Esperoct

药品类别 杂项凝血调节剂

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Esperoct的用途：

• 它用于治疗血友病。
• 它用于治疗或预防出血。

在服用Esperoct之前，我需要告诉我的医生什么？

• 如果您对Esperoct（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））过敏； Esperoct的任何部分（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））；或任何其他药物，食物或物质。告诉您的医生有关过敏以及您有什么症状。
• 如果您对仓鼠过敏，请咨询医生。

该药物可能与其他药物或健康问题相互作用。

告诉您的医生和药剂师您所有的药物（处方药或非处方药，天然产品，维生素）和健康问题。您必须检查以确保对所有药物和健康问题服用Esperoct（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））是安全的。未经医生许可，请勿开始，停止或更改任何药物的剂量。

服用Esperoct时我需要了解或做什么？

• 告诉所有医疗保健提供者您服用Esperoct（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））。这包括您的医生，护士，药剂师和牙医。
• 按照医生的指示检查血液。与医生交谈。
• 如果正常剂量不能正常使用，请立即致电医生。
• 出行前与医生交谈。您需要携带足够的Esperoct（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））在旅途中使用。
• 告诉医生您是否怀孕，计划怀孕或正在哺乳。您将需要谈论对您和婴儿的好处和风险。

如何最好地服用这种药物（Esperoct）？

按照医生的指示使用Esperoct（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））。阅读提供给您的所有信息。请严格按照所有说明进行操作。

• 它被打成静脉注射。
• 如果您要给自己打针，您的医生或护士会教您如何打针。
• 使用前后请洗手。
• 如果存放在冰箱中，请在混合前让Esperoct（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））达到室温。不要加热Esperoct（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））。
• 您可以将Esperoct（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））置于室温，直至感觉像手一样温暖。
• 该药物在使用前需要混合。遵照医生的指示进行混合。
• 不要摇晃。
• 混合后，请确保您知道该产品适用于多长时间以及如何存储。如果不确定，请咨询您的医生或药剂师。
• 如果溶液混浊，泄漏或有颗粒，请勿使用。
• 如果溶液变色，请勿使用。
• 丢弃使用后未使用的已打开小瓶的任何部分。
• 将针头丢入针头/锋利的处理盒中。请勿重复使用针头或其他物品。盒子装满后，请遵守所有当地规定以摆脱它。如有任何疑问，请与医生或药剂师联系。

如果我错过了剂量怎么办？

• 致电您的医生以了解如何处理。

我需要马上打电话给我的医生什么副作用？

警告/警告：尽管这种情况很少见，但有些人在服药时可能会有非常严重的副作用，有时甚至是致命的副作用。如果您有以下任何与严重不良副作用相关的症状或体征，请立即告诉医生或寻求医疗帮助：

• 过敏反应的迹象，如皮疹；麻疹;瘙痒;发红或发烧的皮肤发红，肿胀，起泡或脱皮；喘息胸部或喉咙发紧；呼吸，吞咽或说话困难；异常嘶哑或嘴，脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
• 胸痛。
• 头晕或昏倒。
• 胃部不适或呕吐。

Esperoct还有哪些其他副作用？

所有药物都可能引起副作用。但是，许多人没有副作用，或者只有很小的副作用。如果这些副作用或任何其他副作用困扰您或不消失，请致电您的医生或获得医疗帮助：

• 头痛。
• 咳嗽。
• 胃部不适。
• 低烧。
• 给予Esperoct（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））的刺激。

这些并非所有可能发生的副作用。如果您对副作用有疑问，请致电您的医生。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。

