维苏迪因

Visudyne的适应症和用法

Visudyne（注射用verteporfin）疗法适用于治疗因年龄相关性黄斑变性（AMD），病理性近视或假定的眼组织胞浆病而导致的典型的典型的小凹下脉络膜新生血管形成（CNV）的患者。

没有足够的证据表明Visudyne用于治疗隐匿性中央凹下CNV。

Visudyne剂量和给药

Visudyne治疗的过程是一个分为两个步骤的过程，需要同时给药药物和光。

第一步是Visudyne的静脉输液。第二步是用非热二极管激光器发出的光激活Visudyne。

医生应在治疗后3个月重新评估患者，如果在荧光素血管造影术上检测到脉络膜新生血管渗漏，则可以重复治疗。

病变大小确定

病变的最大线性尺寸（GLD）应通过荧光素血管造影和彩色眼底照相术估计。此测量应包括所有经典的和隐匿的CNV，血液和/或受阻的荧光以及视网膜色素上皮的浆液性脱离。建议使用放大倍率在2.4-2.6X范围内的眼底照相机。荧光素血管造影上病变的GLD必须根据眼底照相机的放大倍数进行校正，以获得视网膜上病变的GLD。

光斑尺寸确定

治疗点的大小应比视网膜上病变的GLD大1000微米，以留出500微米的边界，以确保病变完全覆盖。临床试验中使用的最大斑点尺寸为6400微米。

治疗点的鼻边缘必须位于距视神经盘颞边缘至少200微米的位置，即使这会导致视神经200微米范围内缺乏CNV的光激活。

维苏达因政府

用7 mL注射用无菌水重构每个Visudyne小瓶，以提供7.5 mL含2 mg / mL verteporfin的溶液。再生的Visudyne必须避光，并在4小时内使用。建议在给药前肉眼检查重构的Visudyne是否存在颗粒物和变色。复溶的维苏定是一种不透明的深绿色溶液。 Visudyne可能在盐溶液中沉淀。请勿使用生理盐水或其他肠胃外溶液（注射用5％葡萄糖除外）稀释重构的Visudyne。请勿在同一溶液中将Visudyne与其他药物混合。

从小瓶中取出达到所需剂量的6 mg / m2体表面积所需的复方维沙地的体积，并用5％葡萄糖注射液稀释至总输注体积为30 mL。稀释后，避光并在4小时内使用。使用合适的注射泵和在线过滤器，以10 mL的速度以3 mL /分钟的速度静脉内注入全部输液量。临床研究使用

标准的1.2微米输液管路过滤器。

应采取预防措施以防止在注射部位外渗。如果发生渗漏，请保护该场所避光[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

照明管理

在开始10分钟的Visudyne输注后15分钟，开始向患者输送689 nm波长的激光。

Visudyne的光活化受递送的总光剂量控制。在CNV的治疗中，建议的光剂量为50 J / cm2的新生血管病变，强度为600 mW / cm2。在83秒内给予该剂量。

光剂量，光强度，眼镜片放大倍数和变焦镜头设置是将光适当地输送到预定治疗点的重要参数。请遵循激光系统手册进行程序设置和操作。

激光系统必须在689±3 nm的波长下提供稳定的功率输出。使用合适的眼科放大透镜，光线通过光纤和裂隙灯作为单个圆形光斑传递到视网膜。

已测试以下激光系统与Visudyne的兼容性，并被批准用于在689±3 nm波长下提供稳定的功率输出：

相干蛋白石光激活剂激光控制台和改进的相干LaserLink适配器，由Lumenis，Inc.（位于圣克拉拉市圣塔克拉拉2400 Condensa Street，CA 95051-0901）制造，

蔡司VISULAS 690s激光器和VISULINK PDT适配器，由卡尔·蔡司Meditec Inc.（地址：5160 Hacienda Drive，都柏林，加利福尼亚州94568）生产，

