阿芬酸

代芬酯的适应症和用法

Alphanate（抗血友病因子/ von Willebrand因子复合物[人]）适用于：

• 控制和预防因A型血友病而导致因子VIII（FVIII）缺乏的成人和小儿出血事件和围手术期处理。
• 成人和儿童von Willebrand病（VWD）的去氨加压素（DDAVP）无效或禁忌的外科手术和/或侵入性程序。对于重度VWD（3型）接受大手术的患者，不建议使用。

Alphanate剂量和给药

仅适用于重建后的静脉注射

• 应在有血友病治疗经验的医生的指导下开始使用阿芬甲酸酯治疗。
• 每个小瓶的Alphanate具有抗血友病因子（AHF）效能（FVIII：C活性），在标签上以国际单位（IU）FVIII /管形瓶表示。此外，Alphanate含有von Willebrand因子：Ristocetin辅因子（VWF：RCo），以IU VWF：RCo / vial的形式表达，用于治疗VWD。

剂量

A型血友病患者手术期间和术后出血发作和过多出血的治疗和预防

• 治疗的剂量和持续时间取决于FVIII缺乏症的严重程度，出血的部位和程度，抑制剂的存在以及患者的临床状况。在大手术或危及生命的出血事件中，谨慎控制替代疗法尤为重要。
• 剂量要求和给药频率是基于预期的初始反应，即每单位IU FVIII：C / kg体重增加正常FVIII：C 2％的预期初始反应。 1可以使用以下公式估算以IU / dL（或正常值的百分比）表示的FVIII水平的预期体内峰值增加：

剂量（国际单位）=体重（kg）x所需的FVIII升高值（IU / dL或正常％）x 0.5（IU / kg / IU / dL）

要么

IU / dL（或正常％）= [总剂量（IU）/体重（kg）] x 2

• 滴定剂量和频率对患者的临床反应，包括个性化需求，缺乏症的严重程度，出血的严重程度，抑制剂的存在以及所需的FVIII水平。患者的药代动力学（例如半衰期，体内恢复）和对阿芬太尼的临床反应可能有所不同。
• 表1提供了用于控制和预防A型血友病患者出血事件的剂量指南。剂量应旨在维持血浆因子VIII活性水平等于或高于表中概述的血浆水平（以IU / dL或正常值的百分比表示）。

• 监控参数：
  • 定期监测血浆FVIII水平，以评估患者对给药方案的反应。
  • 如果剂量研究确定特定患者表现出比预期更低/更高的反应以及更短/更长的半衰期，请相应地调整剂量和剂量频率。
  • 在适当计算的剂量后未能达到预期的血浆FVIII：C水平或控制出血可能表明抑制剂（FVIII：C抗体）的发展。通过适当的实验室程序定量抑制剂水平并记录其存在。在这种情况下，必须进行AHF治疗。 2

von Willebrand病患者在手术或其他侵入性手术期间和之后的过量出血的治疗和预防

• Alphanate中VWF：RCo与FVIII的比例因批次而异，因此对于每个新批次，请检查IU VWF：RCo /小瓶以确保准确加料。
• 治疗的剂量和持续时间取决于VWF缺乏症的严重程度，出血的部位和程度以及患者的临床状况。在大手术或危及生命的出血事件中，谨慎控制替代疗法尤为重要。
• VWF：RCo和FVIII：C的体内增量回收中位数为3.12（IU / dL）/（IU / kg）[平均值，3.29±1.46（IU / dL）/（IU / kg）；范围：对于VWF：RCo为1.28至5.73（IU / dL）/（IU / kg）]和1.95（IU / dL）/（IU / kg）[平均值，2.13±0.58（IU / dL）/（IU / kg ）; FVIII：C的范围：1.33至3.32（IU / dL）/（IU / kg）]。
• 表2提供了患有von Willebrand病的儿童和成人患者的剂量指导。 3-6

重组

1. 始终使用无菌技术。
2. 复溶前，确保浓缩液（阿仑膦酸盐）和稀释剂（无菌注射用水，USP）处于室温（但不高于37℃）。
3. 从稀释瓶中取下塑料掀盖。
4. 用清洁剂（例如酒精）轻轻擦拭露出的塞子表面，以免在塞子上留下任何多余的清洁剂。
5. 剥去盖子（图1 ），打开Mix2Vial包装。将Mix2Vial留在透明的外包装中。
6. 将稀释剂小瓶直立放置在平坦的表面上，并保持小瓶紧紧，并从其透明的外包装中取出Mix2Vial。牢牢握住稀释剂瓶，将Mix2Vial的蓝色端垂直向下推入稀释剂瓶塞（图2 ）。
7. 握住稀释瓶时，小心地从Mix2Vial套件中取出透明的外部包装，确保Mix2Vial保持附着在稀释瓶上（图3 ）。
8. 将产品瓶垂直放置在平坦的表面上，将稀释液瓶倒置并连接Mix2Vial。
9. 将产品瓶牢固地固定在平坦的表面上时，将Mix2Vial装置的透明端垂直向下推过产品瓶塞（图4 ）。稀释剂将自动从其样品瓶转移到产品样品瓶中。
   
