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希格里斯
希格里斯
在本页面
- 适应症和用法
- 剂量和给药
- 剂型和优势
- 禁忌症
- 警告和注意事项
- 不良反应/副作用
- 药物相互作用
- 在特定人群中使用
- 过量
- 描述
- 临床药理学
- 非临床毒理学
- 临床研究
- 参考文献
- 供应/存储和处理方式
- 病人咨询信息
Xigris的适应症和用法
Xigris®的适应症为死亡的成年重度脓毒症患者（急性器官功能障碍相关的败血症）谁对死亡的高风险的降低（例如，通过APACHE II评分确定≥25）[见临床研究（14.1）] 。
使用限制：
未在患有严重败血症和较低的死亡风险（例如，APACHE II评分<25）的成年患者中未使用Xigris [见临床研究（14.3）] 。
小儿患者未使用Xigris [见临床研究（14.4）] 。
Xigris剂量和管理
推荐剂量和管理概述
Xigris应该以24 mcg / kg / hr的输注速度（基于实际体重）静脉内给药，总输注时间为96小时。不建议根据临床或实验室测量值进行剂量调整[参见药物相互作用（7.3）] 。不建议使用Xigris剂量递增或推注剂量。
如果输注中断，则应以24 mcg / kg / hr的输注速率重新启动Xigris。
如果发生临床上重要的出血，请立即停止输注[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
Xigris应通过专用的静脉输液管或多腔静脉导管的专用内腔给药。只能通过同一生产线给药的其他溶液是0.9％氯化钠注射液（USP）；乳酸林格氏注射液，美国药典；葡萄糖注射液，美国药典；以及右旋糖和氯化钠注射液，USP。
避免将Xigris解决方案暴露于热和/或直射阳光下。在推荐浓度下进行的研究表明，Xigris静脉注射液可与玻璃输液瓶，由聚氯乙烯，聚乙烯，聚丙烯或聚烯烃制成的输液袋和注射器兼容。
浓缩液的制备
注意：仅用无菌注射用水（USP）重构冻干的Xigris小瓶。
- 在制备用于静脉给药的Xigris时，请使用适当的无菌技术。
- 根据患者的实际体重和输液持续时间，计算所需的Xigris近似量。一个输液袋或注射器的最长输液时间为12小时。将需要多次输液以覆盖整个96小时的给药时间。
Xigris的毫克=（患者体重，kg）x（24 mcg / kg / hr）x（输液小时）÷（1000）
- 确定弥补此数量所需的Xigris小瓶数量。
- 仅用无菌注射用水（USP）重构每个Xigris小瓶。 5 mg小瓶必须用2.5 mL复溶。 20 mg的小瓶必须用10 mL重新配制。将USP无菌注射用水缓慢加到小瓶中，并避免倒置或摇动小瓶。轻轻旋转每个小瓶，直到粉末完全溶解。所得的Xigris溶液浓度为2 mg / mL。
- Xigris不包含任何抗菌防腐剂；在小瓶中重新配制Xigris后，应立即准备静脉溶液。如果未立即使用重构的Xigris小瓶，则可将其保持在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下，但必须在3小时内使用。
- 在进一步稀释之前，检查小瓶中重构的Xigris是否存在颗粒物和变色。如果可见颗粒物或溶液变色，请勿使用小瓶。
使用输液袋的静脉输液泵的稀释和给药说明
完成上述“浓缩溶液的制备”步骤1-6，然后完成接下来的7个步骤[请参阅剂量和给药方法（2.2）] 。
- 重构的Xigris溶液必须进一步稀释到装有0.9％USP氯化钠注射液的输液袋中，使其最终浓度在0.1 mg / mL至0.2 mg / mL之间。袋装体积通常在50毫升至250毫升之间。
- 确认预期的袋子体积将导致可接受的最终浓度。
终浓度，mg / mL =（实际Xigris量，mg）÷（袋装体积，mL）
