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药品类别 杂项凝血调节剂

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劝告

什么是忠告？

Advate含有重组抗血友病因子。抗血友病因子是血液中的天然蛋白质，可帮助血液凝结。缺乏抗血友病因子VIII是A型血友病的原因。

通过暂时提高血液中VIII因子的水平来帮助凝血，为血液提供建议。

Advate用于治疗或预防A型血友病成人和儿童的出血事件。它还用于控制与A型血友病患者手术或牙科相关的出血，并预防16岁以上严重A型血友病患者的关节损伤。之前没有关节损伤。

Advate不适用于von Willebrand病患者。

重要信息

如果您过去曾经对抗血友病因子产生严重的过敏反应，则不应使用Advate。

您的身体可能会产生抗血友​​病因子的抗体，因此效果较差。如果这种药物似乎无法有效控制出血，请致电您的医生。

仔细遵循有关如何储存这种药物的所有说明。每个品牌的重组抗血友病因子都可能有关于将药物保存在冰箱或室温下且仅保存几个月的具体说明。

在使用Advate之前，必须将您的特定凝血障碍诊断为VIII因子缺乏症。人类抗血友病因子将无法治疗冯·威勒布兰德病。

为确保Advate对您的病情有所帮助，并且不会造成有害影响，您的血液可能需要经常检查。定期去看医生。

佩戴医疗警报标签或携带表明您患有血友病的身份证。任何对待您的医生，牙医或急诊医疗服务提供者都应知道您有出血或凝血障碍。

在使用这种药之前

如果您曾经对抗血友病因子产生严重的过敏反应，或者对小鼠或牛肉蛋白过敏，则不应使用Advate。

在使用Advate之前，必须将您的特定凝血障碍诊断为VIII因子缺乏症。忠告将不治疗冯·威勒布兰德病。

为确保Advate对您安全，请告诉您的医生您是否患有心脏病。

尚不清楚Advate是否会伤害未出生的婴儿。告诉您的医生您是否怀孕或打算在使用该药物时怀孕。

尚不清楚重组抗血友病因子是否会进入母乳或是否会损害哺乳婴儿。告诉医生您是否正在母乳喂养婴儿。

我应该如何使用Advate？

完全按照医生的指示使用Advate。遵循处方标签上的所有指示。不要以更大或更小的量使用该药物，也不要使用超过推荐时间的药物。务必检查标签上的药物强度，以确保使用正确的药效。

Advate通过静脉注射入静脉。您可能会看到如何在家中使用静脉注射。如果您不了解如何使用注射剂，并妥善处理用过的针头，静脉输液管和其他用于注射药物的物品，请不要给自己服药。

根据您使用药物的原因，通常每8到24小时给予顾问1至4天。

该药物随附患者说明，以安全有效地使用。请仔细遵循这些指示。如有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

在准备和注射之前，一定要洗手。

Advate必须在注射前与液体（稀释剂）混合。如果您将药品存放在冰箱中，请从冰箱中取出药品和稀释剂小瓶，并在混合之前使其均达到室温。

轻轻搅动药物和稀释剂以使其混合，并使药物完全溶解。不要摇动小瓶。

将Advate粉末和稀释剂混合后，将混合物保持在室温下，并在3小时内使用。请勿将混合药品放入冰箱。

仅在准备好给自己注射时，才用注射器准备剂量。一次性小瓶仅可使用一次。测量剂量后，即使其中没​​有药，也要丢掉该小瓶。

如果Advate更改了颜色或其中有颗粒，请不要使用。致电您的药剂师购买新药。

只能使用一次性针头和注射器一次。请遵守任何州或地方有关丢弃用过的针头和注射器的法律。使用防刺穿的“利器”处理容器（询问您的药剂师哪里可以拿到它以及如何丢弃它）。请将此容器放在儿童和宠物接触不到的地方。

