过敏反应可能包括皮疹，发烧，发冷和过敏反应。饭后服用丙磺舒或使用止吐药可减轻恶心。预防或治疗性抗组胺药和/或对乙酰氨基酚可用于改善超敏反应。

应建议患者西多福韦引起大鼠的肿瘤，主要是乳腺腺癌。杀害杀虫剂应被认为是人类潜在的致癌物（参见致癌作用，诱变作用和生育能力障碍）。建议女性参加Vistide临床试验的女性人数有限。

应告知患者，Vistide可降低动物的睾丸重量和精子减少。这种变化可能发生在人类中并导致不育。应建议有生育能力的妇女西多福韦对动物具有胚胎毒性，因此在怀孕期间不宜使用。应建议有生育能力的妇女在使用Vistide治疗期间和治疗后的1个月内使用有效的避孕方法。建议男性在Vistide治疗期间和治疗后3个月内练习屏障避孕方法。

药物相互作用

已知丙磺舒与许多药物（例如对乙酰氨基酚，阿昔洛韦，血管紧张素转化酶抑制剂，氨基水杨酸，巴比妥酸盐，苯并二氮杂，布美他尼，氯贝贝酸盐，甲氨蝶呤，法莫替丁，呋塞米，非甾体抗炎药）的代谢或肾小管排泄相互作用，茶碱和齐多夫定）。伴随用药应仔细评估。在Vistide输注当天，与丙磺舒合用时，齐多夫定应暂时停药或减少50％。

禁忌同时使用Vistide和具有肾毒性的药物（例如静脉内氨基糖苷类药物（例如妥布霉素，庆大霉素和阿米卡星），两性霉素B，膦甲酸酯，静脉内喷他idine，万古霉素和非甾体类抗炎药）。在开始使用Vistide进行治疗之前，必须至少提前7天停用此类药物。

致癌，诱变和生育能力受损

尚未在大鼠和小鼠中进行为期两年的长期致癌性研究，以评估西多福韦的致癌潜力。然而，一项为期26周的毒理学研究评估了大鼠每周一次的肩s下皮下注射西多福韦的治疗在19周时终止，因为在雌性中诱发了明显的肿块，其中第一个在六剂后才被发现。根据AUC比较，这些肿块被诊断为乳腺腺癌，其发展至低至0.6 mg / kg /周的剂量，相当于人体静脉内推荐剂量的0.04倍。

在一项为期26周的静脉毒理学研究中，大鼠每周一次接受0.6、3或15 mg / kg西多福韦治疗，雌性大鼠的乳腺腺癌显着增加，而雄性和雌性大鼠的Zymbal腺癌发生率显着升高。在高剂量下观察到，但在较低的两个剂量下观察不到。根据AUC测量值的比较，高剂量相当于推荐的Vistide剂量下人体全身暴露的1.1倍。根据这些研究的结果，应将西多福韦视为大鼠的致癌物，也是人类的潜在致癌物。

食蟹猴接受静脉西多福韦单独或与口服丙磺舒联合使用，每周一次，剂量为52周，导致在推荐的Vistide剂量下的人体暴露量约为人体全身暴露量的0.7倍。未检测到肿瘤。但是，由于每种剂量的动物数量少且治疗时间短，因此该研究并未设计为致癌性研究。

在存在和不存在代谢活化的情况下，在涉及鼠伤寒沙门氏菌（Ames）和大肠杆菌的微生物致突变性测定中未观察到致突变反应。在接受≥2000 mg / kg的小鼠中，体内微核多色红细胞有所增加，该剂量比根据体表面积估计的最大推荐临床静脉注射Vistide剂量高约65倍。西多福韦在体外未诱导代谢的情况下诱导人外周血淋巴细胞的染色体畸变。在测试的4个西多福韦水平下，受损中期的百分比和每个细胞的畸变数以浓度依赖的方式增加。

研究表明西多福韦可抑制大鼠和猴子的精子发生。但是，在雄性大鼠中每周连续静脉注射西多福韦达13 mg / kg /周，连续13周后，未见到对生育力或生殖的不利影响（基于AUC比较，相当于推荐人剂量的1.1倍）。雌性大鼠在交配前长达6周和交配后2周每周以1.2 mg / kg /周（相当于基于AUC的推荐人剂量的0.09倍）静脉内给药一次，产仔数和活产仔数减少每窝和增加的早期吸收每窝。围产期和产后发育研究表明，雌性大鼠从妊娠第7天到产后第21天（大约5周）每天接受皮下注射西多福韦的剂量高达1.0 mg / kg /天，未对生存能力产生不利影响，后代的生长，行为，性成熟或生殖能力。