您可以致电1-800-332-1088向FDA报告副作用。您也可以在https://www.fda.gov/medwatch报告副作用。

如果怀疑OVERDOSE：

如果您认为服药过量，请致电毒物控制中心或立即就医。准备好告诉或显示采取了什么，采取了多少，何时发生。

如何存储和/或丢弃Esperoct？

• 将未打开的小瓶存放在冰箱中。不要冻结。
• 存放在原始容器中以避光。
• 如果需要，可以将未打开的容器在室温下存放一段时间。时间长短取决于温度。如果您在室温下存放，请确保您知道产品适合使用多长时间。如果不确定，请咨询医生或药剂师。
• 如果在室温下保存，请记下在室温下放置的日期。
• 在室温下保存后，请勿将Esperoct（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））放回冰箱中。
• 将所有药物放在安全的地方。将所有毒品放在儿童和宠物够不到的地方。
• 扔掉未使用或过期的药物。除非被告知，否则不要冲厕所或倒水。如果您对扔出药物的最佳方法有疑问，请咨询您的药剂师。您所在地区可能有毒品回收计划。

消费者信息使用

• 如果症状或健康问题没有好转或恶化，请致电医生。
• 不要与他人共享您的药物，也不要服用他人的药物。
• 有些药物可能还有另一份患者信息单张。请咨询您的药剂师。如果您对Esperoct（抗血友病因子（重组[pegylated-exei]））有任何疑问，请与您的医生，护士，药剂师或其他医疗服务提供者联系。
• 如果您认为服药过量，请致电毒物控制中心或立即就医。准备好告诉或显示采取了什么，采取了多少，何时发生。

注意：本文档包含有关抗血友病因子的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Esperoct。

对于消费者

适用于抗血友病因子：溶液用静脉粉

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，抗血友病因子（Esperoct中包含的活性成分）可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用抗血友病因子时，如果有以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 发热

少见或罕见

• 面部肤色的变化
• 发冷
• 快速或不规则的呼吸
• 恶心
• 眼睑或眼睛周围浮肿或肿胀
• 灼热，发热，发热，麻木，紧绷或刺痛感
• 皮疹，荨麻疹或瘙痒
• 胸闷
• 呼吸困难
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

• 指甲，嘴唇，皮肤，手掌或指甲床的颜色发蓝
• 模糊的视野
• 胸痛或不适
• 混乱
• 咳嗽
• 深呼吸或头晕
• 呼吸困难或劳累
• 吞咽困难
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 快速，剧烈或不规则的心跳或脉搏
• 嘈杂的呼吸
• 脚，手和嘴巴的麻木
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 心律缓慢或不规则
• 出汗
• 面部，喉咙或舌头肿胀
• 异常疲倦或虚弱

不需要立即就医的副作用

抗血友病因子的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 头痛

不常见

• 注射部位灼伤，刺痛或肿胀
• 腹泻
• 头晕或头晕
• 口干或口臭
• 力量不足或丧失
• 鼻血
• 脸红
• 呕吐

罕见

• 口味变化
• 味觉丧失

发病率未知

• 腹部或胃痛
• 温暖的感觉
• 出汗增加
• 易怒
• 肌肉或骨骼疼痛
• 眼睛发红
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
• 皮肤发红
• 麻烦看

对于医疗保健专业人员

适用于抗血友病因子：静脉注射试剂盒，静脉注射粉剂

血液学

上市后报告：VIII因子抑制，溶血性贫血，手术后出血^[参考]

过敏症

上市后报告：过敏（包括过敏反应，皮疹，瘙痒） ^[参考]

神经系统

上市后报告：全身性强直阵挛性癫痫发作^[参考]

参考文献

1.“产品信息。Koate-HP（抗血友病因子）。”拜耳，康涅狄格州西黑文。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

重组

1。

将ESPEROCTvial和预先填充的稀释剂注射器置于室温。

2。

从ESPEROCT小瓶上取下塑料盖。

3。

用无菌酒精棉签擦拭小瓶上的橡胶塞，并在使用前使其干燥。

4。

从样品瓶适配器中取出保护纸。请勿从保护盖上卸下样品瓶适配器。

5，

将ESPEROCT样品瓶放在平坦坚固的表面上。握住保护盖的同时，将样品瓶适配器放在ESPEROCT样品瓶上，并用力向下按保护盖，直到样品瓶适配器的长钉刺穿橡胶塞。

