适应症和用途

Vivelle-Dot用于：

治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状

更年期引起的中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗

使用限制：当仅处方用于治疗外阴和阴道萎缩的中度至重度症状时，应考虑使用局部阴道产品。

性腺功能减退，去势或原发性卵巢衰竭引起的雌激素缺乏症的治疗

预防绝经后骨质疏松

使用限制：仅为预防绝经后骨质疏松而开药时，仅应考虑对有骨质疏松症严重风险的女性进行治疗，并应谨慎考虑使用非雌激素药物。

剂量和给药

通常，当绝经后子宫子宫的妇女服用雌激素时，应考虑使用孕激素以减少子宫内膜癌的风险。没有子宫的女人不需要孕激素。然而，在某些情况下，有子宫内膜异位病史的子宫切除手术妇女可能需要孕激素[见警告和注意事项（5.2，5.14）] 。

单独使用雌激素或与孕激素联用，应以最低有效剂量和最短持续时间与个体妇女的治疗目标和风险相一致。绝经后妇女应根据临床情况定期进行重新评估，以确定是否仍然需要治疗。

Vivelle-Dot的粘性面应放置在身体躯干（包括腹部或臀部）的干燥区域上。 Vivelle-Dot不应应用于乳房。

Vivelle-Dot应该每周更换两次。应用程序的站点必须轮换，到特定站点的应用程序之间至少要间隔1周。所选区域不应油腻，损坏或发炎。应避免腰围，因为紧身的衣服可能会擦掉系统。打开包装袋并卸下保护衬套后，应立即使用该系统。应用手掌将系统稳固地按压约10秒钟，以确保接触良好，尤其是边缘周围。如果某个系统崩溃，则可以重新应用同一系统。如果无法重新应用同一系统，则应将新系统应用于另一个位置。无论哪种情况，都应继续原始治疗计划。如果女性忘记了申请补丁，则应尽快申请新的补丁。新的修补程序应在原始治疗时间表上应用。服用Vivelle-Dot的女性中断治疗可能会增加突破性出血，斑点和症状复发的可能性。

中度至严重的血管舒缩症状

开始治疗，每周两次将Vivelle-Dot每天0.0375 mg应用于皮肤。剂量调整应以临床反应为指导。对于目前不服用口服雌激素的妇女或从另一种雌二醇经皮治疗转为治疗的妇女，可以立即开始使用Vivelle-Dot治疗。对于目前正在服用口服雌激素的女性，应在停止口服激素治疗后1周开始使用Vivelle-Dot治疗，如果更年期症状在不到1周内出现，则应尽快开始治疗。尝试逐渐减量或中止用药的间隔应为3到6个月。

没有子宫完整的患者可以连续给予Vivelle-Dot。在子宫完整的患者中，可以定期进行Vivelle-Dot给药（例如，停药3周，停药1周）。

外阴和阴道萎缩的中度至重度症状

开始治疗，每周两次将Vivelle-Dot每天0.0375 mg应用于皮肤。剂量调整应以临床反应为指导。尝试逐渐减量或中止用药的间隔应为3到6个月。对于目前不服用口服雌激素的妇女或从另一种雌二醇经皮治疗转为治疗的妇女，可以立即开始使用Vivelle-Dot治疗。对于目前正在服用口服雌激素的女性，应在停止口服激素治疗后1周开始使用Vivelle-Dot治疗，如果更年期症状在不到1周内出现，则应尽快开始治疗。

没有子宫完整的患者可以连续给予Vivelle-Dot。在子宫完整的患者中，可以定期进行Vivelle-Dot给药（例如，停药3周，停药1周）。

性腺功能低下，去势或原发性卵巢衰竭引起的雌激素不足

预防绝经后骨质疏松症

开始治疗，每周两次将Vivelle-Dot每天0.025 mg应用于皮肤。

对于目前不服用口服雌激素的妇女或从另一种雌二醇经皮治疗转为治疗的妇女，可以立即开始使用Vivelle-Dot治疗。对于目前正在服用口服雌激素的女性，应在停止口服激素治疗后1周开始使用Vivelle-Dot治疗，如果更年期症状在不到1周内出现，则应尽快开始治疗。