怀孕

西多福韦在器官形成期间每日静脉给药后，在大鼠中的剂量为1.5 mg / kg /天，在兔子中为1.0 mg / kg /天，对胚胎具有毒性（降低了胎儿的体重）。根据以下公式，大鼠（0.5 mg / kg /天）和兔子（0.25 mg / kg /天）的胚胎毒性的不可观察到的水平约为临床剂量（每隔一周5 mg / kg）的0.04和0.05倍。 AUC。高剂量（1.0 mg / kg /天）的家兔中胎儿外部，软组织和骨骼异常（脑膜膨出，短吻口和上颌骨短）发生率增加，这对母体也有毒性。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在妊娠期使用杀虫剂。

护理母亲

未知西多福韦是否在人乳中排泄。由于许多药物都是从人乳中排出的，并且由于在动物研究中显示出西多福韦具有潜在的不良反应和致瘤性，因此不应将Vistide应用于哺乳期母亲。美国疾病预防控制公共卫生服务中心建议受HIV感染的妇女不要母乳喂养，以免将HIV产后传染给尚未感染的孩子。

儿科用

对儿童的安全性和有效性尚未进行研究。由于有长期致癌和生殖毒性的风险，在艾滋病儿童中使用Vistide时应格外小心。仅在经过认真评估后，并且仅在治疗的潜在收益大于风险的情况下，才对儿童施用杀虫剂。

老人用

尚未进行Vistide在60岁以上患者中的安全性或有效性研究。由于老年人经常减少肾小球滤过，因此应特别注意在Vistide给药之前和给药期间评估肾功能（参见剂量和管理）。

不良反应

1。

肾毒性：肾毒性，表现为≥2+蛋白尿，血清肌酐升高≥0.4 mg / dL或肌酐清除率降低≤55 mL / min，发生于135例（59％）接受维吉德维持剂量的患者中，其中79例每隔一周5 mg / kg。由于蛋白尿或血清肌酐升高，维持剂量从5 mg / kg降低至3 mg / kg，在41例未接受CMV视网膜炎治疗的患者（29％）中，有12例（研究106）和74例中的19名（ 26％）先前接受过CMV视网膜炎治疗的患者（研究107）。事先使用膦甲酸酯会增加肾毒性的风险。因此，必须严密监视此类患者（请参阅禁忌症，警告，用法用量和用法）。

2。

中性粒细胞减少症：在临床试验中，维持剂量为5 mg / kg时，有24％的患者中性粒细胞绝对计数降至≤500细胞/ mm 3 。 39％的患者使用了粒细胞集落刺激因子（GCSF）。

3。

眼内压/眼球张力降低：在监测眼内压变化的患者子集中，在维持剂量为5 mg / kg的70例患者中，有17例（24％）的眼内压较基线眼压下降了≥50％。据报道3例患者出现严重低渗（眼压为0-1mm Hg）。既往患有糖尿病的患者可能会出现眼肌张力低下的风险。

4。

前葡萄膜炎/虹膜炎：在接受Vistide治疗的患者的临床试验和上市后期间，已有葡萄膜炎或虹膜炎的报道。据报道，接受5 mg / kg维持剂量的135名患者中有15名（11％）出现葡萄膜炎或虹膜炎。可以考虑用局部皮质类固醇与或不与局部麻痹剂一起治疗。在Vistide治疗期间应监测患者葡萄膜炎/虹膜炎的体征和症状。

5，

代谢性酸中毒：据报道有1％的患者诊断为Fanconi综合征，表现为近端肾小管功能多种异常。在接受西多福韦治疗的患者中，有16％的患者血清碳酸氢盐降低至≤16 mEq / L。据报道，接受Vistide治疗的患者发生了代谢性酸中毒并伴有肝功能障碍和胰腺炎而导致死亡。

在临床试验中，由于不良事件，每隔一周以5 mg / kg的剂量进行维持治疗的患者中有39％的患者因不良反应而退出了Vistide。

表4列出了三项对照临床研究中CMV视网膜炎患者不良反应的严重程度，无论其与药物的关系如何。

The most frequently reported adverse events regardless of relationship to study drugs (cidofovir or probenecid) or severity are shown in Table 5.