Ceralas I激光系统和Ceralink裂隙灯适配器，由马萨诸塞州东朗米亚德沙克路515号Biolitec Inc.制造，邮编：01028，

Quantel Activis激光控制台和ZSL30 ACT，ZSL120 ACT和HSBMBQ ACT裂隙灯适配器，由MT 59715博格曼哈格蒂巷601号的Quantel Medical分发

并行双边治疗

对照试验仅允许每位患者治疗一只眼睛。对于双眼均出现合格病变的患者，医生应评估同时治疗双眼的潜在益处和风险。如果患者已经用安全性可接受的一只眼接受了Visudyne以前的治疗，则在单次使用Visudyne后可以同时治疗两只眼睛。输液开始后15分钟，应首先治疗更具侵略性的病变。在对第一只眼睛的光照射结束时，应立即调整激光设置，以引入第二只眼睛的治疗参数，并具有与第一只眼睛相同的光剂量和强度，从开始起算不得超过20分钟输液。

对于首次未使用Visudyne治疗而在两只眼睛中出现合格病变的患者，在第一疗程中仅治疗一只眼睛（最具侵害性病变）是谨慎的。第一次疗程后一周，如果未发现明显的安全问题，则可以在第二次Visudyne输注后使用相同的治疗方案对第二只眼睛进行治疗。大约3个月后，如果两个病变仍显示渗漏迹象，则可以评估双眼并开始新的Visudyne输注后的同时治疗。

剂型和优势

Visudyne是一种重组无菌溶液，仅用于静脉注射。每个重构的小瓶提供7.5 mL溶液，其中含有2 mg / mL的Verteporfin。

禁忌症

Visudyne禁用于卟啉症患者或对该制剂中任何成分过敏的患者[见不良反应（6） ]。

警告和注意事项

局部不良反应–外渗

输注Visudyne期间应采取标准预防措施，以免外渗。标准预防措施的示例包括但不限于：

•开始输注Visudyne之前，应建立自由流动的静脉（IV）管线，并应仔细监测管线。

•由于某些老年患者的静脉壁可能脆弱，因此强烈建议使用最大的手臂静脉，最好是肘前静脉。

•应避免手背有小静脉。 Visudyne的外渗，尤其是如果患处暴露在光线下，会在注射部位引起严重的疼痛，炎症，肿胀或变色。

如果确实发生外渗，应立即停止输注。为了防止局部烧伤的发生，烧伤区域必须完全避开直射光，直到肿胀和变色消失为止，以防止局部烧伤的发生。冷敷应应用于注射部位。可以使用口服止痛药。

暴露在阳光或直射光下

注射Visudyne后，应注意避免皮肤或眼睛在阳光直射或室内明亮光线下暴露5天。在输注过程中发生渗出时，必须充分保护渗出区域免受直射光照射，直到肿胀和变色消失为止，以防止发生可能严重的局部烧伤。如果在治疗后48小时内需要进行紧急手术，则应保护尽可能多的内部组织免受强光照射。

治疗后视力下降

在治疗后1周内视力严重下降4线或更多的患者不应再治疗，至少直到其视力完全恢复到治疗前的水平并且治疗医师会仔细考虑其潜在的益处和风险。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

•

局部不良反应–外溢[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

•

暴露在阳光或直射光下[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

•

治疗后视力下降[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

•

卟啉症和超敏反应[见禁忌症（4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

据报道有严重的胸痛，血管迷走神经和超敏反应。在极少数情况下，血管迷走神经和超敏反应可能很严重。这些反应可能包括晕厥，出汗，头晕，皮疹，呼吸困难，潮红以及血压和心率改变。一般症状可包括头痛，不适，荨麻疹和瘙痒。

对Visudyne的最常见不良反应是注射部位反应（包括疼痛，水肿，炎症，外渗，皮疹，出血和变色）和视力障碍（包括视力模糊，闪光，视力下降和视野缺损，包括暗疮） ）。这些事件发生在大约10％-30％的患者中。根据Visudyne疗法比安慰剂疗法更频繁地报告以下按身体系统列出的事件，发生在1％-10％的患者中：