使用Advate时，您可能需要经常进行血液检查。

您的身体可能会产生抗血友​​病因子的抗体，因此效果较差。如果这种药物似乎无法有效控制出血，请致电您的医生。

仔细遵循有关如何储存这种药物的所有说明。每个品牌的重组抗血友病因子可能都有特定的存储说明。

将药品和稀释剂存放在冰箱的原始容器中。不要冻结。

在准备剂量之前，将药物和稀释剂从冰箱中取出，使其达到室温。

您还可以在室温下将药物和稀释剂存放长达6个月的时间，以不超过失效日期。请遵循药品标签上的存放说明。

如果您在室温下存放此药物，请勿将其退回冰箱。

请勿在明亮的光线下存放Advate。如果过期，则丢弃所有剩余的药物和稀释剂。

佩戴医疗警报标签或携带表明您患有血友病的身份证。任何对待您的医生，牙医或急诊医疗服务提供者都应知道您有出血或凝血障碍。

如果我错过剂量怎么办？

由于在需要时使用Advate，因此您可能不在给药时间表上。如果您按计划进行，请记住时立即使用错过的剂量。如果快到下一次预定的时间了，请跳过错过的剂量。不要使用多余的药物来弥补错过的剂量。

如果我服药过量怎么办？

寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。

使用Advate时应避免什么？

关于食物，饮料或活动的任何限制，请遵循医生的指示。

劝告副作用

如果您对Advate有任何过敏反应，请寻求紧急医疗救助。呼吸困难；头昏眼花，晕倒；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

如果有以下情况，请停止使用Advate，并立即致电您的医生：

• 胸痛;

• 容易瘀伤，出血事件增加；要么

• 从伤口或注射药物处流血。

常见的Advate副作用可能包括：

• 恶心，呕吐，腹泻；

• 头痛，头晕

• 关节痛;

• 皮疹;

• 喉咙痛，咳嗽，鼻塞；

• 虚弱，感到疲倦；

• 发热;要么

• 注射时疼痛，肿胀，发痒或发炎。

这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

还有哪些其他药物会影响Advate？

其他药物可能会与Advate相互作用，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。向您的每个医疗保健提供者告知您现在使用的所有药物以及您开始或停止使用的任何药物。

版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：7.03。

注意：本文档包含有关抗血友病因子的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Advate品牌。

对于消费者

适用于抗血友病因子：溶液用静脉粉

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，抗血友病因子（Advate中包含的活性成分）可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用抗血友病因子时，如果有以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 发热

少见或罕见

• 面部肤色的变化
• 发冷
• 快速或不规则的呼吸
• 恶心
• 眼睑或眼睛周围浮肿或肿胀
• 灼热，发热，发热，麻木，紧绷或刺痛感
• 皮疹，荨麻疹或瘙痒
• 胸闷
• 呼吸困难
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

• 指甲，嘴唇，皮肤，手掌或指甲床的颜色发蓝
• 模糊的视野
• 胸痛或不适
• 混乱
• 咳嗽
• 深呼吸或头晕
• 呼吸困难或劳累
• 吞咽困难
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 快速，剧烈或不规则的心跳或脉搏
• 嘈杂的呼吸
• 脚，手和嘴巴的麻木
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 心律缓慢或不规则
• 出汗
• 面部，喉咙或舌头肿胀
• 异常疲倦或虚弱

不需要立即就医的副作用

抗血友病因子的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 头痛

不常见

• 注射部位灼伤，刺痛或肿胀
• 腹泻
• 头晕或头晕
• 口干或口臭
• 力量不足或丧失
• 鼻血
• 脸红
• 呕吐

罕见

• 口味变化
• 味觉丧失

发病率未知

• 腹部或胃痛
• 温暖的感觉
• 出汗增加
• 易怒
• 肌肉或骨骼疼痛
• 眼睛发红
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
• 皮肤发红
• 麻烦看

对于医疗保健专业人员

适用于抗血友病因子：静脉注射试剂盒，静脉注射粉剂

血液学

上市后报告：VIII因子抑制，溶血性贫血，手术后出血^[参考]

过敏症

上市后报告：过敏（包括过敏反应，皮疹，瘙痒） ^[参考]

神经系统

上市后报告：全身性强直-阵挛性癫痫发作^[参考]

参考文献

1.“产品信息。Koate-HP（抗血友病因子）。”拜耳，康涅狄格州西黑文。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

常规预防

• 每隔一天使用20至40国际单位VIII因子/千克体重的剂量（每周3至4次）。
• 或者，每隔三天服用一次，以维持FVIII谷水平≥1％为目标。
• 根据患者的临床反应调整剂量。 1,2

准备和重建

制备

• 请勿从外壳中取出ADVATE或稀释瓶。
• 执行此程序之前，请始终在清洁的表面上工作并洗手。
• 检查装有ADVATE的包装，以确保没有损坏或盖子明显脱落。如果盖子未完全密封在泡罩上，请勿使用。请勿从外壳中取出ADVATE或稀释瓶。