The following additional list of adverse events/intercurrent illnesses have been observed in clinical studies of Vistide and are listed below regardless of causal relationship to Vistide. Evaluation of these reports was difficult because of the diverse manifestations of the underlying disease and because most patients received numerous concomitant medicines.

Body as a Whole : abdominal pain, accidental injury, AIDS, allergic reaction, back pain, catheter blocked, cellulitis, chest pain, chills and fever, cryptococcosis, cyst, death, face edema, flu-like syndrome, hypothermia, injection site reaction, malaise, mucous membrane disorder, neck pain, overdose, photosensitivity reaction, sarcoma, sepsis

Cardiovascular System : cardiomyopathy, cardiovascular disorder, congestive heart failure, hypertension, hypotension, migraine, pallor, peripheral vascular disorder, phlebitis, postural hypotension, shock, syncope, tachycardia, vascular disorder, edema

Digestive System : cholangitis, colitis, constipation, esophagitis, dyspepsia, dysphagia, fecal incontinence, flatulence, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, gingivitis, hepatitis, hepatomegaly, hepatosplenomegaly, jaundice, abnormal liver function, liver damage, liver necrosis, melena, pancreatitis, proctitis, rectal disorder, stomatitis, aphthous stomatitis, tongue discoloration, mouth ulceration, tooth caries

Endocrine System: adrenal cortex insufficiency

Hemic & Lymphatic System : hypochromic anemia, leukocytosis, leukopenia, lymphadenopathy, lymphoma like reaction, pancytopenia, splenic disorder, splenomegaly, thrombocytopenia, thrombocytopenic purpura

Metabolic & Nutritional System : cachexia, dehydration, edema, hypercalcemia, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperlipemia, hypocalcemia, hypoglycemia, hypoglycemic reaction, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, hypoproteinemia, increased alkaline phosphatase, increased BUN, increased lactic dehydrogenase, increased SGOT, increased SGPT, peripheral edema, respiratory alkalosis, thirst, weight loss, weight gain

Musculoskeletal System : arthralgia, arthrosis, bone necrosis, bone pain, joint disorder, leg cramps, myalgia, myasthenia, pathological fracture

Nervous System : abnormal dreams, abnormal gait, acute brain syndrome, agitation, amnesia, anxiety, ataxia, cerebrovascular disorder, confusion, convulsion, delirium, dementia, depression, dizziness, drug dependence, dry mouth, encephalopathy, facial paralysis, hallucinations, hemiplegia, hyperesthesia, hypertonia, hypotony, incoordination, increased libido, insomnia, myoclonus, nervousness, neuropathy, paresthesia, personality disorder, somnolence, speech disorder, tremor, twitching, vasodilatation, vertigo

Respiratory System : asthma, bronchitis, epistaxis, hemoptysis, hiccup, hyperventilation, hypoxia, increased sputum, larynx edema, lung disorder, pharyngitis, pneumothorax, rhinitis, sinusitis

Skin & Appendages : acne, angioedema, dry skin, eczema, exfoliative dermatitis, furunculosis, herpes simplex, nail disorder, pruritus, rash, seborrhea, skin discoloration, skin disorder, skin hypertrophy, skin ulcer, sweating, urticaria

Special Senses : abnormal vision, amblyopia, blindness, cataract, conjunctivitis, corneal lesion, corneal opacity, diplopia, dry eyes, ear disorder, ear pain, eye disorder, eye pain, hyperacusis, iritis, keratitis, miosis, otitis externa, otitis media, refraction disorder, retinal detachment, retinal disorder, taste perversion, tinnitus, uveitis, visual field defect, hearing loss

Urogenital System : decreased creatinine clearance, dysuria, glycosuria, hematuria, kidney stone, mastitis, metorrhagia, nocturia, polyuria, prostatic disorder, toxic nephrophathy, urethritis, urinary casts, urinary incontinence, urinary retention, urinary tract infection

Reporting of Adverse Reactions

Malignancies or serious adverse reactions that occur in patients who have received Vistide should be reported to Gilead in writing to the Director of Clinical Research, Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 or by calling 1-800-GILEAD-5 (445-3235), or to FDA MedWatch 1-800-FDA-1088/fax 1-800-FDA-0178.