眼科治疗部位：睑缘炎，白内障，结膜炎/结膜感染，干眼症，眼瘙痒，视力严重下降（有或没有视网膜下/视网膜或玻璃体出血）

身体整体：虚弱，发烧，流感综合症，与输液有关的疼痛，主要表现为背痛，光敏反应

心血管：房颤，高血压，周围血管疾病，静脉曲张

皮肤病：湿疹

消化系统：便秘，胃肠道癌，恶心

血液和淋巴系统：贫血，白细胞数量减少，白细胞数量增加

肝：肝功能检查升高

代谢/营养：蛋白尿，肌酐升高

肌肉骨骼：关节痛，关节炎，肌无力

神经系统：感觉不足，睡眠障碍，眩晕

呼吸道：咳嗽，咽炎，肺炎

特殊感觉：白内障，听力下降，复视，流泪障碍

泌尿生殖系统：前列腺疾病

据报道，在治疗后7天内，有1％-5％的患者出现严重视力下降，相当于> 4行。在某些患者中观察到视力部分恢复。光敏反应通常在暴露于阳光后以皮肤晒伤的形式发生。 Visudyne组的背痛发生率较高，主要发生在输液期间。

在临床试验期间，以下不良事件的发生率很低（<1％），或者在临床实践中使用Visudyne时已报告以下不良事件，这些事件是由未知大小的人群自愿报告的，无法准确确定其发生频率。已根据严重性，报告频率，可能与Visudyne的因果关系或综合因素等因素选择了它们

这些因素中：

眼部治疗部位：视网膜脱离（非流血性），视网膜或脉络膜血管未灌注，视网膜色素上皮撕裂。

非眼部事件：输注期间出现胸痛和其他肌肉骨骼疼痛

药物相互作用

尚未使用Visudyne进行人体药物相互作用研究。

Verteporfin被肝脏迅速清除，主要是作为未改变的药物。代谢受到限制，并通过肝脏和血浆酯酶发生。微粒体细胞色素P450在Verteporfin代谢中似乎没有作用。

基于维替泊芬的作用机理，同时使用多种药物可能会影响维沙地芬治疗的效果。可能的示例包括：

钙通道阻滞剂，多粘菌素B或放射疗法可提高血管内皮对Visudyne的吸收率。其他光敏剂（例如四环素，磺酰胺，吩噻嗪，磺酰脲降糖药，噻嗪利尿剂和灰黄霉素）可能会增加皮肤光敏反应的可能性。预期会淬灭活性氧物种或清除自由基的化合物，例如二甲基亚砜，β-胡萝卜素，乙醇，甲酸酯和甘露醇，将降低Visudyne活性。减少凝血，血管收缩或血小板凝集的药物，例如血栓烷A2抑制剂，也可能降低Visudyne治疗的功效。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于在孕妇中使用Visudyne来告知与药物相关的风险的数据。在建议的临床剂量下，对Verteporfin进行静脉注射给怀孕的老鼠在器官发生过程中，导致失眼症/小眼症和波浪状肋骨的发病率增加，约为人的40倍。

在建议的临床剂量下，Verteporfin的暴露量是人暴露量的6至20倍，不会对大鼠或兔子产生不利的胎儿作用。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在益处可证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用Visudyne。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

数据

动物资料

≥10 mg / kg / day的剂量，在大鼠器官发生过程中静脉注射Verteporfin注射的大坝大鼠胎儿，失眼症/小眼症和波浪状肋骨的发生率增加（建议剂量为6 mg / m2时，人暴露的大约40倍） ，基于雌性大鼠的AUC）。以2 mg / kg /天的剂量，未观察到大鼠胎儿有致畸作用（基于雌性大鼠的AUC，在建议剂量为6 mg / m2时，人体暴露量约为人体暴露量的6倍）。

