Vitrakvi的适应症和用法

Vitrakvi被指定用于治疗患有实体瘤的成年和小儿患者：

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具有神经营养受体酪氨酸激酶（ NTRK ）基因融合，没有已知的获得性耐药突变，

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转移或可能导致严重发病的手术切除，并且

•

没有令人满意的替代疗法或在治疗后取得了进展。

该适应症是根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的[见临床研究（ 14 ）] 。对于该适应症的持续批准可能取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。

Vitrakvi剂量和给药

患者选择

根据肿瘤样本中存在NTRK基因融合，选择需要用Vitrakvi治疗的患者[参见临床研究（ 14 ）] 。目前尚无FDA批准的NTRK基因融合检测方法。

推荐用量

成人和小儿体表面积至少为1.0米见方的推荐剂量

Vitrakvi的推荐剂量为每天两次，每次100 mg，有或没有食物，直到疾病进展或直至无法接受的毒性为止。

体表面积小于1.0米平方的小儿患者的推荐剂量

Vitrakvi的推荐剂量为每天两次，每次100 mg / m 2 ，有或没有食物，直到疾病进展或直至无法接受的毒性为止。

不良反应的剂量调整

对于3级或4级不良反应：

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暂停Vitrakvi直至不良反应解决或改善至基线或1级。如果在4周内出现消退，则重新进行下一次剂量调整。

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如果不良反应在4周内未解决，请永久终止Vitrakvi。

表1中提供了Vitrakvi用于不良反应的推荐剂量修改。

表1 Vitrakvi不良反应的推荐剂量修改

在三剂修改后无法耐受Vitrakvi的患者中，永久停用Vitrakvi。

与强效CYP3A4抑制剂共同给药的剂量修改

避免将强效CYP3A4抑制剂与Vitrakvi并用。如果无法避免同时使用强效CYP3A4抑制剂，请将Vitrakvi剂量减低50％。在抑制剂被终止3至5个消除半衰期后，重新开始Vitrakvi剂量，然后开始使用CYP3A4抑制剂[见药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

与强效CYP3A4诱导剂共同给药的剂量修改

避免将强CYP3A4诱导剂与Vitrakvi并用。如果无法避免同时使用强效CYP3A4诱导剂，则将Vitrakvi剂量加倍。在终止诱导剂3至5个消除半衰期后，恢复开始CYP3A4诱导剂之前的Vitrakvi剂量[见药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全患者的剂量调整

将中度（Child-Pugh B）至严重（Child-Pugh C）肝功能不全的患者的Vitrakvi起始剂量降低50％ [请参见“在特定人群中使用（ 8.6 ）”和“临床药理学”（ 12.3 ）] 。

行政

Vitrakvi胶囊或口服溶液可以互换使用。

不要在下一次计划的剂量后6小时内补足错过的剂量。

如果在服用Vitrakvi后出现呕吐，请在预定时间服用下一次剂量。

胶囊

整个吞服胶囊。不要咀嚼或压碎胶囊。

口服液

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将玻璃瓶的Vitrakvi口服溶液储存在冰箱中。首次打开瓶子90天后，丢弃所有剩余的未用Vitrakvi口服溶液。

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在准备口服剂量之前，请参考使用说明。

剂型和优势

胶囊

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25 mg：白色不透明硬明胶胶囊，大小2，胶囊主体上带有蓝色的“ BAYER”十字和“ 25 mg”蓝色印记。 25 mg拉罗替尼等于30.7 mg硫酸拉罗替尼。

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100 mg：白色不透明硬明胶胶囊，大小为0，胶囊主体上带有蓝色的“ BAYER”十字和“ 100 mg”蓝色标记。 100 mg拉罗替尼相当于123 mg硫酸拉罗替尼。

口服液

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20 mg / mL：澄清黄色至橙色溶液。 20 mg / mL Larotrectinib相当于24.6 mg / mL硫酸Larotrectinib。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