6。

小心地从样品瓶适配器上取下保护盖。

7。

如图所示，握住柱塞杆。抓住活塞杆的顶端，将其连接到注射器上。将柱塞杆顺时针旋转到预填充稀释剂注射器内部的橡胶柱塞中，直到感觉到阻力为止。

8。

扣上盖子的穿孔，从预填充的稀释剂注射器上取下注射器盖子。

9。

顺时针旋转直到固定，将预填充的稀释剂注射器连接到样品瓶适配器。

10。

推动柱塞杆将所有稀释剂缓慢注入小瓶中。

11。

在不卸下注射器的情况下，轻轻旋转ESPEROCT小瓶，直到所有粉末溶解。避免摇动小瓶并使溶液起泡沫。

行政

仅用于静脉输液。

•

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。溶液应透明且无颗粒。如果发现有颗粒物或变色，请勿使用。

•

请勿将ESPEROCT与其他药品一起放入同一管或容器中。

•

立即管理ESPEROCT解决方案。如果不是，请在装有样品瓶适配器和注射器的情况下将溶液存储在样品瓶中。当在≤86°F（30°C）下存储时，在4个小时内使用ESPEROCT；在36°F至46°F（2°C至8°C）下的冰箱中存储时，在24小时内使用ESPEROCT。

1。

将ESPEROCTvial倒置，然后将溶液缓慢吸入注射器。

2。

逆时针旋转注射器，从小瓶适配器上卸下注射器。

3。

将注射器连接到输液针组的路厄端。

4。

在大约2分钟内，缓慢静脉内注入重组的ESPEROCT。

5，

输液后，请安全处理带有输液器的注射器，带样品瓶适配器的样品瓶，任何未使用的ESPEROCT以及其他废物。

注意：预填充的稀释剂注射器由玻璃制成，其内部尖端直径为0.037英寸，并且与标准的鲁尔锁接头兼容。

用于静脉内导管一些无针连接器与玻璃的稀释剂的注射器（例如，某些连接器具有内部尖峰，如来福®/微可不相容®，的InVision-PLUS®，的InVision-PLUS CS®，INVISION-PLUS小型®，Bionector ® ）及其使用会损坏连接器并影响管理。要通过不兼容的无针连接器管理ESPEROCT，请将重组后的产品撤回标准的10 mL无菌Luer-lock塑料注射器中。

Esperoct的适应症和用法

Esperoct [抗血友病因子（重组），糖基聚乙二醇化的exei]是重组DNA衍生的凝血因子VIII浓缩物，适用于A型血友病的成人和儿童，用于：

•

按需治疗和控制出血发作

•

围手术期出血

•

常规预防以减少出血发作的频率

使用限制：

Esperoct不适合用于治疗von Willebrand病。 （ 1 ）

Esperoct剂量和用法

仅适用于重建后的静脉输液。

剂量

•

治疗的剂量和持续时间取决于VIII因子缺乏症的严重程度，出血的部位和程度以及患者的临床状况。在进行大手术或危及生命的出血事件时，必须仔细监测替代疗法。

•

每个小瓶的Esperoct都包含标记量的国际单位（IU）重组因子VIII。一个IU因子VIII活性对应于一毫升正常人血浆中的VIII因子数量。因子VIII所需剂量的计算基于以下经验发现：每千克体重1 IU因子VIII可将血浆VIII因子活性提高2 IU / dL。

按需治疗和控制出血发作

表1可用于指导Esperoct用于治疗出血发作的剂量。

表1：Esperoct剂量以控制出血发作

围手术期管理

手术的剂量水平和给药间隔取决于手术程序和当地实践。下表2中提供了在手术（围手术期管理）期间使用Esperoct进行给药的指南。

表2：使用Esperoct进行围手术期管理的剂量

常规预防

成人和青少年（≥12岁）：建议的起始剂量为每4天每公斤体重50 IU Esperoct。可以根据出血发作情况单独调整该方案，使其剂量减少或减少。

儿童（<12岁）：每周两次，每公斤体重65 IU Esperoct。可以根据出血发作情况单独调整该方案，使其剂量减少或减少。

•

根据血友病的严重程度，Esperoct也可用于达到特定的目标VIII因子目标活性水平，以按需治疗/控制出血发作或围手术期处理。要达到特定的目标VIII因子活性水平，请使用以下公式：