过量

Two cases of cidofovir overdose have been reported. These patients received single doses of Vistide at 16.3 mg/kg and 17.4 mg/kg, respectively, with concomitant oral probenecid and intravenous hydration. In both cases, the patients were hospitalized and received oral probenecid (one gram three times daily) and vigorous intravenous hydration with normal saline for 3 to 5 days. Significant changes in renal function were not observed in either patient.

Vistide Dosage and Administration

Vistide MUST NOT BE ADMINISTERED BY INTRAOCULAR INJECTION.

剂量

THE RECOMMENDED DOSAGE, FREQUENCY, OR INFUSION RATE MUST NOT BE EXCEEDED. Vistide MUST BE DILUTED IN 100 MILLILITERS 0.9% (NORMAL) SALINE PRIOR TO ADMINISTRATION. TO MINIMIZE POTENTIAL NEPHROTOXICITY, PROBENECID AND INTRAVENOUS SALINE PREHYDRATION MUST BE ADMINISTERED WITH EACH Vistide INFUSION.

Induction Treatment

The recommended induction dose of Vistide for patients with a serum creatinine of ≤ 1.5 mg/dL, a calculated creatinine clearance > 55 mL/min, and a urine protein < 100 mg/dL (equivalent to < 2+ proteinuria) is 5 mg/kg body weight (given as an intravenous infusion at a constant rate over 1 hr) administered once weekly for two consecutive weeks. Because serum creatinine in patients with advanced AIDS and CMV retinitis may not provide a complete picture of the patient's underlying renal status, it is important to utilize the Cockcroft-Gault formula to more precisely estimate creatinine clearance (CrCl). As creatinine clearance is dependent on serum creatinine and patient weight, it is necessary to calculate clearance prior to initiation of Vistide. CrCl (mL/min) should be calculated according to the following formula:

维修保养

The recommended maintenance dose of Vistide is 5 mg/kg body weight (given as an intravenous infusion at a constant rate over 1 hr), administered once every 2 weeks.

剂量调整

The maintenance dose of Vistide must be reduced from 5 mg/kg to 3 mg/kg for an increase in serum creatinine of 0.3 – 0.4 mg/dL above baseline. Vistide therapy must be discontinued for an increase in serum creatinine of ≥ 0.5 mg/dL above baseline or development of ≥ 3+ proteinuria.

Vistide is contraindicated in patients with a serum creatinine concentration > 1.5 mg/dL, a calculated creatinine clearance ≤ 55 mL/min, or a urine protein ≥ 100 mg/dL (equivalent to ≥ 2+ proteinuria).

丙磺舒

Probenecid must be administered orally with each Vistide dose. Two grams must be administered 3 hr prior to the Vistide dose and one gram administered at 2 and again at 8 hr after completion of the 1 hr Vistide infusion (for a total of 4 grams).

在每次服用丙磺舒前服用食物可减少与药物有关的恶心和呕吐。服用止吐药可减少与丙磺舒摄入相关的恶心的可能性。 In patients who develop allergic or hypersensitivity symptoms to probenecid, the use of an appropriate prophylactic or therapeutic antihistamine and/or acetaminophen should be considered (see CONTRAINDICATIONS ).

补水

Patients must receive at least one liter of 0.9% (normal) saline solution intravenously with each infusion of Vistide. The saline solution should be infused over a 1–2 hr period immediately before the Vistide infusion.可以忍受额外体液负荷的患者应接受第二升。 If administered, the second liter of saline should be initiated either at the start of the Vistide infusion or immediately afterwards, and infused over a 1 to 3 hr period.

制备和给药方法

给药前肉眼检查小瓶中是否有颗粒物和变色。如果观察到颗粒物或变色，则不要使用小瓶。 With a syringe, extract the appropriate volume of Vistide from the vial and transfer the dose to an infusion bag containing 100 mL 0.9% (normal) saline solution.在1小时内以恒定速率将整个体积静脉内注入患者体内。建议使用标准输液泵进行给药。

It is recommended that Vistide infusion admixtures be administered within 24 hr of preparation and that refrigerator or freezer storage not be used to extend this 24 hr limit.