重组

1. 使ADVATE包达到室温。
2. 剥去盖子打开包装。从包装中取出ADVATE，并确认标签上的有效期限未过，且效价单位号与预期的相同。检查肠胃外药品是否变色和颗粒物。 ADVATE粉末的颜色应为白色至灰白色，且稀释剂应无异物。如果不符合条件，请勿使用。
3. 将ADVATE放在一个平面上，将稀释瓶放在顶部（图A）。稀释瓶有蓝色条纹。除非随后有指示，否则请勿取下蓝盖。
4. 一只手握住ADVATE外壳，另一只手用力向下按压稀释瓶，直到系统完全塌陷，稀释液向下流入ADVATE瓶中（图B）。传输完成之前，请勿倾斜系统。
5. 验证稀释剂转移是否完成。轻轻旋转直到粉末完全溶解（图C）。不要摇晃。复原后请勿冷藏。

图A	图B	图C

行政

仅在复原后用于静脉注射。

• 给药前检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。该溶液应透明无色。如果没有，请不要使用该解决方案，并立即通知Baxalta。
• 复溶后3小时内在室温下管理ADVATE。
• 将此产品与塑料注射器一起使用，因为产品中的蛋白质倾向于粘附在玻璃注射器的表面。

1. 使用无菌技术。
2. 从外壳上取下蓝盖。将注射器连接到系统（图D）。请勿将空气注入ADVATE中。
3. 将系统倒置（因子浓缩瓶现在放在顶部）。缓慢向后拉柱塞，将浓缩因子吸入注射器中（图E）。
4. 断开注射器的连接，连接合适的针头，然后按照说明进行静脉注射。如果患者要接受一个以上的ADVATE-BAXJECT III系统或ADVATE-BAXJECT II和ADVATE-BAXJECT III系统的组合，则可以将内容物吸入同一注射器中。
5. 在≤5分钟内（最大输注速度为10 mL / min）施用ADVATE。在服用ADVATE之前和期间确定脉搏频率。如果出现明显的脉搏频率增加，降低给药速度或暂时停止注射通常会使症状迅速消失。

图D	图E

忠告的适应症和用法

Advate [抗血友病因子（重组）]是一种重组抗血友病因子，适用于患有甲型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏症）的儿童和成人，用于：

• 控制和预防出血发作。
• 围手术期管理。
• 常规预防可预防或减少出血发作的频率。

Advate不适用于治疗von Willebrand病。

指导剂量和管理

仅在复原后用于静脉注射。

剂量

• 治疗的剂量和持续时间取决于VIII因子缺乏症的严重程度，出血的位置和程度以及患者的临床状况。在大手术或危及生命的出血事件中，谨慎控制替代疗法尤为重要。
• 每个Advate小瓶均具有标签上注明的以国际单位（IU）表示的重组VIII因子效价。可以使用以下公式估算以血浆IU / dL或正常百分比表示的VIII因子水平预期的体内峰值增加：
  IU / dL（或正常％）= [总剂量（IU）/体重（kg）]×2 [IU / dL] / [IU / kg]
  要么
  所需剂量（国际单位）=体重（kg）×所需的VIII因子升高（IU / dL或正常百分比）×0.5（IU / kg / IU / dL）

示例（假设患者的基线VIII因子水平低于正常水平的1％）：

1. 预期向70千克患者施用1750 IU Advate剂量将导致输液后VIII峰值增加：1750 IU×{[[2 IU / dL] / [IU / kg]} / [70 kg] = 50 IU / dL（正常值的50％）。
2. 40公斤儿童的峰值水平需要达到70％。在这种情况下，适当的剂量应为40 kg×70 IU / dL / {[2 IU / dL] / [IU / kg]} = 1400 IU。

• 根据个体临床反应确定剂量和频率。患者的药代动力学（例如半衰期，体内恢复）和对Advate的临床反应可能有所不同。尽管可以通过上述计算来估算剂量，但在可能的情况下，请执行适当的实验室测试，包括系列VIII因子活性测定。 [请参阅警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ]

控制和预防出血发作

表1中提供了剂量指南，建议用于控制和预防出血发作。治疗的目标是将血浆VIII因子活性水平维持在或高于概述的血浆水平（正常或IU / dL的百分比）在表1中。

围手术期管理

表2中提供了手术期间顾问意见的剂量指南（围手术期管理）。治疗的目标是将血浆VIII因子活性水平维持在或高于血浆水平（以正常值的百分比或IU / dL表示） 2。

常规预防

• 每隔一天使用20至40国际单位VIII因子/千克体重的剂量（每周3至4次）。
• 或者，每隔三天服用一次，以维持FVIII谷水平≥1％为目标。
• 根据患者的临床反应调整剂量。 1,2