   注意：如果Mix2Vial以一定角度连接，则可能会从产品瓶中释放真空，并且稀释剂不会转移到产品瓶中。
   
10. 在稀释剂和产品瓶仍连接到Mix2Vial的情况下，轻轻旋转产品瓶以确保产品完全溶解（图5 ）。复原需要不到5分钟的时间。不要摇动小瓶。
11. 握住每个样品瓶适配器并逆时针旋转，将Mix2Vial分成两部分（图6 ）。分离后，丢弃稀释瓶的Mix2Vial的蓝色端。
12. 将空气吸入空的无菌注射器中。将产品瓶保持直立，并连接Mix2Vial的透明端，然后通过顺时针方向按压并扭转将一次性注射器拧到Mix2Vial设备的鲁尔锁紧部分上。将空气注入产品瓶中。
13. 在保持注射器柱塞处于压下状态的同时，将系统上下颠倒，并通过将柱塞缓慢向后拉来将重构产品吸入注射器（图7 ）。
14. 将复原后的产品转移到注射器中后，牢牢握住注射器的针筒和透明的样品瓶适配器（保持注射器的柱塞朝下），并从Mix2Vial上拧下注射器（图8 ）。直立握住注射器并推动柱塞，直到注射器中没有空气。将注射器连接到静脉穿刺装置上。
    
    注意：如果同一患者要接受一个以上的小瓶浓缩液，则在连接到静脉穿刺套件之前，可通过单独的未使用的Mix2Vial套件将两个小瓶的内容物吸入同一注射器中。
    
15. 严格执行重组程序后，偶尔会残留一些小颗粒。 Mix2Vial集将除去颗粒，并且标记的效价不会降低。
16. 使用后将所有复原设备丢弃到适当的安全容器中。不要重复使用。
17. 复原后3小时内尽快使用准备好的药物。

行政

仅在重建后静脉内使用

• 只要溶液和容器允许，在给药前肉眼检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。
• 复原后请勿冷藏。给药前，应在室温（不超过30°C）下储存重构后的Alphanate，但应在三小时内静脉内给药。
• 使用一次性塑料注射器。
• 请勿以超过10毫升/分钟的速度施用Alphanate。
• 将所有未使用的物品丢入适当的安全容器中。

剂型和优势

重构后可将阿芬酸盐以冻干粉的形式用于静脉注射。它具有以下效力：

250 IU FVIII / 5 mL单剂量小瓶
500 IU FVIII / 5 mL单剂量小瓶
1000 IU FVIII / 10 mL单剂量小瓶
1500 IU FVIII / 10 mL单剂量小瓶
2000 IU FVIII / 10 mL单剂量小瓶

禁忌症

对于已对产品或其成分表现出威胁生命的立即超敏反应（包括过敏反应）的患者，禁忌使用阿芬酸[见不良反应（6） ]。

警告和注意事项

过敏反应

阿芬太尼有可能引起过敏反应和严重的超敏反应。过敏反应的早期迹象可能会发展为过敏反应，可能包括血管性水肿，胸闷，低血压，皮疹，恶心，呕吐，感觉异常，躁动不安，喘息和呼吸困难。如果出现超敏症状，请停止使用Alphanate，并开始适当的治疗。

中和抗体

已在接受含FVIII产品的患者中检测到促凝活性中和抗体（抑制剂）的发展。通过适当的临床观察和实验室测试，仔细监测接受AHF产品治疗的患者中FVIII抑制剂的产生。尚无关于Alphanate评估抑制剂形成的具体研究。如果未达到预期的血浆FVIII活性水平，或者如果不能通过适当的剂量控制出血，则进行测量FVIII抑制剂浓度的适当测定。