在怀孕的兔子中，观察到接受Verteporfin静脉内注射的动物的母体体重增加和食物消耗减少，器官形成期间剂量高达10 mg / kg / day。未观察到的对母体毒性的不良反应水平（NOAEL）为3 mg / kg /天（约为建议的人类剂量6 mg / m2的6倍，

根据身体表面积）。剂量不超过10 mg / kg /天的兔子胎儿，未观察到致畸作用（基于人体表面积，约为人体推荐剂量6 mg / m2的20倍）。

哺乳期

风险摘要

在建议的人类剂量为6 mg / m2的静脉输注后，在人母乳中发现了Verteporfin及其二酸代谢产物。维替泊芬在母乳中的含量高达相应血浆水平的66％，并在24小时内降至定量限（2 ng / mL）以下。二酸代谢物的峰值浓度较低，但持续至少48小时。

由于Visudyne的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或推迟治疗。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在临床疗效试验中，约90％接受Visudyne治疗的患者年龄在65岁以上。随着年龄的增长，治疗效果降低。

过量

接受治疗的眼睛中过量的药物和/或光线可能导致正常视网膜血管不灌注，并可能导致永久性视力严重下降。药物过量也会导致患者对强光保持光敏的时间延长。在这种情况下，建议将光敏性预防措施的使用时间延长到与用药过量成比例。

Visudyne说明

Visudyne是一种用于光动力疗法的光活化药物。成品药物是冻干的深绿色饼。 Verteporfin是两种区域异构体（I和II）的1：1混合物，由以下结构表示：

韦替泊芬区域异构体的化学名称为：

9-甲基（I）和13-甲基（II）反-（±）-18-乙烯基-4,4a，-二氢-3,4-双（甲氧基羰基）-4a，8,14,19-四甲基-23H ，25H-苯并[b]吗啡-9,13-二丙酸酯

分子式为C41H42N4O8，分子量约为718.8。每mL重构的Visudyne包含：

活动：Verteporfin，2毫克

非活性物质：棕榈酸抗坏血酸酯，丁基化羟基甲苯，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，鸡蛋磷脂酰甘油和乳糖

Visudyne-临床药理学

作用机理

Visudyne疗法是一个分为两个阶段的过程，需要同时注射维替泊芬和非热红光。

Verteporfin主要通过脂蛋白在血浆中转运。一旦韦替泊芬在氧气存在下被光激活，就会生成高反应性，寿命短的单线态氧和反应性氧自由基。韦替泊芬的光活化导致对新血管内皮的局部损伤，从而导致血管闭塞。已知受损的内皮通过脂氧合酶（白三烯）和环加氧酶（类花生酸等血栓烷）途径释放促凝血因子和血管活性因子，从而导致血小板聚集，血纤蛋白凝块形成和血管收缩。 Verteporfin似乎优先在新脉管系统（包括脉络膜新脉管系统）中积累。但是，动物模型表明该药物也存在于视网膜中。因此，光活化后可能对视网膜结构产生附带损害，包括视网膜色素上皮和视网膜外核层。通过荧光素血管造影术已在人体内证实了Visudyne治疗后CNV的暂时闭塞。

药代动力学

静脉输注后，维替泊芬表现出双指数消除，最终消除半衰期约为5-6小时。暴露程度和最大血浆浓度与6至20 mg / m2之间的剂量成正比。在预期剂量下，性别不会明显影响药代动力学参数。

Verteporfin在很小程度上被肝脏和血浆酯酶代谢成其二酸代谢产物。 NADPH依赖的肝酶系统（包括细胞色素P450同工酶）似乎在维替泊芬的代谢中没有作用。通过粪便途径消除，尿液中回收的剂量不到0.01％。

在一项针对轻度肝功能不全（定义为入组时出现两次肝功能异常检查）的患者的研究中，AUC和C max与对照组无显着差异。然而，半衰期显着增加了约20％。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