准备和重建

制备

• 请勿从外壳上取下Advate或稀释瓶。
• 执行此程序之前，请始终在清洁的表面上工作并洗手。
• 检查装有Advate的包装，以确保没有损坏或盖子明显脱落。如果盖子未完全密封在泡罩上，请勿使用。请勿从外壳上取下Advate或稀释瓶。

重组

1. 让Advate包达到室温。
2. 剥去盖子打开包装。从包装中取出Advate，并确认标签上的有效期限尚未过去，并且效价单位号与预期的相同。检查肠胃外药品是否变色和颗粒物。 Advate粉末的颜色应为白色至灰白色，且稀释剂应无异物。如果不符合条件，请勿使用。
3. 将Advate放在平坦的表面上，将稀释瓶放在顶部（图A）。稀释瓶有蓝色条纹。除非随后有指示，否则请勿取下蓝盖。
4. 一只手握住Advate外壳，另一只手用力向下按压稀释瓶，直到系统完全塌陷，并且稀释剂向下流入Advate瓶（图B）。传输完成之前，请勿倾斜系统。
5. 验证稀释剂转移是否完成。轻轻旋转直到粉末完全溶解（图C）。不要摇晃。复原后请勿冷藏。

图A	图B	图C

行政

仅在复原后用于静脉注射。

• 给药前检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。该溶液应透明无色。如果没有，请不要使用该解决方案，并立即通知Baxalta。
• 复溶后3小时内在室温下进行建议。
• 将此产品与塑料注射器一起使用，因为产品中的蛋白质倾向于粘附在玻璃注射器的表面。

1. 使用无菌技术。
2. 从外壳上取下蓝盖。将注射器连接到系统（图D）。不要将空气注入Advate 。
3. 将系统倒置（因子浓缩瓶现在放在顶部）。缓慢向后拉柱塞，将浓缩因子吸入注射器中（图E）。
4. 断开注射器的连接，连接合适的针头，然后按照说明进行静脉注射。如果患者要接受一个以上的Advate-BAXJECT III系统或Advate-BAXJECT II和Advate-BAXJECT III系统的组合，则可以将内容物吸入同一注射器中。
5. 在≤5分钟内（最大输注速度为10 mL / min）服用Advad。在使用Advate之前和期间确定脉搏频率。如果出现明显的脉搏频率增加，降低给药速度或暂时停止注射通常会使症状迅速消失。

图D	图E

剂型和优势

Advate是冻干的白色至灰白色粉末，可在一次性使用的小瓶中使用，标称容量为250、500、1000、1500、2000、3000或4000国际单位（IU，单位）。 250-1500 IU的强度带有2 mL注射用无菌水（sWFI）； 2000-4000 IU强度附带5 mL sWFI。

每个Advate在外壳上都标记有每个系统以IU表示的重组抗血友病因子（rAHF）活性。此效能分配采用的是VIII因子浓缩物标准，该标准参考WHO（世界卫生组织）VIII因子浓缩物国际标准，并通过适当的方法进行评估以确保结果的准确性。

禁忌症

Advate在对小鼠或仓鼠蛋白或产品其他成分（甘露醇，海藻糖，氯化钠，组氨酸，Tris，氯化钙，聚山梨酯80和/或谷胱甘肽）有过敏反应的患者中禁忌使用，包括过敏性反应。

警告和注意事项

过敏反应

Advate报道了过敏型超敏反应，包括过敏反应。症状包括头晕，感觉异常，皮疹，潮红，面部肿胀，荨麻疹，呼吸困难，瘙痒和呕吐。

Advate含有≤0.1 ng / IU Advate的痕量小鼠免疫球蛋白G（MuIgG）和≤1.5ng / IU Advate的仓鼠蛋白。用该产品治疗的患者可能对这些非人类哺乳动物蛋白产生超敏反应。

终止如果出现超敏反应症状，请咨询并进行适当的紧急治疗。

中和抗体

Advate给药后主要在先前未治疗的患者（PUPs）和先前接受最低治疗的患者（MTPs）中中和抗体（抑制剂）的报道。通过适当的临床观察和实验室测试，监测所有患者的VIII因子抑制剂的发展。如果未达到预期的血浆VIII因子活性水平，或者如果出血没有用预期的剂量控制，则进行测定因子VIII抑制剂浓度的测定。 [请参阅警告和注意事项（5.3） ]

