冯文迪

旺旺迪的适应症和用法

Vonvendi [von Willebrand因子（重组）]是重组von Willebrand因子（rVWF），适用于诊断为von Willebrand病（VWD）的成年人（18岁及以上），可用于：

• 按需治疗和控制出血发作。
• 围手术期处理出血。

冯文迪剂量和用法

剂量

仅在重构后用于静脉使用。

• 需要医师对治疗方案的监督。
• 用利斯托菌素辅助因子测定法（VWF：RCo）测定，每个小瓶的旺旺迪瓶均以国际单位（IU）的rVWF活性的实际量标记。
• 剂量和频率必须根据临床判断，并根据受试者的体重，出血发作/手术干预的类型和严重程度，以及对适当的临床和实验室措施的监测，进行个体化。
• 对于经历出血的患者，直到因子VIII凝血活性（FVIII：C）达到40 IU /分升（dL）（即正常活性的40％）时，才能确保止血。如果患者的血浆FVIII：C基线水平低于40％或未知，则必须在第一次输注Vonvendi时给予批准的重组（不含von Willebrand因子的）VIII因子，以达到止血血浆水平FVIII：C。但是，如果不需要立即增加FVIII：C，或者如果基线FVIII：C水平足以确保止血，则可以在不使用重组凝血因子VIII的情况下使用Vonvendi。
• 根据患者的基线FVIII：C水平，在大多数患者中，单次注入Vonvendi会导致6小时内内源性FVIII：C活性增加至40％以上。
• 当需要重复输注时，监测因子VIII的水平，以确定随后的注入是否需要重组因子VIII。

按需治疗和控制出血发作

初始剂量为40至80 IU / kg体重。表1列出了治疗小出血和大出血的剂量指南。

根据临床判断，并在考虑严重性，出血部位和患者病史的基础上，在指定的范围内施用冯文迪。根据出血发作的程度和位置调整剂量。只要临床需要，就可以继续给药。监测适当的临床和实验室措施[请参阅警告和注意事项（ 5.2，5.3） ]。

Vonvendi的初始剂量应达到von Willebrand因子（VWF）水平的60％以上（基于VWF：RCo大于60 IU / dL），输注重组VIII因子的VIII因子水平应大于40％（FVIII） ：C大于40 IU / dL）。在严重出血事件中，只要认为必要，就将VWF：RCo的谷值维持在50％以上。

如果FVIII：C水平<40％或未知，则将Vonvendi与重组因子VIII配合使用以控制出血。重组VIII因子的剂量应根据患者的基线血浆FVIII：C水平与所需的FVIII：C峰值水平之间的差值计算得出，以达到适当的血浆FVIII：C水平，基于大约2的平均回收率（IU / dL）/（IU / kg）。在10分钟内施用完整剂量的Vonvendi，然后施用重组因子VIII。

计算剂量：

旺旺迪剂量[IU] =以[IU / kg]为单位的剂量×体重[kg]

在基线因子VIII水平未知的大出血发作中，应基于2的近似平均回收率（IU / dL）/（重组VIII因子）达到FVIII：C的目标峰值水平80至100 IU / dL。 IU / kg）。有关使用的重组因子VIII的基于重量的剂量计算，请参阅标签。

如果未达到预期的VWF活性血浆水平，或者如果出血剂量没有用适当的剂量控制，则进行测定VWF或VIII因子抑制剂存在的测定。 [请参阅警告和注意事项（5.3） ]

围手术期出血

择期手术程序：

术前可在手术前12至24小时给予Vonvendi术前剂量，以使内源性VIII因子水平在加药剂量之前增加至至少30 IU / dL（小手术）或60 IU / dL（大手术）（1术前一小时的rVWF剂量，含或不含重组因子VIII。