剂量（IU）=体重（kg）×所需的VIII因子增加量（IU / dL或正常百分比）×0.5

•

Esperoct的剂量和频率基于个体的临床反应。患者的药代动力学和临床反应可能有所不同。

•

如果进行了因子VIII活性的监测，请使用适合与Esperoct一起使用的显色法或一步凝固法[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]。

准备和重建

•

在执行复原程序之前，请务必洗手并确保该区域清洁。

•

在重组过程中使用无菌技术。

•

如果每次输注需要多于一个小瓶的Esperoct，请按照以下说明重新配制每个小瓶。

Esperoct软件包概述

重组

1。

将Esperoctvial和预填充的稀释剂注射器恢复到室温。

2。

从Esperoct小瓶上取下塑料盖。

3。

用无菌酒精棉签擦拭小瓶上的橡胶塞，并在使用前使其干燥。

4。

从样品瓶适配器中取出保护纸。请勿从保护盖上卸下样品瓶适配器。

5，

将Esperoct样品瓶放在平坦且坚固的表面上。握住保护盖时，将样品瓶适配器放在Esperoct样品瓶上，并用力向下按保护盖，直到样品瓶适配器的长钉刺穿橡胶塞。

6。

小心地从样品瓶适配器上取下保护盖。

7。

如图所示，握住柱塞杆。抓住活塞杆的顶端，将其连接到注射器上。将柱塞杆顺时针旋转到预填充稀释剂注射器内部的橡胶柱塞中，直到感觉到阻力为止。

8。

扣上盖子的穿孔，从预填充的稀释剂注射器上取下注射器盖子。

9。

顺时针旋转直到固定，将预填充的稀释剂注射器连接到样品瓶适配器。

10。

推动柱塞杆将所有稀释剂缓慢注入小瓶中。

11。

在不卸下注射器的情况下，轻轻旋动Esperoct小瓶，直到所有粉末溶解。避免摇动小瓶并使溶液起泡沫。

行政

仅用于静脉输液。

•

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。溶液应透明且无颗粒。如果发现有颗粒物或变色，请勿使用。

•

不要将Esperoct与其他药品放在同一管子或容器中使用。

•

立即管理Esperoct解决方案。如果不是，请在装有样品瓶适配器和注射器的情况下将溶液存储在样品瓶中。贮存在≤86°F（30°C）的情况下，应在4个小时内使用Esperoct；当存放在36°F至46°F（2°C至8°C）的冰箱中时，应在24小时内使用Esperoct。

1。

倒转Esperoctvial，然后将溶液缓慢吸入注射器。

2。

逆时针旋转注射器，从小瓶适配器上卸下注射器。

3。

将注射器连接到输液针组的路厄端。

4。

在大约2分钟内缓慢静脉注入重组的Esperoctoct。

5，

输液后，请安全处理带有输液器的注射器，带样品瓶适配器的样品瓶，未使用的Esperoct以及其他废物。

注意：预填充的稀释剂注射器由玻璃制成，其内部尖端直径为0.037英寸，并且与标准的鲁尔锁接头兼容。

用于静脉内导管一些无针连接器与玻璃的稀释剂的注射器（例如，某些连接器具有内部尖峰，如来福®/微可不相容®，的InVision-PLUS®，的InVision-PLUS CS®，INVISION-PLUS小型®，Bionector ® ）及其使用会损坏连接器并影响管理。要通过不兼容的无针连接器管理Esperoct，请将重组后的产品撤回标准的10 mL无菌Luer-lock塑料注射器中。

剂型和优势

Esperoct可作为无菌的白色至灰白色冻干粉末，以单剂量小瓶形式提供，标称容量为500、1000、1500、2000或3000 IU。实际的FVIII活动印在每个Esperoct小瓶和纸箱上。