神经毒性

在接受Vitrakvi的176例患者中，有53％的患者发生了任何级别的神经系统不良反应，其中分别有6％和0.6％的患者发生了3级和4级神经系统不良反应[请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。大多数神经系统不良反应（65％）发生在治疗的前三个月内（范围：1天至2.2年）。 3级神经系统不良反应包括del妄（2％），构音障碍（1％），头晕（1％），步态障碍（1％）和感觉异常（1％）。一名患者发生4级脑病（0.6％）。导致剂量改变的神经系统不良反应包括头晕（3％），步态障碍（1％），ir妄（1％），记忆力减退（1％）和震颤（1％）。

使用Vitrakvi向患者和看护者建议这些风险。劝告患者如果遇到神经系统不良反应，请勿驾驶或操作危险机器。根据严重程度保留或永久终止Vitrakvi。如果隐瞒，则在恢复使用时修改Vitrakvi剂量[请参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

肝毒性

在接受Vitrakvi的176例患者中，发生任何级别的转氨酶升高的比例为45％，其中6％的患者的3级AST或ALT升高[见不良反应（ 6.1 ）] 。 1名患者（0.6％）的ALT升高了4级。 AST升高的中位时间为2个月（范围：1个月至2.6年）。 ALT升高的中位时间为2个月（范围：1个月至1.1年）。 AST和ALT升高导致剂量调整分别发生在4％和6％的患者中。 AST或ALT升高导致2％的患者永久停用。

在治疗的第一个月中，每2周监测一次肝脏检查，包括ALT和AST，然后在临床上每月监测一次。根据严重程度保留或永久终止Vitrakvi。如果隐瞒，则在恢复使用时修改Vitrakvi剂量[请参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

胚胎-胎儿毒性

根据有关人类先天性突变导致TRK信号变化，动物研究的发现及其作用机理的文献报道，Vitrakvi对孕妇给药会对胎儿造成伤害。 Larotrectinib导致大鼠和兔子在母体暴露时的畸形，分别约为临床剂量100 mg每天两次的11倍和0.7倍。建议妇女注意胎儿的潜在危险。繁殖潜力的指教雌性Vitrakvi的最终剂量后使用有效的避孕方法在治疗过程中和1周[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

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神经毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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肝毒性[见警告和注意事项（ 5.2 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项及以下的数据反映了176例患者接受Vitrakvi的暴露，其中70例（40％）暴露超过6个月的患者和35例（20％）暴露超过1年的患者。在一项成人剂量试验[LOXO-TRK-14001（n = 70）]，一项儿科剂量试验[SCOUT（n = 43）]和一项单臂试验[NAVIGATE（n = 63）]中研究了Vitrakvi。 ]。所有患者均具有无法切除或转移的实体瘤，并且在治疗后没有令人满意的替代治疗选择或疾病进展。

在这176名患者中，中位年龄为51岁（范围：28天至82岁）； 25％为18岁以下； 52％是男性；白人为72％，西班牙裔/拉丁美洲裔为11％，黑人为8％，亚裔为3％。按频率递减的顺序最常见的肿瘤是软组织肉瘤（16％），唾液腺（11％），肺（10％），甲状腺（9％），结肠（8％），婴儿纤维肉瘤（8％），原发性中枢神经系统（CNS）（7％）或黑色素瘤（5％）。 NTRK基因融合存在于60％的Vitrakvi治疗患者中。大多数成年人（80％）每天两次口服Vitrakvi 100 mg，68％的儿科患者（18岁以下）每天两次Vitrakvi 100 mg / m 2 ，最大剂量为每天两次100 mg。成人的剂量范围从每天50 mg到每天两次200 mg，从儿科每天两次9.6 mg / m 2到每天两次120 mg / m 2每天不等[见儿科使用（ 8.4 ）] 。

最常见的不良反应（≥20％）以减少频率的顺序出现，包括疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，AST增加，咳嗽，ALT增加，便秘和腹泻。

最常见的严重不良反应（≥2％）是发热，腹泻，败血症，腹痛，脱水，蜂窝织炎和呕吐。 51％的患者发生3或4级不良反应；导致剂量中断或减少的不良反应发生在37％的患者中，而13％的维特拉克维因不良反应而永久停药。