没有子宫完整的患者可以连续给予Vivelle-Dot。在子宫完整的患者中，可以定期进行Vivelle-Dot给药（例如，停药3周，停药1周）。

剂量形式和强度

透皮系统：0.025 mg /天，0.0375 mg /天，0.05 mg /天，0.075 mg /天和0.1 mg /天。

禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均禁止使用Vivelle-Dot：

• 未确诊的生殖器异常出血
• 已知，怀疑或有乳腺癌史
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤
• 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或这些病史
• Vivelle-Dot已知的过敏反应或血管性水肿或超敏反应
• 已知的肝功能不全或疾病
• 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病
• 已知或怀疑怀孕

警告和注意事项

心血管疾病

据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用接受或不接受孕激素治疗的雌激素。

动脉血管疾病的风险因素（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖和系统性红斑狼疮）应适当管理。

中风

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中有中风的统计学显着性增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。风险增加已在第1年得到证实，并持续存在[见临床研究（14.3）] 。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000妇女年18例中有21例）相比，中风风险没有增加。 1个

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的同一年龄组的女性相比，据报道，接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁女性中风的风险显着增加。每10,000妇女年25） [请参阅临床研究（14.3）] 。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

冠状动脉心脏疾病

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂2相比，单独接受雌激素的妇女对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）没有总体影响[见临床研究（14.3 ）] 。

对50至59岁女性的亚组分析表明，与绝经后不到10年的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的女性单独服用CHD的统计学差异无统计学意义（每10,000女性年8对比16） ）。 1个

在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）+ MPA（2.5 mg）的女性发生CHD事件的风险在统计学上没有显着增加（每10,000妇女年41例中34例）。 1在第1年证明了相对风险的增加，而在第2年到第5年报告了相对风险降低的趋势[参见临床研究（14.3）] 。

在患有心血管疾病的绝经后妇女中（n = 2,763，平均年龄为66.7岁），在心血管疾病二级预防的对照临床试验（心脏和雌激素/孕激素替代研究； HERS）中，每日服用CE（0.625 mg）加MPA（2.5毫克）无心血管益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低已确诊为CHD的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的213名（2,321）名妇女同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II以及总体上，安慰剂组中女性的CHD事件发生率相当。

静脉血栓栓塞

在WHI单独的雌激素亚研究中，与单纯的安慰剂相比，每天单独服用CE（0.625 mg）的妇女发生VTE（DVT和PE）的风险增加（每10,000妇女年30相比22），尽管DVT达到统计学显着性（每10,000个女性年23个vs 15个）。在最初的2年中3证明了VTE风险的增加[见临床研究（14.3）] 。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的妇女发生VTE的统计值显着增加2倍（每10,000妇女年中35人与17人相比） 。 DVT（每10,000妇女年26与13的风险）和PE（每10,000妇女年18与8的风险）的统计学上显着增加。在第一年内就证明了VTE风险的增加，并持续存在4 [见临床研究（14.3）] 。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

恶性肿瘤

子宫内膜癌

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到1年的时间内，与使用雌激素相关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长时间内风险增加15至24倍，并且已证明这种风险在停止雌激素治疗后可持续至少8至15年。

对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

乳腺癌

在单独使用雌激素的用户中提供有关乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独使用CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独的CE（0.625 mg）与浸润性乳腺癌的风险增加无关（相对风险[RR] 0.80） 5 [参见临床研究（14.3）] 。

提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。

在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41例，相对于每10,000妇女年33例。在接受过激素治疗的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000女性-年为25例。 6在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE + MPA的绝对风险为40例，每10,000妇女年中36例。在同一子研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型，等级和激素受体状态在两组之间没有差异[见临床研究（14.3）] 。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报道了使用数年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单纯雌激素疗法相比，雌激素加孕激素疗法的患乳腺癌的风险更大，并且更早出现。但是，这些研究尚未发现在不同的雌激素和孕激素组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