用4 mL盐水稀释剂复溶后，重构溶液每毫升Esperoct分别含有约125、250、375、500或750 IU。

禁忌症

对已知对Esperoct或其成分（包括仓鼠蛋白）过敏的患者禁用Esperoct [见警告和注意事项（ 5.1 ）和说明（ 11 ） ]。

警告和注意事项

过敏反应

Esperoct可能导致过敏型超敏反应，包括过敏反应。该产品含有微量的仓鼠蛋白，在某些患者中可能会引起过敏反应[参见说明（ 11 ）]。过敏反应的早期迹象可能会发展为过敏反应，可能包括血管性水肿，胸闷，呼吸困难，喘息，皮疹，荨麻疹和瘙痒。观察患者的急性超敏反应的体征和症状，尤其是在接触该产品的早期阶段。如果发生过敏或过敏性反应，请停止使用Esperoct，并开始适当的治疗。

中和抗体

施用Esperoct后，已经形成了针对因子VIII的中和抗体（抑制剂）的形成。通过适当的临床观察和实验室测试监测患者中VIII因子抑制剂的发展。如果未达到预期的VIII因子活性血浆水平，或在Esperoct给药后未控制出血，则怀疑存在抑制剂（中和抗体）[参见警告和注意事项（ 5.3 ） ]。

监控实验室测试

如果进行了因子VIII的监测，请使用适合与Esperoct一起使用的显色或一级凝血试验[参见剂量和用法（ 2 ）]。

VIII因子的活性水平可能会受到测定中使用的活化部分凝血活酶时间（aPTT）试剂类型的影响。一些基于二氧化硅的aPTT试剂可能会低估Esperoct的活性达60％。其他试剂可能会使活性高估20％。如果本地没有合适的一阶段凝血或生色测定法，请使用参考实验室。

如果不能通过推荐剂量的Esperoct来控制出血或未达到血浆中预期的VIII因子活性水平，则进行Bethesda分析以确定是否存在VIII因子抑制剂。

不良反应

临床试验中最常报告的不良反应（发生率≥1％）是皮疹，充血，瘙痒（瘙痒）和注射部位反应。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Esperoct的安全性已在270例受试者（202名青少年/成人和68名儿童）中进行了五项前瞻性，多中心临床研究，评估了先前治疗过的严重A型血友病（<1％内源性VIII因子活性）且无抑制剂的历史。所有受试者均接受至少一剂Esperoct。先前接受治疗的患者被定义为具有至少150天接触其他VIII因子产品（青少年/成人受试者）或50天接触其他VIII因子产品（儿科）的受试者。 Esperoct的总暴露时间为80425天，相当于889位患者的治疗年数。

在PTP的临床试验期间，每位患者每年发生的不良反应率为0.10个事件。最常见的不良反应是皮疹（5.2％），注射部位反应（2.6％），发红（1.9％）和瘙痒（瘙痒）（1.5％）。

免疫原性

监测受试者针对因子VIII，聚乙二醇（PEG）和CHO宿主细胞蛋白的中和和非中和抗体。一名先前接受治疗的受试者证实了针对因子VIII（13.5 Bethesda单位）的中和抗体。此外，两名受试者在一次情况下具有短暂的低滴度FVIII抗体（<5贝塞斯达单位）测试结果。在45位受试者中检测到无临床后果的抗PEG抗体，其中32位已存在抗PEG抗体。九名受试者开发了无临床后果的抗CHO宿主细胞蛋白抗体。

抗体的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无孕妇使用Esperoct的数据来确定是否存在与药物相关的风险。 Esperoct尚未进行动物繁殖研究。尚不确定Esperoct对孕妇给药是否会造成胎儿伤害或会影响生育能力。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中Esperoct的存在，对母乳喂养婴儿的影响以及对牛奶产量的影响的信息。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Esperoct的临床需求以及Esperoct或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

在93名年龄小于18岁的先前接受过治疗的儿科患者中评估了安全性和有效性，这些患者接受了至少一剂Esperoct；所有患者均接受常规预防[见临床研究（ 14 ） ]。其中三十四（34）名（36.6％）为1至<6岁； 6岁至<12岁的34位受试者（36.6％）； 25名受试者（27％）为12至<18岁。对这些接受Esperoct治疗的受试者中的27位进行了药代动力学参数评估[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。