在确定需要12到24小时术前剂量之前，请确保基线FVIII：C水平可用。在开始手术之前的3小时内，还应评估FVIII：C水平。如果该水平处于建议的最低目标水平（小型手术为30 IU / dL，大型手术为60 IU / dL），则在手术前1小时内单独服用一剂Vonvendi（无VIII因子治疗）。如果FVIII：C水平低于建议的最低目标水平，则在10分钟内先服用完整剂量的Vonvendi，然后再注射重组因子VIII，以升高VWF：RCo和FVIII：C。

有关推荐的VWF：RCo和FVIII：C目标峰值血浆水平以及围手术期出血管理的剂量指导，请参阅表2。

在术前12到24小时服用3个小时内评估基线VWF：RCo水平。如果未给予12至24小时的术前剂量，则在手术前评估基线水平VWF：RCo。

可能的话，在手术前测量Vonvendi的增量恢复（IR）。为了计算IR，请测量基线血浆VWF：RCo。然后注入50 IU / kg的Vonvendi剂量。注入芬旺迪后30分钟，测量VWF：RCo。

使用以下公式计算IR：

IR = [30分钟时血浆VWF：RCo（IU / dL）–基线时血浆VWF：RCo（IU / dL）] /剂量（IU / kg）

急诊外科：

在需要紧急手术的受试者中，术前12至24小时的剂量可能不可行。如果可行，应在开始手术之前的3小时内评估基线VWF：RCo和FVIII：C的水平。负荷剂量（术前1小时剂量）可以计算为目标峰和基线血浆VWF：RCo水平的差除以IR。如果IR不可用，则假设IR为2.0 IU / dL / IU / kg。

如果没有基线VWF：RCo和FVIII：C，作为一般指导，应使用40至60 IU / kg V​​WF：RCo的Vonvendi负荷剂量（术前1小时）。另外，对于顺序凝血因子VIII血浆水平已经（或极有可能）低于40至50的患者，最好在Vonvendi输注后的10分钟内顺序注入30至45 IU / kg剂量的重组凝血因子VIII。小手术的IU / dL或大手术的IU / dL为80至100 IU / dL。

有关推荐的VWF：RCo和FVIII：C目标峰值血浆水平以及围手术期出血管理的剂量指导，请参阅表2。

*基线血浆VWF：RCo是在术前服用Vonvendi剂量12至24小时之前的3小时内评估的VWF：RCo活性水平。如果术前12至24小时未给予任何剂量，建议在手术前使用VWF：RCo水平。

在缺乏可用的基线FVIII：C，VWF：RCo和增量恢复的情况下，建议使用下表3中概述的基于体重的剂量。

在手术后12至24小时以及围手术期至少每24小时开始监测VWF：RCo和FVIII：C血浆水平，以调整Vonvendi或重组VIII因子水平的剂量。应监测VWF：RCo和FVIII：C的血浆水平，并应根据药代动力学（PK）结果以及止血挑战的强度和持续时间来个性化术中和术后维持方案。冯文迪（Vonvendi）的给药频率应介于每天两次和每48小时之间。

有关推荐的VWF：RCo和FVIII：C目标低谷血浆水平以及手术后后续维持剂量的最短治疗时间，请参见表4。

准备和重建

• 让Vonvendi和无菌注射用水（稀释剂）达到室温。
• 如果患者每次注射需要一个以上的Vonvendi小瓶，请按照以下说明重新配制每个小瓶。

重组

1. 从Vonvendi和注射用水瓶中取出塑料盖。
   
   
2. 用无菌酒精棉签清洁橡胶塞。
   
   
3. 剥下Mix2Vial传输设备的盖子。为了保持无菌，将Mix2Vial设备留在透明的塑料包装中。
4. 将稀释瓶固定在水平表面上时，将Mix2Vial放入其塑料包装中，然后将其倒置在稀释瓶上方。牢固地将Mix2Vial的蓝色塑料套管向下推入橡胶塞。小心地取出塑料包装，将Mix2Vial牢牢固定在稀释瓶上。
   