血栓栓塞事件

据报道，接受抗血友病因子/ von Willebrand因子复合物替代治疗的von Willebrand病患者发生血栓栓塞事件，尤其是那些已知有血栓形成危险因素的患者，包括但不限于老年人，既往血栓形成，代谢综合征，癌症，手术，口服避孕和激素疗法，糖尿病，高血压，高脂血症，吸烟和怀孕。9监测血浆中的VWF：RCo和FVIII活性水平，以避免持续的VWF和FVIII活性水平持续升高（大于150 IU / dL），这可能会增加风险持续使用抗血友病因子/ von Willebrand因子复合物替代治疗期间血栓事件的发生。在有血栓形成风险的VWD患者中考虑采取抗血栓措施[见不良反应（6） ]。

血管内溶血

阿芬酸盐含有血型特异性异凝集素。在A，B或AB型血友病患者中需要大量和/或频繁服用抗血友病因子/ von Willebrand因子复合物时，应监测患者的血管内溶血和血细胞比容降低的迹象，因为急性溶血性贫血的病例会增加出血倾向或有高纤维蛋白原血症。这些事件通常在浓缩因子输注停止后消退。 10如果终止使用Alphanate，如果这种情况恶化，则考虑使用替代疗法。

血管舒缩反应

快速给予FVIII浓缩物可能导致血管舒缩反应。请勿以超过10毫升/分钟的速度施用Alphanate。

传染性传染病

由于阿仑膦酸酯是由人血浆制成的，因此可能具有传播传染原的风险，例如病毒，变种克雅氏病（vCJD）病原以及理论上是克雅氏病（CJD）病原。通过筛选血浆供体是否事先暴露于某些病毒，通过测试某些病毒感染的存在，以及在生产过程中灭活和/或去除某些病毒，已经降低了此类产品传播传染剂的风险。 [参见描述（11） ]。

监控实验室测试

监测FVIII和VWF抑制剂的发展。进行适当的测定，以确定出血是否不能通过预期剂量的阿芬奇控制，是否存在FVIII和/或VWF抑制剂。

监测VWF：RCo和FVIII活性的血浆水平，以避免持续的VWF和FVIII活性水平持续升高（大于150 IU / dL），这可能会增加血栓形成事件的风险，特别是在已知危险因素的患者中。

不良反应

在接受Alphanate的患者中观察到的严重药物不良反应（ADR）包括过敏反应/超敏反应。在接受Alphanate进行VWD的患者中也观察到血栓栓塞事件[见警告和注意事项（5.3） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物在临床试验中观察到的药物不良反应（ADR）率与另一种药物在临床试验中的发生率直接进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

血友病A

在一项针对Alphanate的前瞻性临床研究中，有23名受试者接受了1217次输注（中位数= 42，范围2-160）。暴露天总数为1133，所有对象的研究总月数为234（19.5个对象年）。在研究过程中，没有ADR或FVIII抑制剂的报道。

von Willebrand病

在Alphanate的前瞻性临床研究中[同时使用Alphanate溶剂洗涤剂（A-SD，上一代产品）和Alphanate溶剂洗涤剂/热处理（A-SD / HT，当前产品）]在患有von Willebrand病的受试者中， Aphan发生在36名受试者中的5名（13.9％）中。

在204次输注中报告了61种ADR。大部分ADR被评为轻度（61中的55 [90.2％]）。六个ADR（9.8％）被评为中度。未报告严重反应。药物不良反应分级量表定义如下：

• 轻微：注意到事件，但未中断化合物的给药；如果使用非处方镇痛药，则该事件会自发解决或不需要治疗。
• 中度：化合物的给药不一定被中断；该事件需要立即用处方药治疗，并且没有产生后遗症。

总体而言，与ADR相关的输注比例为204输注中的14输注（6.9％）。

报道的最常见ADR（> 1％输注）是瘙痒，头痛，腰痛，感觉异常，呼吸窘迫，面部水肿，疼痛，皮疹和发冷。

据报道，发生了一次肺栓塞事件，该事件与该产品可能有关系。该受试者接受60 IU VWF：RCo / kg体重的剂量，FVIII：C水平达到290％。

在为确定围术期预防过多出血而进行的外科或侵入式手术中，确定阿仑膦酸酯（A-SD / HT）在外科手术或侵入性治疗中的疗效和安全性的回顾性研究中，[参见临床研究（14） ]，39名受试者中有3名（7.7 ％）经历了6次药物不良反应。四个被认为是轻度的，而两个被认为是中度的。没有受试者由于药物不良反应而中断治疗。药物不良反应为瘙痒，感觉异常（2次）和出血（均视为轻度），中度血细胞比容降低和体位性低血压各1次。

在前瞻性研究过程中，在四名患有von Willebrand病的小儿科目中，报告了与用加热的阿芬太尼（A-SD / HT）治疗有关的一种药物不良反应（疼痛），而在2007年的五名小儿科目中，没有一例。回顾性临床研究。