在先前接受治疗的小儿受试者和成人受试者之间，未观察到Esperoct的安全性差异。 <12岁的儿童的药代动力学研究表明，与成人相比，因子VIII的清除率更高，半衰期更短且因子VIII的增量回收率更低，但是在1至<6岁的幼儿和年龄较大的儿童之间，药代动力学参数具有可比性（ 6 – <12岁）。由于儿童（<12岁）的清除率（每公斤体重）更高，因此该人群可能需要更高的剂量和更频繁的用药[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。

老人用

Esperoct的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病和其他药物治疗的频率更高。

Esperoct描述

Esperoct是一种无菌，不含防腐剂，无热原的冻干粉剂，可与提供的盐水稀释剂混合后用于静脉注射。 Esperoct中的活性成分是与40 kDa聚乙二醇（PEG）分子缀合的人凝血因子VIII（FVIII）的重组类似物。 Esperoct由以下赋形剂配制而成：氯化钠，L-组氨酸，蔗糖，聚山梨酯80，L-蛋氨酸和氯化钙。

Esperoct中的FVIII活性使用欧洲药典中描述的生色测定法进行测定。活动分配使用可追溯到当前世界卫生组织（WHO）FVIII浓缩物国际标准的FVIII参考材料，并通过适当的方法进行评估以确保结果的准确性。 Esperoct可在单剂量小瓶中使用，名义上包含500、1000、1500、2000或3000 IU的FVIII。每个小瓶的Esperoct均标有实际的FVIII活性。用提供的稀释剂（0.9％盐水）复溶后，每毫升溶液分别包含约125、250、375、500或750 IU的FVIII。

Esperoct中的FVIII蛋白是使用重组DNA技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中产生的，并且包含一个被O-糖基化的截短的B结构域。分子的多肽部分的分子量为166 kDa（计算得出，不包括翻译后修饰），代表重链和轻链的异二聚体，它们通过非共价相互作用保持在一起。使用一系列色谱步骤（其中一个是亲和色谱），使用单克隆抗体从细胞培养基中选择性分离rFVIII，纯化重组FVIII蛋白。使用酶促反应将40kDa PEG分子缀合至B结构域的O-聚糖部分，以产生糖基聚乙二醇化的FVIII（FVIII-PEG）。纯化过程包括两个病毒清除步骤，即用于灭活包膜病毒的去污剂（Triton X-100）处理和用于去除包膜病毒和非包膜病毒的20 nm过滤。 Esperoct的生产过程和配方中不使用人类或动物来源的添加剂。

在血液循环中，当FVIII-PEG被凝血酶激活时，具有连接的PEG部分的B结构域部分被切除，所得的活化FVIII（FVIIIa）在结构和功能上与天然FVIIIa类似。

Esperoct-临床药理学

作用机理

Esperoct是一种糖基化形式的重组抗血友病因子，可暂时替代先天性血友病A患者有效止血所需的缺失凝血因子VIII。 Esperoct中的VIII因子与40 kDa聚乙二醇分子缀合，与未聚乙二醇化的分子相比，该分子增加了半衰期并降低了清除率。

药效学

Esperoct的使用会增加血浆中VIII因子的水平，并可以暂时纠正A型血友病患者的凝血功能障碍，这可通过活化部分凝血活酶时间（aPTT）的减少来反映。

药代动力学

使用Esperoct进行的所有药代动力学研究均在先前治疗过的患有严重血友病A（因子VIII <1％）的受试者中进行。总共在86位受试者（包括24位1至<12岁的儿科受试者）中评估了Esperoct的129种单剂量药代动力学特征。