   
5. 将Vonvendi小瓶牢牢地保持在水平表面上，迅速倒转带有Mix2Vial的稀释瓶，并将Mix2Vial的透明塑料套管末端牢固地向下笔直穿过Vonvendi小瓶的塞子。稀释剂将通过真空被吸入Vonvendi小瓶中。
   
   
6. 验证稀释剂转移是否完成。如果失去真空，请不要使用。
7. 在两个小瓶都仍连接的情况下，轻轻旋转小瓶或让重构的产品静置5分钟，然后轻轻旋转以确保粉末完全溶解。
   不要摇晃。摇晃会对产品的完整性产生不利影响。
   
   
8. 内容物完全溶解后，牢牢握住Mix2Vial的透明和蓝色部分。将Mix2Vial拧开成两个独立的部分，并丢弃空的稀释瓶和Mix2Vial的蓝色部分。注意：Mix2Vial仅可与一小瓶Vonvendi和稀释剂一起使用。如果该剂量需要一个以上的旺旺迪小瓶，则分别重新配制每个小瓶。
   复原后请勿冷藏。
   
   

行政

仅用于静脉内给药。

• 重建后立即管理旺旺迪。如果没有，请在室温下存储不超过25°C（77°F）的时间，最多3个小时。 3小时后丢弃。
• 一个单独的注射器中不得混入多于两个的旺旺迪小瓶。将两个以上的小瓶合并到一个注射器中可能会导致形成细丝，这需要丢弃注射器中的溶液。如果患者要接收一个以上的Vonvendi小瓶，请将注射器连接在小瓶上，或者用合适的无菌盖盖住注射器尖端，直到准备注入以降低污染风险为止。
• 将此产品与塑料注射器一起使用，因为产品中的蛋白质倾向于粘附在玻璃注射器的表面。
• 请勿将Vonvendi与其他药品混合使用。

行政

1. 将空气吸入空的无菌一次性塑料注射器中。空气量应等于从小瓶中取出的复原的旺旺迪量。
   
   
2. 将Vonvendi小瓶（包含溶解的产品）放在平坦的工作表面上，通过连接并顺时针旋转注射器将注射器连接到透明的塑料连接器（图A）。一只手握住小瓶，另一只手将整个空气从注射器推入小瓶中（图B）。如果没有将所有空气都推入小瓶，则所需量的产品将不会被吸入注射器。
   
   
3. 翻转连接的注射器和Vonvendi样品瓶，使样品瓶在顶部。确保保持压入注射器柱塞。通过缓慢向后拉柱塞将Vonvendi吸入注射器。不要在注射器和小瓶之间来回推拉溶液。这样做可能会损害产品的完整性。
   
   
4. 过滤/抽回注射器后检查Vonvendi，以防变色和给药前颗粒物。溶液的外观应为澄清或淡乳白色。如果发现有颗粒物，变色或混浊，请勿进行管理，并通知Baxalta客户服务中心（1-888-423-8283）。
5. 准备注入时，牢牢握住注射器筒（使注射器柱塞朝下），并从注射器上取下Mix2Vial。丢弃Mix2Vial（透明塑料部件）和空的Vonvendi小瓶。如果患者要接收一个以上的Vonvendi小瓶，则最多可将两个小瓶中的内容物吸入一个注射器中。将空气推入第二个Vonvendi小瓶以将其汇集到注射器中时，将小瓶和已连接的注射器放置在适当的位置，以使小瓶在顶部。
   
   
6. 用无菌酒精棉签清洁预定的注射部位。
   
   
7. 将合适的输液针连接到注射器上。以足够慢的速度静脉内输注，以确保患者舒适，最高每分钟4 mL。
   
   
8. 如果发生心动过速，则必须降低注射速度或必须中断给药。
9. 根据当地要求处理任何未使用的产品或废料。

剂型和优势

Vonvendi可作为无热原的白色至灰白色冻干粉获得，用于在标称650或1300 IU VWF：RCo /小瓶的单次使用小瓶中重建。

每个Vonvendi小瓶都标有以IU表示的VWF：RCo单位数，这些单位是基于当前世界卫生组织（WHO）的VWF浓缩物标准。

禁忌症

对于那些对Vonvendi或产品成分（柠檬酸三钠二水合物，甘氨酸，甘露醇，海藻糖二水合物，聚山梨酯80以及仓鼠或小鼠蛋白质）有危及生命的超敏反应的患者，禁用Vonvendi。 [请参阅说明（11） ]