如果混合物不打算立即使用，则可以在冷藏（2–8°C）下保存不超过24小时。使用前，应使冷藏的混合物平衡至室温。

The chemical stability of Vistide admixtures was demonstrated in polyvinyl chloride composition and ethylene/propylene copolymer composition commercial infusion bags, and in glass bottles.没有数据可支持将其他药物或补品添加到西多福韦混合物中以同时给药。

Vistide is supplied in single-use vials. Partially used vials should be discarded (see Handling and Disposal ).

与林格氏液，乳酸林格氏液或抑菌输液的相容性尚未评估。

处理与处置

Due to the mutagenic properties of cidofovir, adequate precautions including the use of appropriate safety equipment are recommended for the preparation, administration, and disposal of Vistide.美国国立卫生研究院目前建议在II级层流生物安全柜中制备此类药物，并且制备此类药物的人员应戴外科手套和带有袖口的封闭式外科手术服。 If Vistide contacts the skin, wash membranes and flush thoroughly with water. Excess Vistide and all other materials used in the admixture preparation and administration should be placed in a leak-proof, puncture-proof container.推荐的处置方法是高温焚烧。

病人监护

必须在每次给药前48小时内监测血清肌酐和尿蛋白。每次给药前应监测白细胞计数的差异。对于蛋白尿患者，应进行静脉补液并重复测试。应定期监测眼内压，视力和眼部症状。

How is Vistide Supplied

Vistide (cidofovir injection) 75 mg/mL for intravenous infusion, is supplied as a non-preserved solution in single-use clear glass vials as follows:

NDC 61958-0101-1 375 mg in a 5 mL vial in a single-unit carton

Vistide should be stored at controlled room temperature 20–25 °C (68–77 °F).

Vistide ® (cidofovir injection) is covered by US Patent No. 5,142,051 and its foreign counterparts. Other patents pending.

参考资料

1. Ho HT, Woods KL, Bronson JJ, De Boeck H, Martin JC and Hitchcock MJM. Intracellular Metabolism of the Antiherpesvirus Agent (S)-1-[3-hydroxy-2-(phosphonylmethoxy) propyl]cytosine. Mol Pharmacol 41 :197–202, 1992.
2. Cherrington JM, Allen SJW, McKee BH, and Chen MS. Kinetic Analysis of the Interaction Between the Diphosphate of (S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosine, zalcitabineTP, zidovudineTP, and FIAUTP with Human DNA Polymerases b and g. Biochem Pharmacol 48 :1986–1988, 1994.
3. Xiong X, Smith JL, Kim C, Huang E, and Chen MS. Kinetic Analysis of the Interaction of Cidofovir Diphosphate with Human Cytomegalovirus DNA Polymerase. Biochem Pharmacol 51 :1563–1567, 1996.
4. Cherrington JM, Mulato AS, Fuller MD, Chen MS. In Vitro Selection of a Human Cytomegalovirus (HCMV) that is Resistant to Cidofovir. 35th International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), San Francisco, CA. Abstract H117, 1995.
5. Stanat SC, Reardon JE, Erice A, Jordan MC, Drew WL, and Biron KK. Ganciclovir-Resistant Cytomegalovirus Clinical Isolates: Mode of Resistance to Ganciclovir. Antimicrob Agents Chemother 35 :2191–2197, 1991.
6. Sullivan V, Biron KK, Talarico C, Stanat SC, Davis M, Pozzi M, and Coen DM. A Point Mutation in the Human Cytomegalovirus DNA Polymerase Gene Confers Resistance to Ganciclovir and phosphonylmethoxyalkyl Derivatives. Antimicrob Agents Chemother 37 :19–25, 1993.
7. Tatarowicz WA, Lurain NS, and Thompson KD. A Ganciclovir-Resistant Clinical Isolate of Human Cytomegalovirus Exhibiting Cross-Resistance to other DNA Polymerase Inhibitors. J Infect Dis 166 :904–907, 1992.
8. Lurain NS, Thompson KD, Holmes EW, and Read GS. Point Mutations in the DNA Polymerase Gene of Human Cytomegalovirus that Result in Resistance to Antiviral Agents. J Virol 66 :7146–7152, 1992.
9. Smith IL, Cherrington JM, Jiles RE, Fuller MD, Freeman WR, Spector SA. High-level Resistance of Cytomegalovirus to Ganciclovir is Associated with Alterations in both the UL97 and DNA Polymerase Genes.