导致Vitrakvi停药的最常见不良反应（每次1-2％）是脑水肿，肠穿孔，心包积液，胸腔积液，小肠阻塞，脱水，疲劳，ALT升高，AST升高，肠胃瘘，淀粉酶升高，脂肪酶增加，肌肉无力，腹痛，乏力，食欲下降，呼吸困难，低钠血症，黄疸，晕厥，呕吐，急性髓性白血病和恶心。

导致剂量调整（中断或减少）的最常见不良反应（≥3％）是ALT增加（6％），AST增加（6％）和头晕（3％）。大多数（82％）导致剂量改变的不良反应发生在暴露的头三个月内。

表2和表3分别总结了≥10％的患者发生Vitrakvi的不良反应和≥5％的患者的实验室异常相对于基线的恶化。

表2用Vitrakvi治疗的患者中发生≥10％的不良反应

表3用Vitrakvi治疗的≥5％患者发生实验室异常

药物相互作用

其他药物对Vitrakvi的影响

CYP3A4的强抑制剂

Vitrakvi与强效CYP3A4抑制剂并用可能会增加larotrectinib的血浆浓度，可能导致更高的不良反应发生率[见临床药理学（ 12.3 ）] 。避免Vitrakvi与强效CYP3A4抑制剂（包括葡萄柚或葡萄柚汁）共同给药。如果不能避免强效CYP3A4抑制剂的共同给药，则按照建议调整Vitrakvi的剂量[见剂量和给药方法（ 2.4 ）] 。

强CYP3A4诱导剂

Vitrakvi与强效CYP3A4诱导剂的共同给药可能会降低larotrectinib的血浆浓度，这可能会降低Vitrakvi的疗效[见临床药理学（ 12.3 ）] 。避免Vitrakvi与强效CYP3A4诱导剂（包括圣约翰草）合用。如果不能避免同时使用强效CYP3A4诱导剂，则按推荐的剂量调整Vitrakvi的剂量[见剂量和给药方法（ 2.5 ）] 。

Vitrakvi对其他药物的影响

敏感的CYP3A4底物

Vitrakvi与CYP3A4敏感底物的共同给药可能会增加其血浆浓度，这可能会增加不良反应的发生率或严重性[见临床药理学（ 12.3 ）] 。避免Vitrakvi与CYP3A4敏感底物并用。如果无法避免同时使用这些敏感的CYP3A4底物，请监测患者这些药物不良反应的增加。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据有关人类先天性突变导致TRK信号变化，动物研究的发现及其作用机理的文献报道[见临床药理学（ 12.1 ）] ，Vitrakvi对孕妇给药可引起胚胎-胎儿伤害。没有有关孕妇使用Vitrakvi的可用数据。在器官发生期间向怀孕的大鼠和兔子施用larotrectinib导致母体暴露时的畸形分别约为临床剂量100 mg每天两次的11倍和0.7倍（见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

人数据

关于TRK途径蛋白先天性突变的个人的已发表报告表明，TRK介导的信号传导的减少与肥胖，发育迟缓，认知障碍，对疼痛的不敏感性和无汗症有关。

动物资料

拉罗替尼在动物中穿过胎盘。在此期间服用的怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，Larotrectinib在母体毒性剂量下（以曲线下面积（AUC）为基础，每天两次临床剂量为100 mg，高达人体暴露量的40倍）不会导致胚胎致死。器官发生然而，在以40 mg / kg的每日两次剂量治疗的大坝大鼠中，larotrectinib与胎儿阿那沙卡有关[临床剂量为100 mg每天两次的人暴露量（AUC）的11倍]。在怀孕的兔子中，larotrectinib的每日两次剂量与15 mg / kg的卵泡囊肿相关（在临床剂量为100 mg的情况下，每天两次，是人暴露的0.7倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在larotrectinib或其代谢产物的数据，也没有关于其对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用Larotrectinib期间和最终剂量后的1周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始使用Vitrakvi之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

避孕

当给孕妇服用时，Vitrakvi会引起胚胎-胎儿的伤害[见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