上市后经验

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

据报道，最常见的上市后ADR包括过敏/超敏反应，恶心，发烧，关节痛，疲劳和输液部位疼痛。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C。尚未与Alphanate进行动物繁殖研究。尚不清楚当向孕妇服用时，Alphanate是否会造成胎儿伤害或影响生殖能力。仅在明确需要的情况下，才应给孕妇使用阿芬酸盐。

人工与分娩

没有人类或动物数据。仅在明确需要时使用。

护理母亲

没有人类或动物数据。仅在明确需要时使用。

儿科用

血友病A

共有21名儿童（7至16岁）被纳入了Alphanate的临床试验。受试者每周接受Alphanate预防或怀疑出血。他们已经成功治疗了1499次出血或预防出血（例如关节疼痛）。治疗出血所需的单位中位数为420 IU，范围为210至1620 IU。成人和儿科受试者对治疗的反应没有差异。

冯·威勒布兰德病

在20名VWD的儿科受试者中研究了Alphanate的止血功效。根据这些受试者的一部分数据，年龄对VWF：RCo的药代动力学没有影响。成人和儿科受试者对治疗的反应没有差异。

老人用

没有人类或动物数据。仅在明确需要时使用。

Alphanate说明

Alphanate（抗血友病因子/ von Willebrand因子复合物[人]）是FVIII（AHF）和von Willebrand Factor（VWF）的无菌冻干浓缩物。

通过对FVIII进行冷沉淀，部分溶解和进一步纯化，从合并的人血浆中制备庚烷酸酯，方法是使用对VWF / FVIII：C复合物的肝素结合结构域具有亲和力的肝素偶联，交联琼脂糖。用磷酸三正丁酯（TNBP）和聚山梨酯80的混合物处理产品以灭活包膜病毒。该产品还经过80°C的热处理步骤72小时，以灭活被包膜的和非被包膜的病毒。但是，尚未显示出从凝血因子产品中去除病毒感染性的完全有效的方法。

以国际单位（IU）FVIII /小瓶中的抗血友病因子效力（FVIII：C活性）标记并以IU VWF：RCo /小瓶中表达的VWF：RCo活性标记了庚烷酸酯。这些活动参考了世界卫生组织制定的各自的国际标准。 1 IU FVIII或1 IU VWF：RCo大约等于1 mL新鲜合并的人血浆中FVIII或VWF：RCo的活性。

Alphanate含有人白蛋白作为稳定剂，因此最终容器浓缩物的比活度至少为5 FVIII：C IU / mg总蛋白。 Alphanate不包含防腐剂。

重组后的Alphanate的组成如下：

减毒能力

表3总结了为确定与Alphanate生产过程中的几个步骤相关的病毒减少因子而进行的病毒验证研究的结果。

进行了体外灭活研究，以评估制造Alphanate时溶剂去污剂处理（0.3％磷酸三正丁酯和1.0％Polysorbate 80）步骤的能力，以评估该步骤灭活包膜病毒（例如人类免疫缺陷病毒）的能力。 （HIV），以及标记病毒，例如Sindbis病毒（SIN，丙型肝炎病毒的模型），水泡性口腔炎病毒（VSV，大的包膜RNA病毒的模型），牛疱疹病毒（BHV，肝炎的模型） B病毒）和牛病毒性腹泻病毒（BVD，丙型肝炎病毒模型）。进行了体外灭活研究，以评估生产Alphanate的干热处理（80°C，72小时）步骤，以评估该步骤灭活包膜和非包膜病毒（例如甲型肝炎病毒（HAV））的能力），人2型脊髓灰质炎病毒Sabin（POL，HAV的模型），犬细小病毒（CPV，细小病毒B19的模型），BHV和BVD。如表3所示，还使用几种包膜和非包膜病毒评估了Alphanate生产过程中的其他步骤（用3.5％聚乙二醇（PEG）沉淀，肝素亲和层析和冻干）的病毒清除能力。

此外，研究了制造工艺降低传染性海绵状脑病（TSE）实验药物（被视为vCJD和CJD药物的模型）的传染性的能力。

已证明在Alphanate生产过程中的几个单独生产步骤可降低实验模型剂的TSE感染性。 11个TSE降低步骤包括：3.5％的聚乙二醇沉淀（3.23 log 10 ），亲和色谱法（3.50 log 10 ）和盐水沉淀（1.36 log 10 ）。这些研究提供了合理的保证，即如果原料中存在低水平的CJD / vCJD试剂传染性，则将被清除。