表3显示了每位接受50 IU / kg单剂量受试者的数据。使用一阶段凝血测定法分析血浆样品。随着年龄的增长，恢复和AUC逐渐增加，清除率逐渐降低。

表3：使用一阶段凝血试验按年龄分类的Esperoct 50 IU / kg的单剂量PK参数（几何平均值（CV％））

PK参数以几何平均值表示。

缩写：IR =增量恢复； t 1/2 =最终半衰期； AUC = FVIII活动时间曲线下的面积； CL =间隙； Vss =稳态分布量； MRT =平均停留时间； CV％=变异系数

一个IR和FVIII回收进行了评估后30分钟给药50IU / kg的患者≥12岁和60分钟给药后儿童50IU / kg的（第一样品）<12年。

b根据64个配置文件进行计算。

在体重指数（BMI）为17-35 kg / m 2的成年受试者的单剂量PK评估中，注意到了体重超重（BMI 25-<30 kg / m 2 ）和肥胖（ BMI 30-<35 kg / m 2 ）。与BMI <25 kg / m 2的受试者相比，增量恢复分别提高了约17％和41％，AUC分别提高了约10％和27％，清除率降低了约8％和23％。 。没有足够的数据来推荐针对超重和肥胖患者的具体剂量调整。剂量可以根据处方者的需要进行调整。

表4中以剂量方案和年龄范围显示了在用Esperoct进行预防性治疗期间在稳态下观察到的给药前（谷）和给药后（峰）血浆因子VIII活性水平。

表4：按年龄和剂量方案的稳态谷值和血浆FVIII峰值活性，生色测定（几何平均值[95％CI]）

*分析中包括的数据：青少年/成人主阶段，直到第8访（主阶段结束）Q4D为50 IU / kg，扩展1为75 IU / kg Q7D。分析仅包括针对给定的预防性治疗在稳态下收集的测量结果。

**分析中包括的数据：儿科主要阶段每周两次60 IU / kg（50-75 IU / kg）。分析仅包括针对给定的预防性治疗在稳态下收集的测量结果。

VIII因子活性超过5％的时间

稳态因子VIII的活性谱是使用一室模型估算的，该模型具有一阶消除和清除率（CL）和分布体积的PK参数（表5）。药代动力学预测表明，在所有年龄组中，每周两次（给药间隔间隔为3至4天）或Q4D的患者在大部分时间中都将超过5％的VIII因子活性（即在轻度血友病范围内）（72） –95％的时间）。每4天服用50 IU / kg的患者在100％的给药间隔中将超过1％的VIII因子活性。预计每7天服用75 IU / kg的患者在57％的时间内超过5％，在83％的时间内超过1％。

表5：估计Esperoct稳态峰和谷FVIII活性以及达到5％FVIII活性的时间

*每周两次的值显示为3天/ 4天。分析仅使用50 IU / kg数据。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物的致癌，诱变和生育能力损害研究。

动物毒理学和/或药理学

在第4周每4天一次静脉注射Esperoct（50-1200 IU / kg /注射）的免疫缺陷大鼠中未观察到不良反应。通过脑组织包括脉络丛的免疫组织化学染色未检测到聚乙二醇积累的证据。

临床研究

Esperoct的安全性和有效性已在针对患有严重血友病A（<1％内源性VIII因子活性）的男性受试者的五项跨国开放标签试验中进行了评估。随后将一项试验部分随机化以评估两种不同的预防方案。所有受试者先前均接受过治疗，被定义为在青少年和成人中≥150天的暴露天和在儿科受试者中≥50暴露天接受了其他凝血因子VIII产品。整个试验的主要排除标准包括已知或怀疑的对试验或相关产品的超敏反应以及已知的VIII因子抑制剂或当前抑制剂≥0.6 Bethesda单位（BU）的病史。

在以下试验中，功效评估包括254名受试者，他们至少接受了一剂Esperoct。

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青少年/成人试验：该试验包括186名受试者，161名成人（18至65岁）和25名青少年（12至<18岁）；它由一个主阶段和可选的扩展阶段组成。在主要阶段中，有175名受试者接受了预防方案，每4天（Q4D）包括50 IU / kg，而12位成年人选择了按需治疗。 （一名受试者从按需更改为预防，并且在两组中都进行计数。）预防组中175名成年人中的十三名（7％）将其给药方案改为Q3-4D给药，以便于使用。所有受试者均接受至少一剂Esperoct，可以评估其安全性和有效性。共有165名受试者（91％）完成了该试验的主要阶段。