卵巢癌

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77-3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 7对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，少于5年[3年中位数]对比大于5年[10年中位数]使用）的风险估计没有差异。与当前和最近合并使用（在癌症诊断前5年内停用）相关的相对风险为1.37（95％CI 1.27-1.48），对于单独使用雌激素和雌激素加孕激素的产品，升高的风险均显着。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

可能的痴呆

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。

平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。单纯使用CE与安慰剂相比，可能患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83至2.66）。仅使用CE的患者和使用安慰剂的痴呆症的绝对风险为每10,000名女性-年为37例，而女性为25例[ 8] （请参阅“在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.4）”） 。

在WHI的WHIMS雌激素和孕激素辅助研究中，将4,532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配至每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）或安慰剂。

平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。 CE + MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的绝对风险为45例，而每10,000名女性-年则为22例8 [请参阅特定人群的使用率（8.5）和临床研究（14.4）] 。

在WHIMS方案中按计划收集来自WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的2个人群的数据时，报告的可能痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19至2.60）。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] （请参见“在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.4）”） 。

胆囊疾病

据报道，绝经后接受雌激素的妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

高钙血症

患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

视觉异常

据报道，接受雌激素的女性视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

妇女未进行子宫切除术时添加孕激素

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括增加患乳腺癌的风险。

血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。

高甘油三酯血症

在患有高甘油三酸酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。

肝功能障碍和/或胆汁淤积性黄疸的既往史

肝功能受损的女性体内的雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，则应停止用药。

甲状腺功能减退

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离T4和T3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

体液潴留

雌激素可能导致一定程度的体液滞留。患有可能受该因素影响的女性，例如心脏或肾脏功能不全的女性，在开具雌激素处方时应仔细观察。

低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

子宫内膜异位症恶化

子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，有几例残留子宫内膜植入物发生恶变。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加孕激素。

严重的过敏/类过敏反应和血管性水肿

上市后已经报道了在Vivelle-Dot治疗过程中随时发生的过敏/类过敏反应病例，需要紧急医疗处理。皮肤受累（荨麻疹，瘙痒，嘴唇舌舌肿胀）和呼吸道（呼吸困难）或胃肠道受累（腹部疼痛，呕吐）。

在使用Vivelle-Dot的售后经验中，发生了涉及眼/眼睑，脸，喉，咽，舌和四肢（手，腿，脚踝和手指）的血管性水肿，伴有或没有荨麻疹，需要医疗干预。如果血管性水肿累及舌头，声门或喉部，则可能发生气道阻塞。在Vivelle-Dot治疗过程中任何时候出现血管性水肿的患者都不应再次接受。

外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

其他情况的恶化

雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛，卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在有这些情况的女性中应谨慎使用。

实验室测试

尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平可用于中度至重度血管舒缩症状以及外阴和阴道萎缩的中度至重度症状的管理。

实验室参数可能有助于指导由于性腺功能低下，去势和卵巢原发性衰竭而引起的雌激素不足的治疗剂量。

药物实验室测试的相互作用

• 凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物增加;和β-血球蛋白；抗因子Xa和抗凝血酶III水平降低；抗凝血酶III活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。
• 甲状腺结合球蛋白（TBG）的增加导致循环总甲状腺激素水平的增加，如蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过色谱柱或放射免疫测定）或T 3水平（通过放射免疫测定）所测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。
• 血清中的其他结合蛋白可能升高，例如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。
• 血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。
• 葡萄糖耐量受损。

不良反应

标签上的其他地方讨论了以下严重不良反应：

• 心血管疾病[请参阅带框警告，警告和注意事项，（5.1）]
• 恶性肿瘤[见盒装警告，警告和注意事项（5.2）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。没有使用Vivelle-Dot进行的临床试验。 Vivelle-Dot与Vivelle®具有生物等效性。据报道，Vivelle治疗有以下不良反应：