Alphanate-临床药理学

作用机理

Alphanate含有抗血友病因子（FVIII）和von Willebrand因子（VWF），它们是正常血浆的成分。 FVIII是激活因子X导致凝血酶和纤维蛋白形成的重要辅助因子。 VWF促进血小板聚集和血小板粘附在受损的血管内皮上。它也用作促凝蛋白FVIII的稳定载体蛋白。 12、13

给药后，Alphanate暂时替代有效止血所需的缺失凝血因子VIII和von Willebrand因子。

药代动力学

A型血友病的药代动力学

在临床试验中施用Alphanate之后，在12名患有严重血友病A的成年受试者中观察到的FVIII的平均体内半衰期为17.9±9.6小时。在同一项研究中，输注后10分钟的体内恢复率为96.7±14.5％。输注后10分钟的恢复也确定为每输注IU FVIII 2.4±0.4 IU FVIII升高/ dL血浆。

von Willebrand病（VWD）的药代动力学

在14名VWD（1型，2型2A和11型3型）非出血受试者中进行了药代动力学交叉研究，比较了阿仑膦酸酯（A-SD / HT）和较早的制剂阿仑膦酸酯（A-SD）的药代动力学）。受试者以随机顺序至少间隔7天接受每种产品的单次静脉注射剂量，即60 IU VWF：RCo / kg（对于18岁以下的受试者为75 IU VWF：RCo / kg）。两种产品的药代动力学参数相似，表明它们在生化上是等效的。在14名受试者中对阿芬酸盐（A-SD / HT）进行药代动力学分析显示以下结果：基线时VWF：RCo的中值血浆水平（正常％）从10 IU / dL（范围：10到27 IU / dL）上升输注后15分钟至206 IU / dL（范围：87至440 IU / dL）； FVIII：C的中位血浆水平从5 IU / dL（范围从2到114 IU / dL）上升到206 IU / dL（范围从110到421 IU / dL）。输注前的中位出血时间（BT）为30分钟（平均28.8±4.41分钟；范围：13.5至30分钟），缩短至10.38分钟（平均10.4±3.2分钟；范围：6至16分钟）1输液后一小时。

注入Alphanate（A-SD / HT）后，VWF：RCo，FVIII：C和VWF：Ag的中位半衰期分别为6.91小时（范围：3.8至16.22小时），20.92小时（范围：7.19至32.2小时） ）和12.8小时（范围：10.34至17.45小时）。 VWF：RCo和VWF：RCo和FVIII：C的体内平均回收率增量为3.12（IU / dL）/（IU / kg）[范围：1.28至5.73（IU / dL）/（IU / kg）] FVIII：C为1.95（IU / dL）/（IU / kg）[范围：1.33至3.32（IU / dL）/（IU / kg）]。

表4总结了VWD中的药代动力学数据。

输注了Alphanate（A-SD）和Alphanate（A-SD / HT）后，可见VWF多聚体的大小增加，并持续至少24小时。 BT的缩短是短暂的，在治疗后持续不到6小时，并且与大中型VWF多聚体的存在无关。 14

临床研究

在一项前瞻性，多中心临床研究中，对37例VWD患者（6型1、19型2、2、12型3）进行了59例外科手术，分别施用了阿芬酸酯（A-SD）或阿芬酸酯（A-SD / HT） [21名受试者接受了Alphanate（A-SD），18名接受了Alphanate（A-SD / HT），以及2名接受了两种产品]预防出血（参见表5 ）。术前一小时首次术前输注60 IU VWF：RCo / kg（对于18岁以下的受试者为75 IU VWF：RCo / kg）。初次输注15分钟后取血样，用于测定血浆FVIII：C水平。该水平必须等于或超过正常水平的100％才能进行操作。在这些外科手术过程中，未给予任何冷沉淀或替代性的FVIII产品。两个受试者需要血小板。该协议允许术中输注60 IU VWF：RCo / kg的Alphanate（A-SD）和Alphanate（A-SD / HT）（对于18岁以下的受试者为75 IU VWF：RCo / kg）根据研究者的判断进行管理。

手术后以40至60 IU VWF：RCo / kg的剂量输注（对于小儿科受试者为50至75 IU VWF：RCo / kg），每隔8到12小时进行一次输注，直到治愈。为了维持继发性止血（达到原发性止血后），在术后第三天后减少剂量[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

总体而言，在使用这两种产品的手术过程中，输注后30分钟的BT完全纠正了18（32.7％）例，部分纠正了24（43.6％）例，未纠正12（21.8％）例，并且1例（1.8％）未完成。总体而言，平均失血量低于预期。

手术输液概要数据包含在表6中。