监控实验室测试

• 通过一阶段凝血测定法监测血浆VIII因子活性水平，以确认在临床上已达到并维持足够的VIII因子水平。 [参见剂量和用法（2.1） ]
• 监测因子VIII抑制剂的发展。执行Bethesda分析以确定是否存在VIII因子抑制剂。如果未达到预期的VIII因子活性血浆水平，或者如果预期剂量的Advate无法控制出血，请使用Bethesda单位（BU）滴定抑制剂。
  • 如果抑制剂效价小于10 BU / mL，则额外的抗血友病因子浓缩物的给药可能会中和抑制剂，并可能产生适当的止血反应。
  • 如果抑制剂效价高于10 BU / mL，则可能无法达到足够的止血效果。 Advate输注后，由于对VIII因子的记忆消除，抑制剂的效价可能会升高。在此类患者中治疗或预防出血需要使用其他治疗方法和药物。

不良反应

Advate引起的严重不良反应是超敏反应，包括过敏反应，以及高滴度抑制剂的出现，因此有必要对VIII因子进行替代治疗。

在临床试验中观察到的最常见的不良反应（频率高于受试者的5％）为发热，头痛，咳嗽，鼻咽炎，关节痛，呕吐，上呼吸道感染，肢体损伤，鼻充血和腹泻。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Advate已在11例先前治疗过的患者（PTP）和先前未治疗过的患有重度至中度A型血友病（因子VIII≤正常值2％）的患者（PUP）中进行了评估。截至2012年1月，总共418名受试者接受了Advate的治疗。Advate的总输注量为63188例。每个受试者的中位持续时间为397天（最小-最大：2 -1620）天，每个受试者的Advate接触天数的中位数为97个（最小-最大：1-709）。

频率> 5％的不良反应的摘要显示在下表3中。

由于不良反应，没有受试者退出临床试验。

免疫原性

在儿童PTPs（<6岁以下且≥50因子VIII暴露）和PTPs（≥10岁且≥150VIII因子暴露）的临床试验中，评估了使用Advate开发VIII因子抑制剂的情况。在276名接受Advate治疗至少10天或研究至少120天的受试者中，有1位成年人在暴露26天后出现了低滴度抑制剂（贝塞斯达试验中为2 BU）。八周后，不再能检测到该抑制剂，并且在输注另一种市售重组VIII因子浓缩物后的1和3小时，体内恢复正常。此事件导致PTP中的VIII因子抑制剂频率为0.4％（95％CI为0.01，对于任何VIII因子抑制剂发展的风险为2％）。 3在经治疗的53种儿科PTP中未检测到VIII因子抑制剂。

在招募先前未经治疗的受试者（定义为招募时暴露于VIII因子产品的暴露量高达3）的临床试验中，接受Advate的55名受试者中有16名（占29.1％）开发了VIII因子抑制剂。七名受试者出现高滴度（> 5 BU），九名受试者出现低滴度抑制剂。在该产品的中位暴露时间为13天（最小-最大：6 -26个暴露天）时检测到抑制剂。

还通过测量针对异源蛋白质的抗体的发育来评估免疫原性。当评估抗中国仓鼠卵巢（CHO）细胞蛋白抗体时，有229名接受治疗的受试者中，有3名显示抗体效价随时间呈上升趋势，而10名显示抗体反复但短暂升高。当评估muIgG蛋白抗体时，在229位接受治疗的受试者中，有10位显示抗muIgG抗体效价随时间呈上升趋势，而2位显示抗体反复但短暂升高。四名受试者表现出对CHO细胞或muIgG蛋白的抗体升高，报告了荨麻疹，瘙痒，皮疹和嗜酸性粒细胞计数略高的孤立事件。所有这些受试者都多次重复暴露于该产品，而事件没有复发，并且尚未确定抗体发现与这些临床事件之间的因果关系。

当评估228名接受治疗的受试者的抗人血管性假血友病因子（VWF）抗体的存在时，没有人显示出表明血清学反应为阳性的实验室证据。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将Advate抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

在Advate的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

表4代表了最常报告的上市后不良反应，即MedDRA首选条款。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用Advate的数据可告知与药物相关的风险。 Advate尚未进行动物繁殖研究。尚不清楚Advate对孕妇服用是否会造成胎儿伤害，或者是否会影响生殖能力。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中估计的主要先天缺陷和流产的背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于Advate在人乳中的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。