Ø

扩展：此扩展比较了两种剂量方案：每7天（Q7D）75 IU / kg和Q4D 50 IU / kg。随机开放给在主要阶段最近6个月内流血2次或以下的受试者。

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儿科试验：该试验包括68名受试者，他们被平均分为0– <6岁和6– <12岁各年龄段的34个年龄组。所有受试者每周两次接受大约65 IU / kg（50-75 IU / kg）的相同预防方案。共有63位受试者（93％）完成了主要阶段。

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手术试验：在手术试验中，有33名先前接受过治疗的青少年/成人经历了45次大手术。选择Esperoct的剂量水平，以使FVIII活性至少达到世界血友病联合会（WFH）指南的建议。手术试验评估完成后，所有受试者均返回青春期/成人试验。

按需治疗和控制出血发作

在完成的临床试验中，有254位受试者中的171位报告了1506处出血，最常见的出血类型是关节（65.2％），肌肉（14.5％）和皮下（8.9％）。表6总结了按年龄控制出血发作的功效。

用于治疗出血发作的剂量取决于年龄，治疗方案和出血的严重程度。

在青少年/成人研究中，所有受试者的1407次轻度和中度出血发作中，使用的中位剂量为42 IU / kg。对于按需手臂的受试者，中位初始剂量为28 IU / kg，单剂量成功治疗了88.4％的出血。在接受常规预防的受试者中，中位初始剂量为52 IU / kg，单剂量成功治疗了76.4％的出血。在15个严重出血中，有12个（80％）需要多于一个剂量，总中位剂量为111 IU / kg。

在儿科研究中，对接受常规预防的12岁以下儿童中的70例轻度/中度出血，每次注射的中位初始剂量为64 IU / kg，其中单次注射的率为63％。需要时，大约每24小时间隔使用62 IU / kg的额外中位剂量。每个出血的中位总剂量为70 IU / kg。

表6：按年龄控制出血发作的疗效汇总

止血反应的定义：

极好：单次注射后约8个小时内，突然疼痛缓解和/或客观出血迹象明显改善。

良好：一次注射后约8个小时内可明显缓解疼痛和/或出血迹象改善，但可能需要多次注射才能完全解决。

中度：初次注射后约8小时内可能产生或轻微的有益作用；通常需要多次注射。

围手术期管理

Esperoct在围手术期管理中的功效分析包括对33名青少年和成人受试者进行的45项主要外科手术。该程序包括15个关节置换术，9个关节镜矫形外科手术，17个其他矫形外科手术和4个非矫形外科手术。

使用优，良，中或无的4分制对大手术期间止血反应的临床评估进行评估。 Esperoct的止血效果在45个手术中的43个（95.6％）中被评为“优秀”或“良好”，而在2个手术中（4.4％）被评为“中度”。没有手术的结果被定为“无”或“缺失”。

接受大手术的成人和青少年的术前平均剂量为52 IU / kg，总剂量为702 IU / kg。术后1-6天，每24小时间隔中位剂量为32 IU / kg。术后7-14天，中位剂量为36 IU / kg，间隔约28小时。剂量数量和治疗持续时间因手术而异。

青少年/成人的常规预防

对成人/青少年人群，证明了Esperoct在Q4D剂量常规预防中的功效（参见表7）。在研究的扩展部分中，尚未确定Q7D臂的治疗成功率。在青少年/成人试验的主要阶段，共有186名受试者接受了159年的暴露。每4天治疗的成人和青少年出血的平均年化出血率（ABR）为1.2（IQR：0.0：4.3），平均ABR为3.0（SD：4.7）。当包括所有出血（治疗和未治疗）时，中位ABR为1.2（IQR：0.0； 4.7），平均ABR为3.3（SD：4.9）。

表7：青少年/成人预防的功效，年龄，治疗方案和出血类型的中位和平均ABR