上市后经验

在Vivelle-Dot的批准后使用过程中，发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

泌尿生殖系统

阴道出血和异常抽血或流血，突破性出血，斑点，子宫平滑肌瘤，阴道炎，白带，卵巢癌，子宫内膜增生，痛经。

乳房

肿大，疼痛，乳头溢液，乳腺纤维囊变，乳腺癌。

心血管的

深静脉血栓形成，肺栓塞，血栓性静脉炎。

胃肠道

恶心，呕吐，腹部绞痛，腹胀，胆石症，肝功能检查异常，腹泻。

皮肤

应用部位的反应包括局部出血，瘀伤，灼痛，不适，干燥，湿疹，水肿，红斑，多形红斑，结节性红斑，炎症，刺激，疼痛，丘疹和囊泡。其他皮肤反应包括感觉异常，皮肤变色，皮肤色素沉着，荨麻疹，肿胀，头皮毛发脱落，多毛症，瘙痒和皮疹。

眼睛

隐形眼镜不耐。

中枢神经系统

偏头痛，头昏眼花，舞蹈病，神经质，影响负担，烦躁。

杂

体重减轻，糖耐量降低，水肿，关节痛，腿抽筋，性欲改变，紫癜，超敏反应，过敏反应，类过敏反应，血管性水肿。

药物相互作用

Vivelle-Dot尚未进行药物相互作用研究。

代谢相互作用

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草（贯叶连翘）制剂，苯巴比妥，卡马西平和利福平可能降低雌激素的血浆浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加血浆雌激素浓度并可能导致副作用。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕期间不应使用Vivelle-Dot [请参阅禁忌症（4）] 。对于在怀孕初期无意中使用雌激素和孕激素作为口服避孕药的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。

护理母亲

哺乳期间不应使用Vivelle-Dot。已显示向哺乳妇女服用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素的妇女的母乳中已鉴定出可检测量的雌激素。对哺乳妇女使用Vivelle-Dot时应谨慎。

儿科用

雌激素疗法已被用于以某种形式的青春期延迟诱导青春期。尚未确定小儿患者的安全性和有效性。

研究表明，在延长的时间段内，大剂量和重复剂量的雌激素会加速骨phy闭合，如果在正常发育的儿童生理青春期完成之前开始治疗，可能会导致成年矮小。如果将雌激素给予骨生长不完全的患者，建议在雌激素给药期间定期监测骨成熟度及其对骨s中心的影响。

青春期前女孩的雌激素治疗还会诱发乳房过早发育和阴道角化，并可能导致阴道出血。

老人用

尚无足够的老年妇女参与利用Vivelle-Dot进行临床研究，以确定65岁以上的女性对年轻女性的Vivelle-Dot反应是否有所不同。

妇女健康倡议研究

在WHI单独的雌激素亚研究（每天单独使用CE [0.625 mg]与安慰剂相比）中，年龄在65岁以上的女性中风的相对危险性较高[请参阅警告和注意事项（5.1），以及临床研究（14.3） ）] 。

In the WHI estrogen plus progestin substudy (daily CE [0.625 mg] plus MPA [2.5 mg] versus placebo), there was a higher relative risk of nonfatal stroke and invasive breast cancer in women greater than 65 years of age [see Warnings and Precautions (5.1), and Clinical Studies (14.3)] .

The Women's Health Initiative Memory Study

In the WHIMS ancillary studies of postmenopausal women 65 to 79 years of age, there was an increased risk of developing probable dementia in women receiving estrogen-alone or estrogen plus progestin when compared to placebo [see Warnings and Precautions (5.3), and Clinical Studies (14.4)] .

Since both ancillary studies were conducted in women 65 to 79 years of age, it is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women [see Warnings and Precautions (5.3), and Clinical Studies (14.4)] .

肾功能不全

The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of Vivelle-Dot has not been studied.

肝功能不全

The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Vivelle-Dot has not been studied.

过量

Overdosage of estrogen may cause nausea, vomiting, breast tenderness, abdominal pain, drowsiness and fatigue, and withdrawal bleeding may occur in women. Treatment of overdose consists of discontinuation of Vivelle-Dot therapy with institution of appropriate symptomatic care.