应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Advate的临床需求以及Advate或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

在儿童中进行的药代动力学研究表明，与成人相比，儿童的清除率更高，半衰期更短且因子VIII的回收率更低。 [参见临床药理学（12.3） ]这可能是由于身体组成的差异而引起的，在小儿人群中给药或遵循VIII因子水平时应予以考虑。 4由于已证明儿科患者的清除率（基于每千克体重）较高，因此该人群可能需要调整剂量或基于每千克体重进行更频繁的给药。 [请参阅临床药理学（12.3） ]在Advate常规预防性临床试验中，按方案分析包括3名7至<12岁的儿童和4名12至<16岁的青少年。在任何预防方案中，与按需治疗期间相比，每名受试者每年的年均出血率降低在儿童，青少年和成人中相似。 [请参阅临床研究（14） ]

老人用

Advate的临床试验并未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病和其他药物治疗的频率更高。

忠告描述

Advate [抗血友病因子（重组）]是一种纯化的糖蛋白，由2,332个氨基酸组成，是由基因改造的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系合成的，但不含血浆或白蛋白。 Advate生产中使用的CHO细胞系衍生自RECOMBINATE [抗血友病因子（重组）]生物合成中所用的CHO细胞系。 Advate在生化和物理化学特性以及非临床体内药理学方面已被证明与RECOMBINATE相当。

在培养中，CHO细胞系在细胞培养基中表达重组抗血友病因子（rAHF）。使用一系列色谱柱从培养基中纯化rAHF。纯化过程包括免疫亲和层析步骤，其中使用针对因子VIII的单克隆抗体从培养基中选择性分离rAHF。 Advate生产中使用的细胞培养和纯化工艺不使用人类或动物来源的添加剂。生产过程包括专用的病毒灭活溶剂洗涤剂处理步骤。 CHO细胞合成的rAHF对凝血的生物学作用与人抗血友病因子（hAHF）相同。在结构上，重组蛋白具有与AHF（人类）中发现的异质重链和轻链相似的组合。

Advate配制成无菌，无热原的白色至类白色粉末，用于静脉注射。建议一次性使用的小瓶包含250、500、1000、1500、2000、3000或4000国际单位（IU）。该产品包含以下稳定剂和赋形剂：甘露醇，海藻糖，氯化钠，组氨酸，Tris，氯化钙，聚山梨酯80和谷胱甘肽。冯·威勒布兰德因子（VWF）与因子VIII共表达，有助于稳定其在培养物中的表达。最终产品中所含的VWF / IU rAHF不超过2 ng，对von Willebrand病患者没有任何临床相关作用。

该产品不含防腐剂。当用提供的无菌注射用水（USP）复溶时，最终溶液含有目标量的以下稳定剂和赋形剂：

每个Advate房屋均贴有以国际单位表示的rAHF活性。通过体外测定法确定生物效力，该体外测定法采用参考世卫组织international因子国际标准的international因子浓缩物标准。根据世界卫生组织关于凝血因子VIII的世界卫生组织标准所定义的一个国际单位，人类，大约等于1 mL新鲜合并的人血浆中发现的因子VIII活性水平。 Advate的比活性为每毫克蛋白质4000至10000国际单位。

顾问-临床药理学

作用机理

Advate暂时替代了有效止血所需的缺失凝血因子VIII。

药效学

血友病患者的活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。 aPTT的测定是一种常规的体外测定VIII因子生物学活性的方法。 Advate治疗可在有效给药期间使aPTT正常化。

药代动力学

在56名非出血受试者中进行了Advate（试验）和RECOMBINATE [抗血友病因子（重组）]（参考）的随机，交叉药代动力学试验。受试者接受静脉输注（50±5 IU / kg体重）中的任何一种产品，两次输注之间的冲洗期为72小时至4周。根据每次输注后长达48小时的血液样本中的VIII因子活性测量值计算药代动力学参数。 3按方案分析包括30例患者（20名成人和10名儿童）。表6列出了每个试验的20位成年人的药代动力学参数。

测试和对照产品的平均AUC （0-48h）与体内恢复值之比的90％置信区间在预设的0.80和1.25的范围内。另外，比较了62名受试者在治疗开始时和暴露75天后的体内恢复。该分析的结果表明，在治疗开始时和≥75天暴露后，体内恢复没有显着变化。