女性

建议有生殖潜力的女性患者在Vitrakvi治疗期间以及最终剂量后至少1周内使用有效的避孕方法。

雄性

建议具有生殖潜力的女性伴侣向男性提供Vitrakvi治疗期间以及最终剂量后1周内使用有效的避孕方法。

不孕症

女性

根据一项为期1个月的重复剂量研究，在雌性大鼠生殖道中的组织病理学发现，Vitrakvi可能会降低生育能力[请参阅非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

Vitrakvi在儿科患者中的安全性和有效性是根据来自28天及以上的成人或儿科患者的三项多中心，开放标签，单臂临床试验的数据确定的[见不良反应（ 6.1 ），临床研究（ 14 ）] 。

在12名儿科患者中评估了Vitrakvi的疗效，并在“临床研究”部分中进行了介绍[请参阅临床研究（ 14 ）] 。在接受Vitrakvi的44例儿科患者中评估了Vitrakvi的安全性。在这44名患者中，有27％为1个月至<2年（n = 12），43％为2年至<12岁（n = 19），有30％为12年至<18岁（n = 13）。 ; 43％患有转移性疾病，57％患有局部晚期疾病； 91％的人曾接受过癌症的过早治疗，包括手术，放疗或全身治疗。最常见的癌症是婴儿纤维肉瘤（32％），软组织肉瘤（25％），原发性中枢神经系统肿瘤（20％）和甲状腺癌（9％）。中位暴露时间为5.4个月（范围：9天至1.9年）。

由于儿科和成年患者数量少，Vitrakvi临床研究的单臂设计以及儿科和成年患者之间对感染敏感性的差异等混杂因素，因此无法确定不良反应的发生率是否存在差异对Vitrakvi的反应与患者年龄或其他因素有关。与成年患者相比，小儿患者的不良反应和3级或4级严重程度的实验室异常发生率更高（每位患者发病率至少增加5％），体重增加（11％对2％）和中性粒细胞减少（20％与2％）。 44名儿科患者中的1名因不良反应（ALT升高3级）而停用Vitrakvi。

Vitrakvi在儿科人群中的药代动力学与成人相似[见临床药理学（ 12.3 ）]。

幼兽毒性数据

Larotrectinib是在大鼠的一项青少年毒性研究中，从出生后第7天至27天每天两次以0.2、2和7.5 mg / kg的每日剂量给药，PND 28至PN之间以每天两次0.6、6和22.5mg / kg的剂量给药。 70.给药期间相当于从新生儿到成年的儿童儿科人群。每天两次2/6 mg / kg的剂量（约为每天两次100 mg临床剂量的人暴露量（AUC）的0.7倍）和每天两次7.5 / 22.5 mg / kg（大约是临床中人暴露量的4倍）每天两次100毫克剂量）导致PND 9至99之间的死亡率；在大多数情况下，并未确定确切的死亡原因。

主要发现是与中枢神经系统相关的暂时性体征，包括男女双方的头部甩动，震颤和盘旋。在每天两次两次的临床剂量为100毫克的情况下，女性的暴露量约为人类暴露量（AUC）的4倍，因此迷宫游泳测试中的错误数增加。中高剂量组出现生长下降和性发育延迟。在治疗的动物中交配是正常的，但是高剂量的7.5 / 22.5 mg / kg每天两次（每天两次，临床剂量为100 mg，每天两次，是人暴露的4倍）时，怀孕率降低了。

老人用

在接受Vitrakvi的总体安全人群中，有176名患者中，有22％的患者年龄≥65岁，有5％的患者年龄≥75岁。 Vitrakvi的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A），建议不调整剂量。中度（Child-Pugh B）至严重（Child-Pugh C）肝功能不全患者的Larotrectinib清除率降低[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。根据建议降低Vitrakvi剂量[参见剂量和用法（ 2.6 ）] 。

肾功能不全

对于任何严重程度的肾功能不全的患者，均不建议调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

Vitrakvi说明

拉罗替尼是一种激酶抑制剂。 Vitrakvi（larotrectinib）胶囊和口服溶液使用硫酸larotrectinib配制。硫酸拉罗替尼的分子式为C 21 H 24 F 2 N 6 O 6 S，硫酸盐的分子量为526.51 g / mol，游离碱的分子量为428.44 g / mol。化学名称为（3 S ） -N- {5-[（2 R ）-2-（2,5-二氟苯基）-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基} -3 -羟基-1-吡咯烷羧酰胺硫酸盐。硫酸拉罗替尼具有以下化学结构：