警告和注意事项

栓塞和血栓形成

可能发生血栓栓塞反应，包括弥散性血管内凝血（DIC），静脉血栓形成，肺栓塞，心肌梗塞和中风，尤其是在已知血栓形成危险因素（包括低ADAMTS13水平）的患者中。监测血栓形成的早期迹象和症状，例如疼痛，肿胀，变色，呼吸困难，咳嗽，咯血和晕厥，并根据当前建议和护理标准采取预防措施以预防血栓栓塞。

在需要频繁剂量的Vonvendi结合重组VIII因子的患者中，监测血浆中FVIII：C的活性，因为持续过量的VIII因子血浆水平会增加血栓栓塞并发症的风险。

在临床试验中用Vonvendi治疗的80位受试者中，有1位被诊断为深静脉血栓形成，这是作为高危患者医院标准治疗的一部分进行影像学检查而发现的，在接受全髋关节置换手术3天后接受冯文迪。

过敏反应

Vonvendi发生超敏反应。这些反应可包括过敏性休克，全身性荨麻疹，血管性水肿，胸闷，低血压，休克，嗜睡，恶心，呕吐，感觉异常，瘙痒，躁动不安，视力模糊，喘鸣和/或急性呼吸窘迫。如果出现严重的过敏反应的体征和症状，请立即停止使用旺旺迪并提供适当的支持治疗。

Vonvendi包含痕量的小鼠免疫球蛋白G（MuIgG）和仓鼠蛋白质，其含量小于或等于2 ng / IU Vonvendi。用该产品治疗的患者可能对非人类哺乳动物蛋白产生超敏反应。

中和抗体

可以发生针对VWF和/或VIII因子的中和抗体（抑制剂）。如果未达到预期的血浆VWF活性水平（VWF：RCo），请进行适当的测定，以确定是否存在抗VWF或抗VIII因子抑制剂。考虑其他治疗选择，并将患者带到具有VWD或血友病A护理经验的医生那里。

在VWF或VIII因子抑制剂水平高的患者中，Vonvendi治疗可能无效，输注该蛋白可能导致严重的超敏反应。由于抑制剂抗体可能与过敏反应同时发生，因此请评估发生过敏反应的患者是否存在抑制剂。

监控实验室测试

监测接受Vonvendi的患者的血浆VWF：RCo和VIII活性水平，以避免持续的VWF和/或VIII因子活性水平过高，这可能增加血栓形成事件的风险，特别是在已知临床或实验室风险因素的患者中。

怀疑时监测VWF和/或VIII因子抑制剂的发展。进行适当的抑制剂测定，以确定如果用预期的Vonvendi剂量不能控制出血，则是否存在VWF和/或VIII因子抑制剂。

不良反应

在Vonvendi（n = 80）的临床试验中，在≥2％的受试者中观察到最常见的不良反应是全身性瘙痒，呕吐，恶心，头晕和眩晕。

在外科研究中用冯氏（Vonvendi）治疗的一名患者进行围手术期出血处理，术后出现近端深静脉血栓形成[见警告和注意事项（5.1） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在四项前瞻性，多中心试验中评估了旺旺迪的安全性。 3例在VWD患者中进行（n = 80），另一例在A型血友病患者中进行（n = 12）。赞助商/公司将以下列出的ADR术语（表5）评估为与研究药物之间存在合理的因果关系。考虑的不良反应是在三项VWD试验中报告的不良反应。

一项在临床试验中接受Vonvendi治疗的单例患者发生了与输注相关的反应。该患者先前曾接触过冯文迪，没有任何症状。开始输注3分钟后，他出现胸部不适并增加了心率。患者接受了支持治疗，症状在3小时内得到缓解。