在围手术期管理试验中对来自58位受试者的65例手术程序的数据进行的分析中，在单剂量负荷范围为29至104 IU / kg的所有情况下，均达到或超过了目标VIII因子水平。

从98名16岁以下的受试者（意向性治疗分析）计算出的药代动力学参数适用于7例婴儿（1个月至2岁以下），32例儿童（2至5岁以下），24例年龄较大的儿童（如表7所示。5岁至12岁以下的青少年和35位青少年（12至16岁的青少年），如表7所示。Advate在婴儿，儿童，年龄较大的儿童和青少年中的平均清除率（基于体重）高于成人（3.6 mL / kg * hr）。 Advate在婴儿，儿童，较大的儿童和青少年中的平均半衰期低于成人（12小时）。这些差异在临床上可能具有多大的意义尚不清楚。

在重组抗血友病因子的交叉药代动力学试验中，无血浆/白蛋白的方法（rAHF-PFM）在先前治疗的严重血友病A成人和青少年患者的2 mL与5 mL注射用无菌无菌水USP（sWFI）中重构。两种制剂具有可比性，并且90％的置信区间为90.4至102.6，表明这两种制剂在药代动力学上是等效的。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对Advate中的活性成分进行评估致突变或致癌潜力的研究。

重组是在剂量相当超过体外血浆浓度致突变性测试，并且在剂量高达十倍的预期最大临床剂量在体内。在该浓度下，它不会引起骨髓多色红细胞中的反向突变，染色体畸变或微核形成的增加。尚未进行动物研究来评估致癌潜力。

动物毒理学和/或药理学

Advate对实验动物（大鼠和兔子）的单次剂量达4,750 IU / kg并未显示任何急性或毒性作用。

临床研究

原始安全性和有效性研究

一项安全性和有效性试验评估了Advate在111位受试者中的药代动力学（双盲，随机，交叉），安全性，免疫原性和止血功效（开放标签）。该试验在美国和欧洲进行，共有103名白种人，7名黑人和1名亚洲先前接受治疗的受试者（暴露天数≥150的PTP）被诊断为中度至重度A型血友病（FVIII水平≤正常水平的2％）。岁（20岁为10至<13岁，22岁为13至<16岁，69岁为16岁及以上）。具有FVIII抑制剂病史或可检测的受试者被排除在外。

自我管理的受试者建议常规预防（≥25 IU / kg体重，每周3-4次）和按需治疗出血发作。受试者（对于家庭治疗）或研究现场研究人员（对于在医学监督下的治疗）进行的整体疗效评估是基于Advate for the每个新出血事件的治疗。

据报道，总共有510次出血事件，每位受试者的平均（±SD）出血事件为6.1±8.2。在这510次发作中，有439（86％）人对Advate治疗的反应良好或良好，有61人（12％）被评定为中度，有1人（0.2％）被评为无反应，其中9人（2％） ），对治疗的反应尚不清楚。一次输注可治疗总共411次（81％）出血发作，62次（12％）需要2次输注，15次（3％）需要3次输注，22次（4％）需要4次或更多次输注解析度。自发发生总共162次（32％）出血事件，前因创伤导致228次（45％），对于120次（24％）出血事件，病因不明。 3

根据107位可评估受试者（n = 274个出血发作）的出血发作病因，计算了75天暴露预防方案期间新出血发作的发生率。 3表8中列出了这些发生率。预防性研究中新出血发作的总发生率为0.52±0.71。

在多中心试验中，在治疗开始时对先前治疗过的受试者进行了Advate的药代动力学特性研究，在治疗结束后对已经完成Advate治疗至少75天暴露的一部分受试者（N = 34）进行了研究。 [临床药理学（12.3）]

继续学习

收集了82名受试者的其他（开放标签）安全性和有效性数据，这些受试者在参加原始安全性和有效性研究后仍继续接受治疗。根据止血的质量，用Advate治疗出血发作，并将治疗结果评定为优异，良好，一般或无。对81名自我治疗的Advate进行了最终的疗效分析，他们建议在常规的预防性治疗方案中进行至少75天的暴露。

81位受试者中有70位发生了837次出血事件。其他11名受试者未发生出血事件。在所有出血事件中，对Advate治疗的反应良好或良好，为80.4％。大多数（88％）出血发作仅需输注1或2次即可止血。在837例出血事件中，有2例（0.3％）不需要治疗（0滴注），521例（62.2％）不需要1滴注，216例（25.8％）需要2滴注，23（2.7％）要求3滴注，75（ 9.0％）需要输注4次或以上。根据病因，这些出血事件中有45.3％是继发于创伤的，而自发发生率为27.7％。其他27％的病因不明。