硫酸拉罗替尼是一种米白色至粉红色的黄色固体，不吸湿。拉罗替尼在37°C的水溶解度取决于pH（根据USP溶解度描述术语，其在pH 1.0时极易溶解，在pH 6.8时极易溶解）。

Vitrakvi（larotrectinib）胶囊和口服溶液可口服使用。每个胶囊在硬明胶胶囊中包含25 mg或100 mg拉罗替尼（分别为30.7 mg和123 mg硫酸拉罗替尼）。胶囊由明胶，二氧化钛和食用墨水组成。

口服溶液包含20 mg / mL拉罗替尼（24.6 mg / mL硫酸拉罗替尼）和以下非活性成分：纯净水，羟丙基βdex，蔗糖，甘油，山梨糖醇，柠檬酸，磷酸钠，柠檬酸钠二水合物，丙二醇和调味剂。用对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸钾保存。

Vitrakvi-临床药理学

作用机理

拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶（TRK），TRKA，TRKB和TRKC的抑制剂。在广泛的纯化酶测定中，拉罗替尼抑制的TRKA，TRKB和TRKC的IC 50值为5-11 nM。一种其他的激酶TNK2在大约100倍的高浓度下被抑制。 TRKA，B和C由基因NTRK1，NTRK2和NTRK3编码。涉及这些基因与各种伴侣的框内融合的染色体重排可导致组成型激活的嵌合TRK融合蛋白，其可作为致癌驱动因子，促进肿瘤细胞系中的细胞增殖和存活。

在体外和体内肿瘤模型中，拉罗替尼在具有由基因融合，蛋白质调节域缺失引起的TRK蛋白组成性激活的细胞中，或在TRK蛋白过表达的细胞中显示出抗肿瘤活性。 Larotrectinib在TRKA激酶结构域中具有点突变的细胞系中具有最小的活性，包括临床鉴定的获得性耐药突变G595R。经临床确定的对larotrectinib具有耐药性的TRKC激酶结构域中的点突变包括G623R，G696A和F617L。

药效学

心脏电生理学

Vitrakvi的剂量比建议的成人剂量高9倍，不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

在健康受试者以及患有局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者中研究了larotrectinib的药代动力学。在接受单剂​​量Vitrakvi胶囊的健康受试者中，larotrectinib的全身暴露（C max和AUC）在100 mg至400 mg的剂量范围内（成年推荐剂量的1-4倍）成比例，且略大于比例剂量为600 mg至900 mg（建议成人剂量的6至9倍）。在研究LOXO-TRK-14001中，每天两次接受100 mg Vitrakvi胶囊的成年患者，在给药后约1小时达到了Larotrectinib的最高血浆水平（C max ），并在3天内达到稳态。 C max的平均稳态拉罗替尼[变异系数（CV％）]为788（81％）ng / mL，AUC 0-24hr为4351（97％）ng * h / mL。

吸收性

Vitrakvi胶囊的平均绝对生物利用度为34％（范围：32％至37％）。在健康受试者中，Vitrakvi口服溶液的AUC类似于胶囊的AUC，口服溶液的C max高36％。

食物的作用

拉罗替尼的AUC相似，并且向健康受试者口服高脂餐（约900卡路里，58克碳水化合物，56克脂肪和43磅）口服单一剂量的Vitrakvi胶囊100毫克后， Cmax降低了35％。与空腹状态下的C max和AUC相比较。

分配

在健康受试者中静脉内施用larotrectinib后，larotrectinib的平均分布（CV％）体积（V ss ）为48（38％）L。

拉罗替尼在体外与人血浆蛋白的结合率为70％，结合与药物浓度无关。血液与血浆的浓度比为0.9。

消除

在健康受试者中口服Vitrakvi后，拉罗替尼的平均（CV％）清除率（CL / F）为98（44％）L / h，半衰期为2.9小时。

代谢

Larotrectinib主要经由CYP3A4代谢。向健康受试者口服单药[ 14 C]放射性标记的100 mg剂量的larotrectinib后，不变的larotrectinib占血浆中主要循环放射性药物成分的19％，O-连接的葡萄糖醛酸苷占主要循环放射性药物成分的26％。