上市后经验

在芬旺迪批准后使用期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

据报道，与旺芬迪治疗相关的上市后药品不良反应（ADR）包括输液相关反应（IRR） ，临床上可能表现为心动过速，潮红，皮疹，呼吸困难和视力模糊等症状。在报道的上市后案例中，症状消失了，并且在停止输注后4小时内患者完全康复。

据报道，在上市后使用Vonvendi会产生过敏反应。

免疫原性

通过评估针对VWF和FVIII的中和抗体以及针对VWF，弗林蛋白酶，中国仓鼠卵巢（CHO）蛋白和小鼠IgG的结合抗体的开发，在临床试验中评估了旺旺迪的免疫原性。没有观察到针对VWF或因子VIII的中和抗体。在临床试验中接受Vonvendi的80位受试者中，有1位开发了针对VWF的治疗性结合抗体。用Vonvendi处理后，未开发出针对潜在杂质（如rFurin，CHO蛋白或小鼠IgG）的结合抗体。

1期研究中的两名受试者已存在针对VWF的高滴度特异性结合抗体。高滴度结合的抗VWF抗体与血浆衍生VWF（pdVWF）或rVWF输注后VWF：Ag活性显着降低有关，因此，VWF：RCo，VWF：CB和FVIII：C活性降低。该发现表明预先存在的结合（非中和）抗体的潜在临床意义：先前用pdVWF浓缩物治疗的VWD患者在首次暴露于rVWF之前可能有表达针对VWF的预先存在的结合抗体的风险，这可能导致对rVWF的止血反应降低。根据每位患者的PK数据，可以通过给予更高剂量的rVWF来临床管理此类患者。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将上述研究中针对冯文迪的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚未对孕妇进行Vonvendi的充分且对照良好的研究。 Vonvendi尚未进行动物发育和生殖毒性研究。尚不知道对孕妇服用后，Vonvendi会导致胎儿伤害，还是会影响生殖能力。

在指定人群中主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚；然而，在美国人口中，估计的重大先天缺陷和流产的背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中冯氏的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对旺旺迪的临床需求以及旺旺迪或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定18岁以下小儿患者的安全性和有效性。

老人用

Vonvendi的临床试验没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们与年轻受试者相比是否有不同的反应。

冯文迪说明

冯文迪是在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中表达的纯化rVWF。冯文迪的生产和配制无需在细胞培养，纯化或最终产品配制中添加任何人类或动物来源的外源原料。除rVWF外，最终容器产品中存在的蛋白质是痕量的小鼠免疫球蛋白（IgG，来自免疫亲和纯化），宿主细胞（即CHO）蛋白，rFurin（用于进一步处理rVWF）和重组因子VIII（rFVIII） 。

血管性血友病因子是一种大的多聚体糖蛋白，通常在血浆中发现，并以超大的多聚体形式储存在血小板和细胞内的细胞器（称为Weibel-Palade体）的α颗粒中，然后再分泌到血液中。 1一旦VWF释放到血流中并与ADAMTS13（血液中的蛋白水解酶）接触，就会裂解成较小的大小，可以用SDS琼脂糖凝胶作为多聚体条带检测到，代表循环中各种VWF 。冯文迪（Vonvendi）是rVWF，除了在血浆中发现的所有多聚体外，还包含超大型多聚体，因为它在制造过程中不会受到ADAMTS13的蛋白水解作用。

冯文迪（Vonvendi）配制成无菌，无热原，白色至灰白色粉末，用于复溶后静脉注射。一次性小瓶中的Vonvendi标称包含650或1300 IU VWF：RCo。

该产品不含防腐剂。当用所提供的注射用无菌水重新配制时，最终溶液将包含以下目标量的稳定剂和赋形剂（表6）：

每个小瓶的Vonvendi均贴有IU中表示的VWF：RCo单位的特定数量，这些单位基于世界卫生组织（WHO）针对VWF浓缩物的当前标准。冻干粉复溶并过滤/抽入注射器后，所有剂量强度均可产生澄清，无色的溶液，不含异物。如果溶液浑浊或过滤后含有薄片或颗粒，则不应使用注射器中的溶液。