DESCRIPTION

Vivelle-Dot (estradiol transdermal system) contains estradiol in a multipolymeric adhesive.该系统设计用于在涂抹到完整皮肤上后连续释放雌二醇。

Five dosage strengths of Vivelle-Dot are available to provide nominal in vivo delivery rates of 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075, or 0.1 mg of estradiol per day via the skin. Each corresponding system has an active surface area of 2.5, 3.75, 5.0, 7.5, or 10.0 cm 2 and contains 0.39, 0.585, 0.78, 1.17, or 1.56 mg of estradiol USP, respectively.每单位面积的系统组成相同。

Estradiol USP is a white, crystalline powder, chemically described as estra-1,3,5 (10)- triene-3,17β-diol.

结构式为：

The molecular formula of estradiol is C 18 H 24 0 2 .分子量为272.39。

Vivelle-Dot is comprised of 3 layers. Proceeding from the visible surface toward the surface attached to the skin, these layers are (1) a translucent polyolefin film (2) an adhesive formulation containing estradiol, acrylic adhesive, silicone adhesive, oleyl alcohol, NF, povidone, USP and dipropylene glycol, and (3) a polyester release liner which is attached to the adhesive surface and must be removed before the system can be used.

----- (1) Backing ----- (2) Adhesive Containing Estradiol ----- (3) Protective Liner

该系统的活性成分是雌二醇。该系统的其余部分在药理上是无效的。

临床药理学

作用机理

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。 After menopause, most endogenous estrogen is produced by conversion of androstenedione, secreted by the adrenal cortex, to estrone in the peripheral tissues.因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。 To date, 2 estrogen receptors have been identified.这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

药效学

There are no pharmacodynamics data for Vivelle-Dot.

药代动力学

吸收性

In a multiple-dose study consisting of 3 consecutive system applications of the original formulation [Vivelle (estradiol transdermal system)] which was conducted in 17 healthy, postmenopausal women, blood levels of estradiol and estrone were compared following application of these units to sites on the abdomen and buttocks in a crossover fashion. Systems that deliver nominal estradiol doses of approximately 0.0375 mg per day and 0.1 mg per day were applied to abdominal application sites while the 0.1 mg per day doses were also applied to sites on the buttocks. These systems increased estradiol levels above baseline within 4 hours and maintained respective mean levels of 25 and 79 pg/mL above baseline following application to the abdomen;臀部应用后，观察到平均水平比基线高出88 pg / mL。同时，在腹部使用雌激素后，雌激素血浆浓度平均分别增加约12 pg / mL和50 pg / mL，臀部增加61 pg / mL。 While plasma concentrations of estradiol and estrone remained slightly above baseline at 12 hours following removal of the systems in this study, results from another study show these levels to return to baseline values within 24 hours following removal of the systems.

Figure 1 illustrates the mean plasma concentrations of estradiol at steady-state during application of these patches at 4 different dosages.

Figure 1. Steady-State Estradiol Plasma Concentrations for Systems Applied to the Abdomen Nonbaseline-corrected Levels

The corresponding pharmacokinetic parameters are summarized in Table 2.

Vivelle-Dot (estradiol transdermal system), the revised formulation with smaller system sizes, was shown to be bioequivalent to the original formulation, Vivelle (estradiol transdermal system), used in the clinical trials.

分配

No specific investigation of the tissue distribution of estradiol absorbed from Vivelle-Dot in humans has been conducted.外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。 Estrogens circulate in the blood largely bound to sex hormone-binding globulin (SHBG) and albumin.

代谢

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。 These transformations take place mainly in the liver by Cytochrome 450 isoforms CYPIA2 and CYP3A4. Estradiol undergoes further metabolism to sulfate and glucuronide conjugates. Estradiol and its metabolites are glucuronidated by UGT1A1 and UGT2B7. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is a major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the intestine followed by reabsorption. In postmenopausal women a significant portion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens.

排泄

Estradiol, estrone and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates. The half-life values calculated after dosing with the Vivelle-Dot ranged from 5.9 to 7.7 hours.除去透皮系统后，雌二醇和雌酮的血清浓度在24小时内恢复到基线水平。

在特定人群中使用

No pharmacokinetic studies were conducted with Vivelle