排泄

向健康受试者口服单次[ 14 C]放射性标记的100 mg剂量的larotrectinib后，粪便中回收了58％（不变的5％）所施用的放射性，尿液中回收了39％（不变的20％）。

特定人群

年龄（范围：28天至82岁），性别和体重（范围：3.8 kg至179 kg）对larotrectinib的药代动力学没有临床意义的影响。

小儿患者

在儿科患者中，按年龄分组的Larotrectinib几何平均（％CV）AUC 0-24hr为：1个月至<2年（n = 9），4135（36％）的患者为3348（66％）ng * h / mL ng * h / mL在2至<12岁的患者中（n = 15）和3108（69％）ng * h / mL在12至<18岁的患者中（n = 9）。

肾功能不全的患者

与患有终末期肾脏疾病的受试者（例如，需要透析的受试者）口服单次100 mg剂量的Vitrakvi胶囊后相比，larotrectinib的AUC 0-INF升高了1.5倍，C max升高了1.3倍肾功能正常的受试者（肌酐清除率≥90 mL / min，由Cockcroft-Gault估算）。尚未研究Vitrakvi在中度至重度肾功能不全（肌酐清除率≤60 mL / min）患者中的药代动力学。

肝功能不全患者

口服单剂量100 mg Vitrakvi胶囊后，轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A）拉罗替尼的AUC 0-INF增加1.3倍，中度肝功能不全患者（Child-Pugh）增加2倍B）和严重肝功能不全（Child-Pugh C）的受试者相比是正常肝功能受试者的3.2倍。与肝功能正常的受试者相比，轻度和中度肝功能不全受试者的C max相似，而严重肝功能不全受试者中larotrectinib的C max升高1.5倍[参见剂量和给药方法（ 2.6 ），用于特定人群（ 8.6 ）] 。

药物相互作用研究

临床研究

强效CYP3A抑制剂的作用：与单独给药Vitrakvi相比，单次100 mg剂量的Vitrakvi胶囊与强效CYP3A抑制剂（伊曲康唑）共同给药会使larotrectinib的AUC 0-INF升高4.3倍，C max升高2.8倍。 [参见剂量和给药方法（ 2.4 ），药物相互作用（ 7.1 ）] 。尚未研究CYP3A中度和弱抑制剂对larotrectinib药代动力学的影响。

强CYP3A诱导剂的效果：一个单一的100毫克的剂量Vitrakvi胶囊具有较强的CYP3A诱导剂（利福平）的合用降低AUC larotrectinib的0-INF了81％和C的最大值71％相比于单独Vitrakvi给药[见剂量和用法（ 2.5 ），药物相互作用（ 7.1 ）] 。尚未研究CYP3A弱和中度诱导剂对larotrectinib药代动力学的影响。

强力P-糖蛋白（P-gp）抑制剂的作用：单次100 mg剂量的Vitrakvi胶囊与P-gp抑制剂（利福平）的共同给药会使larotrectinib的AUC 0-INF升高1.7倍，C max升高1.8与单独使用的Vitrakvi相比，具有三倍的功效。

Larotrectinib对CYP3A4底物的影响：每天两次100mg Vitrakvi胶囊与敏感的CYP3A4底物（咪达唑仑）的共同给药，与单独给药的咪达唑仑相比，咪达唑仑的AUC 0-INF和C max均增加1.7倍。与单独服用咪达唑仑时相比，咪达唑仑的主要代谢物1-羟基咪达唑仑的AUC 0-INF和C max均增加了1.4倍[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

体外研究

转运蛋白对Larotrectinib的影响： Larotrectinib是P-gp和BCRP的底物。 Larotrectinib不是OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1或OATP1B3的底物。

Larotrectinib对转运蛋白的影响： Larotrectinib在临床相关浓度下不是BCRP，P-gp，OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，BSEP，MATE1和MATE2-K的抑制剂。