比较了治疗开始时和暴露75天后的62位受试者的体内回收率，没有显着差异。

围手术期管理研究

在59名患有严重或中度严重血友病A（因子VIII≤2％）的受试者中研究了Advate围手术期管理的安全性和有效性。他们的年龄在7至65岁之间（3为7至<13，6为13至<16，而50为≥16）。五十五岁是白人，三岁是黑人，一岁是亚洲人。一名受试者选择不进行计划的手术。因此，有58位受试者接受了65次外科手术，其中6位受试者各自接受了1次以上的手术。一名受试者在术后期间退出；因此，有57位受试者完成了研究。在这65种手术中，有22名受试者中的22名被划为大手术，有28名受试者中的35名被划为小手术，而8名受试者中有8名是牙科医生。 （有关主要和次要的定义，请参见表2 ）

在手术之前，受试者接受了术前负荷剂量，旨在使牙科手术的血浆VIII因子水平增加到正常水平的60％至100％，或对所有其他手术程序增加80％至120％。在手术过程中，受试者通过推注（47个步骤）或连续输注（18个步骤）接受替代疗法。对于连续输注，> 12岁的受试者的初始速率为4 IU / kg / hr，5-12岁的受试者的初始速率为5 IU / kg / hr。出院后，受试者继续接受研究人员规定的止血顾问，主要骨科手术长达6周，其他所有手术长达2周。

65例手术中有61例（93.9％）术中疗效被评为“好”或“好”（术中出血量少于预期；术中术中出血量与预期手术类型相同。） 3道手术未完成评分，1道手术未进行评分。 Postoperative efficacy was rated as excellent or good for 62 (95.4%) of the 65 procedures; the rating was unknown for 2 procedures and not done for 1 procedure. Of the 24 procedures requiring surgical drains, efficacy assessments at the time of drain removal were rated as excellent or good for 20 (83.3%) procedures and fair (Fair intraoperative blood loss was more than expected for the type of procedure performed) for 2 (8.3%) procedures; the rating was unknown for 1 procedure and not done for 1 procedure. Both procedures requiring surgical drains with fair ratings were major orthopedic surgeries.

Routine Prophylaxis Study

In a multicenter, open-label, prospective, randomized, controlled postmarketing clinical trial of Advate use in two prophylactic treatment regimens compared to that of on-demand treatment, 53 PTPs with severe to moderately severe hemophilia A (FVIII level ≤ 2 IU/dL) were analyzed in the per-protocol group. Subjects were initially treated for 6 months of on-demand therapy and then randomized to 12 months of either a standard prophylaxis regimen (20-40 IU/kg every 48 hours) or PK-driven prophylaxis regimen (20-80 IU/kg every 72 hours). All subjects had a history of at least 8 joint bleeding episodes per year upon entering the trial. Each subject in the per-protocol group was adherent to > 90% of the prescribed number of prophylactic infusions; no subject in the trial surpassed the upper boundary of 110% of the prescribed number of prophylactic infusions.

The equation used to determine the weight-adjusted dose of the product used in the PK-driven prophylaxis arm, as calculated from the individual subject's incremental recovery and half-life values to achieve a trough level of ≥ 1 IU/dL at the inter-dosing interval of 72 hours is defined as follows:

D i = (2) 72/t i / r i (i is the subject)

D = target FVIII dose (IU/kg) that ensures that a trough level of ≥1 IU/dL is achieved after 72 hours
r = FVIII incremental recovery (IU/dL / IU/kg) as determined by the subject's PK analysis
t = FVIII half-life (hrs) as determined by the subject's PK analysis

The median annual bleed rate during the on-demand therapy period was 44 bleeds per subject per year compared to 1 bleed per subject per year while on either prophylaxis regimen, which was a statistically significant difference (p<0.0001). Twenty-two of 53 (42%) subjects experienced no bleeding episodes while on prophylaxis for one year. While there was no statistically significant difference in bleeding frequency observed between the two prophylaxis regimens studied, the trial was not powered to demonstrate equivalence in bleeding rate between the two prophylaxis arms.

The annualized bleed rates by age category during on-demand and either standard or PK-driven prophylaxis regimens are shown in Table 10.