没有进行任何研究来确定维替泊芬的致癌潜力。

诱变

据报道，光动力疗法（PDT）会导致DNA损伤，包括DNA链断裂，碱不稳定位点，DNA降解和DNA-蛋白质交联，这可能导致染色体畸变，姐妹染色单体交换（SCE）和突变。此外，已显示其他光动力治疗剂可增加可见光照射的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和近紫外线照射的中国仓鼠肺成纤维细胞中SCE的发生率，并增加突变和DNA蛋白交联。小鼠L5178细胞，并在恶性人宫颈癌细胞中增加DNA链断裂，但在正常细胞中则没有。在这些后面的系统中未评估Verteporfin。尚不知道PDT试剂对DNA造成潜在损害的可能性如何转化为人类风险。

生育能力受损

静脉注射Verteporfin注射剂量高达10 mg / kg /天后，在大鼠中未观察到对雄性或雌性生育力的影响（基于雄性和雌性大鼠的AUC，以6 mg / m2的人体暴露量约为60和40倍） ， 分别）。

动物毒理学和/或药理学

对镇静或麻醉的猪推注高剂量> 10倍时，Verteporfin可能引起严重的血液动力学影响，包括死亡，可能是补体激活的结果。通过抗组胺药的预处理可以减少或消除这些影响，而在有意识的非镇静猪中则看不到它们。

临床研究

与年龄有关的黄斑变性（AMD）

在患有继发于AMD的经典含小凹下CNV的患者中进行了两项充分且控制良好的，双重掩盖的，安慰剂对照的随机研究。两项研究共纳入609名患者（Visudyne 402，安慰剂207）。在这些研究中，如果荧光素血管造影显示有复发或持续渗漏，则每3个月进行一次再治疗。安慰剂对照（假治疗）包括在水中静脉内施用5％的葡萄糖，然后与Visudyne治疗所用的光照相同。

治疗组之间的差异在视敏度终点的1年和2年分析上在统计学上倾向于Visudyne。

主要为经典CNV病变的患者亚组更有可能显示出治疗获益（N = 242; Visudyne 159，安慰剂83）。

主要的经典CNV病变定义为经典成分占整个病变区域的50％或更多的病变。对于主要疗效终点（丧失少于3个视敏度的患者的百分比），这些患者在第12个月和第24个月的治疗组之间显示出大约28％的差异（Visudyne患者为67％，而安慰剂为40％ （第12个月）； Visudyne病人的59％，而第24个月的安慰剂病人的31％）。在第12个月，接受Visudyne治疗的患者有12％的人出现严重视力下降（≥6视线），相比之下，接受安慰剂治疗的患者中有34％经历了严重的视力丧失，而接受Visudyne治疗的患者中有15％经历了严重的视力丧失（36％）。在第24个月接受安慰剂治疗的患者。

患有不包含隐匿性CNV的主要为经典CNV病变的患者，其获益最大（N = 134； Visudyne 90，安慰剂44）。在1年时，根据<3行缺失定义进行评估，这些患者在治疗组之间表现出49％的差异（77％比27％）。

老年患者（≥75岁），深色虹膜患者，隐匿性病变患者或经典CNV低于50％的患者较难从Visudyne治疗中受益。

尚未证明Visudyne超过2年的安全性和有效性。

根据使用光动力疗法研究（TAP）扩展研究治疗与年龄相关的黄斑变性，诊断后的第一年每年平均平均治疗次数为3.5次，第二年为2.4次，第三次为1.3次，第三次为0.4次，第四次为0.4次。第五年为0.1。