Larotrectinib对CYP底物的影响： Larotrectinib在临床相关浓度下不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6的抑制剂或诱导剂。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对larotrectinib进行致癌性研究。在有或没有代谢激活的体外细菌反向突变（Ames）分析中，或有或没有代谢激活的体外哺乳动物诱变分析中，Larotrectinib均不致突变。在体内，larotrectinib在小鼠微核试验中呈阴性。

尚未进行拉罗替尼的生育力研究。在一项为期3个月的大鼠重复剂量毒性研究中，拉罗替尼以75 mg / kg /天的剂量对精子发生没有影响（约是每日两次100 mg剂量下人暴露量的7倍）。另外，拉罗替尼对大鼠或猴子的雄性生殖道没有组织学影响，其剂量导致每天两次临床剂量为100毫克时暴露量高达人暴露量的10倍（AUC 0-24hr ）。

在一项为期1个月的大鼠重复剂量研究中，观察到子宫体重和子宫萎缩症的剂量降低了200毫克/千克/天[大约是每天两次100毫克剂量下人暴露量（AUC）的45倍]。在≥60 mg / kg /天的剂量下，黄体的数量减少，发情的发生率也增加了（大约是每天两次100 mg剂量下人暴露量的10倍）。在一项幼年动物研究中，生育力下降了[请参见“在特定人群中使用（ 8.4 ）”） 。在猴子的重复剂量研究中，在每天两次100毫克剂量下暴露于人类暴露量的22倍，没有发现女性生殖器官的发现。

动物毒理学和/或药理学

在大鼠和猴子进行的一般毒理学研究以及在大鼠和兔子进行的生殖毒理学研究中，服用larotrectinib导致食物摄入量增加和体重增加，其剂量导致每天两次临床剂量100 mg暴露量是人暴露量的0.6倍。肥胖也是由于NTRK2先天性突变导致TRK信号改变的某些人类综合症的表型结果。

临床研究

通过三个多中心，开放标签，单臂临床试验之一的NTRK基因融合评估了Vitrakvi在儿童和成年不可切除或转移性实体瘤患者中的疗效：研究LOXO-TRK-14001（NCT02122913），SCOUT （NCT02637687）和NAVIGATE（NCT02576431）。如果可以的话，所有患者都需要接受系统治疗以治疗疾病，如果可能的话，或者需要接受手术治疗且局部疾病严重的患者。

成年患者每天两次口服Vitrakvi 100 mg，小儿患者（18岁或更年轻）每天两次口服Vitrakvi 100 mg / m 2 ，最大剂量为100 mg，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。在本地实验室中使用下一代测序（NGS）或荧光原位杂交（FISH）前瞻性确定了NTRK基因融合阳性状态的鉴定。在三名婴儿纤维肉瘤患者中推断出NTRK基因融合体，这些患者已通过FISH鉴定出ETV6易位。根据RECIST v1.1，由盲人独立审查委员会（BIRC）确定的主要疗效结果指标是总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

疗效评估是基于在三项临床试验中纳入的前55名合并NTRK基因融合的实体瘤患者。基线特征是：中位年龄为45岁（范围为4个月至76岁）； 22％<18岁，78％≥18岁； 53％男性； 67％白色; 7％西班牙裔/拉丁美洲裔，4％亚洲裔，4％黑色； ECOG绩效状态为0-1（93％）或2（7％）。 82％的患者患有转移性疾病，18％的患者患有局部晚期无法切除的疾病。 Ninety-eight percent of patients had received prior treatment for their cancer, including surgery, radiotherapy, or systemic therapy. Of these, 82% (n = 45) received prior systemic therapy with a median of two prior systemic regimens and 35% (n = 19) received three or more prior systemic regimens. The most common cancers were salivary gland tumors (22%), soft tissue sarcoma (20%), infantile fibrosarcoma (13%), and thyroid cancer (9%). A total of 50 patients had NTRK gene fusions detected by NGS and 5 patients had NTRK gene fusions detected by FISH.

Efficacy results are summarized in Tables 4 , 5 , and 6 .

Table 4 Efficacy Results for Patients with Solid Tumors Harboring NTRK Gene Fusions

Table 5 Efficacy Results by Tumor Type