Vonvendi-临床药理学

作用机理

在VWD患者中，Vonvendi的作用是：1）通过介导血小板粘附于受损的血管内皮下基质（如胶原蛋白）和血小板聚集来促进止血，以及2）作为VIII因子的载体蛋白，保护其免受快速蛋白水解作用。 VWF的粘合活性取决于其多聚体的大小，较大的多聚体在支持与胶原蛋白和血小板受体的相互作用中最有效。 1血浆中Vonvendi对VIII因子的结合能力和亲和力与内源性VWF相当，从而允许Vonvendi降低VIII因子清除率。 2

药效学

尚无关于rVWF的具体药效学研究。

药代动力学

通过评估VWF：RCo，VWF：Ag和VWF：CB在2项临床试验中确定了旺旺迪的PK谱。在非出血状态下评估受试者。在单次注入Vonvendi后6小时，观察到FVIII：C持续增加。

下表7总结了输注50 IU / kg（PK 50 ）或80 IU / kg V​​WF：RCo（PK 80 ）Vonvendi后的旺旺迪PK参数。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

体外和体内遗传毒性研究表明，冯文迪没有诱变潜力。没有进行长期动物研究来评估冯文迪的致癌潜力。没有进行动物实验，评估了旺旺迪的发育和生殖毒性。

临床研究

按需治疗和控制出血发作：

在一项多中心，开放标签试验中，对有或没有重组凝血因子VIII的按需治疗和控制诊断为von Willebrand病的成年人（年龄在18岁及以上）出血发作的不同给药策略进行了研究，评估了Vonvendi的止血效果。在该试验中，所有需要重组因子VIII的受试者均接受ADVATE [抗血友病因子（重组）]。

出血发作首先以分别以1.3：1的比例注入Vonvendi和ADVATE进行治疗（即，Vonvendi比ADVATE高出30％），然后根据FVIII：C的水平，在Vonvendi中添加或不添加ADVATE。用ADVATE进行Vonvendi初始剂量的目的是使目标血浆水平的VVIII：RCo大于60 IU / dL（60％），而FVIII：C的目标血浆水平大于40 IU / dL（40％）。

据报道，在暴露于旺旺迪的22/37位受试者中，共有193次出血事件。表8列出了人口和基线特征。

主要功效终点是控制出血发作成功治疗的受试者人数。治疗成功被定义为在试验期间，接受Vonvendi（有或没有ADVATE）治疗的受试者中所有出血发作的平均疗效评分低于2.5。使用预先设定的4分制评分量表评估疗效等级，该调查量表将研究人员评估的治疗出血发作所需的预期输注次数与实际输注次数进行了比较。表9提供了每种4分制评分量表的定义。

次要疗效指标是疗效评分为“优秀”或“良好”的已治疗出血发作的次数，每次出血发作的输注次数和冯德第注射或不服用ADVATE的单位数。

主要功效评估排除了有GI出血的受试者（n = 2），并且回顾性估计了控制出血发作的输注次数的受试者（n = 2）。治疗成功的受试者（n = 18）的比率为100％（95％CI 81.5至100）。对于包括GI出血在内的出血事件以及研究者必须回顾性评估所需输注次数的出血事件，治疗成功的敏感性分析（n = 22：3型VWD为17例，2A型VWD为4例，2型为1型2N VWD）确认了主要分析，每种方案的治疗成功率均为100％。

用Vonvendi和ADVATE或单独使用Vonvendi治疗的所有出血发作均以极好（96.9％）或良好（3.1％）的疗效评分得到控制。在所有严重程度上，出血事件的控制都是一致的。

有关出血严重程度和治疗出血发作所需的输注次数的止血功效的概述，请参见表10。