病理性近视

在继发于病理性近视的中央凹下CNV患者中进行了一项充分且控制良好的双掩蔽安慰剂对照随机研究。该研究共招募了120名患者（Visudyne 81，安慰剂39）。治疗剂量和再治疗与AMD研究相同。对于视敏度终点，治疗组之间的差异在1年分析时在统计学上偏爱Visudyne，但在2年分析时不赞成。对于主要疗效终点（丧失少于3个视敏度的患者的百分比），在1年时间点的患者在治疗组之间显示出约19％的差异（维舒德尼患者为86％，安慰剂患者为67％） ）。但是，到2年的时间点，效果不再具有统计学意义（Visudyne患者为79％，而安慰剂患者为72％）。

根据病理性近视的光动力疗法中的维替泊芬（VIP-PM）扩展研究，用于病理性近视的年平均数在诊断后的第一年为3.5，第二年为1.8，第二年为0.4，第三年为0.2。第四和第五。

假定的眼组织胞浆菌病

在继发于假定的眼组织胞浆菌病的中央凹下CNV患者中进行了一项开放标签研究。在该研究中，共有26例患者接受Visudyne治疗。 Visudyne的治疗剂量和再治疗与AMD研究相同。经维苏定治疗的患者与历史对照数据相比，表现出严重视力丧失（> 6行丧失）的发作次数减少。

根据Visudyne眼部组织胞浆菌病扩展研究（假定为眼部组织胞质病），诊断后的第一年每年平均治疗次数为2.9次，第二次为1.2次，第三次为0.2次，第四次为0.1次。

供应/存储和处理方式

Visudyne（注射用维替芬）在一次性玻璃瓶中提供，带有灰色的溴丁基瓶塞和铝制可翻转盖。它含有15毫克verteporfin的冻干深绿色蛋糕。

NDC 0187-5600-15

将Visudyne储存在20°-25°C（68°-77°F）之间。

泄漏和处置

应使用湿布擦拭溢出的维沙旦。应避免皮肤和眼睛接触，因为暴露于光下可能会发生光敏反应。建议使用橡胶手套和护目镜。所有材料应妥善处理。

意外接触

由于可能会引起光敏反应，因此在制备和给药维苏定期间避免与眼睛和皮肤接触非常重要。必须保护所有裸露的人免受强光照射[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

病人咨询信息

告知接受Visudyne治疗的患者，输注后他们将暂时变得光敏。建议患者佩戴腕带，以提醒他们避免阳光直射5天。在此期间，应建议患者避免将未经保护的皮肤，眼睛或其他身体器官暴露于直射阳光或明亮的室内光线下。明亮的光源包括但不限于晒黑沙龙，明亮的卤素灯照明和外科手术室或牙科诊所中使用的大功率照明。服用Visudyne后5天内也应避免长时间暴露于诸如脉搏血氧仪等发光医疗设备的光下。

如果接受治疗的患者在治疗后的前5天内必须在白天进行户外活动，则应建议他们穿着防护服和深色墨镜来保护皮肤和眼睛的所有部位。紫外线防晒霜不能有效地防止光敏反应，因为可见光会导致皮肤中残留药物的光活化。

建议患者不要在黑暗中停留，并应鼓励患者将皮肤暴露在室内环境光下，因为这将通过称为光漂白的过程帮助使皮肤中的药物失活。

在接受Visudyne治疗后，应告知患者可能出现视觉障碍，例如视力异常，视力下降或视野缺损，可能会干扰其驾驶或使用机器的能力。只要这些症状持续存在，建议患者不要驾驶或使用机器。

制造用于：
博士伦（Bausch + Lomb），
Valeant Pharmaceuticals North America LLC
布里奇沃特，NJ 08807美国

由制造：
阿尔卡米·卡罗莱纳斯公司
查尔斯顿，SC 29405美国

Visudyne是诺华公司的注册商标，已获许可使用。
所有其他产品/品牌名称是其各自所有者的商标。

©宝狮公司

9589700

Rev.02 / 2017

包装/标签主要显示面板

仅Rx

NDC 0187-5600-15

Visudyne®

（verteporfin
注射）
不育

15毫克

1个一次性小瓶