- 从小瓶中缓慢取出重构的Xigris溶液，然后将重构的Xigris添加到0.9％氯化钠注射液USP的输液袋中。将Xigris注入输液袋时，应将液流引导至输液袋的侧面，以最大程度地减少溶液的搅动。轻轻颠倒输液袋以获得均匀的溶液。请勿使用机械运输系统（例如气动管系统）运输输液袋，这可能会导致溶液剧烈搅动。
- 计算稀释的Xigris的实际输液时间。
输液时间，小时=（实际Xigris量，毫克）x（1000）÷（患者体重，kg）÷（24 mcg / kg / hr）
- 计入重构的Xigris的添加量（每使用的Xigris每毫克0.5mL）和袋装盐溶液的去除量（如果在添加重构的Xigris之前除去盐溶液）。
最终袋子体积，mL =（起始袋子体积，mL）+（重构的Xigris体积，mL）-[去除的盐水量（如有），mL]
- 计算稀释的Xigris的实际输液速度。
输液速度，mL / hr =（最终袋体积，mL）÷（输液时间，小时）
- 在输液袋中准备好静脉溶液后，应在12小时内将其在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下使用。如果未立即使用静脉注射溶液，则应在2°至8°C（36°至46°F）的温度下将溶液冷藏最多12个小时。如果将准备好的溶液在给药前冷藏，则静脉内溶液的最大使用期限（包括稀释，冷藏和给药）为24小时。
注射泵的稀释和给药说明
完成上述“浓缩溶液的制备”步骤1-6，然后完成接下来的7个步骤[请参阅剂量和给药方法（2.2）] 。
- 重构的Xigris溶液必须进一步用0.9％氯化钠注射液（USP）稀释至0.1 mg / mL至0.2 mg / mL的终浓度。
- 确认预期的溶液体积将导致可接受的最终浓度。
终浓度，mg / mL =（实际Xigris量，mg）÷（溶液体积，mL）
- 从小瓶中缓慢取出重构的Xigris溶液到注射器中，该注射器将用于注射泵中。将0.9％的氯化钠注射液（USP）缓慢注入同一注射器中，以获得所需的最终Xigris稀释体积。轻轻地翻转和/或旋转注射器以获得均匀的溶液。
- 计算稀释的Xigris的实际输液时间。
输液时间，小时=（实际Xigris量，毫克）x（1000）÷（患者体重，kg）÷（24 mcg / kg / hr）
- 计算稀释的Xigris的实际输液速度。
输液速度，mL / hr =（溶液体积，mL）÷（输液时间，小时）
- 使用注射泵以低流速（小于约5 mL / hr）施用Xigris时，必须以约5 mL / hr的流速灌注输注套件约15分钟。
- 在使用注射器进行准备后，应在12小时内在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下使用静脉内溶液。如果未立即使用静脉注射溶液，则应在2°至8°C（36°至46°F）的温度下将溶液冷藏最多12个小时。如果将准备好的溶液在给药前冷藏，则静脉内溶液的最大使用期限（包括稀释，冷藏和给药）为24小时。
剂型和优势
Xigris以5毫克和20毫克drotrecogin alfa（活化）的一次性小瓶形式提供，以无菌，无防腐剂，冻干的白色至米白色粉末重新配制。
禁忌症
Xigris会增加出血的风险。在以下临床情况下，Xigris禁忌使用，在这些情况下，出血可能导致严重的发病或死亡：
- 活动性内出血
- 最近（3个月内）出血性中风
- 最近（2个月内）颅内或脊柱内手术或严重的头部外伤
- 创伤会增加威胁生命的出血风险
- 硬膜外导管的存在
- 颅内肿瘤或块状病变或脑疝的证据
警告和注意事项
流血的
出血是接受Xigris的患者最常见的严重不良反应。应该仔细评估每位考虑使用Xigris进行治疗的患者，并权衡预期的获益与治疗相关的潜在风险。
某些疾病（其中许多导致被排除在研究1之外[参见临床研究（14.1）]）可能会增加使用Xigris治疗的出血风险。对于具有以下一种或多种情况的个体，在决定是否使用Xigris疗法时应仔细考虑增加的出血风险：
- 同时治疗肝素以治疗活动性血栓或栓塞事件[见药物相互作用（7.1）]
- 血小板计数<30,000 x 10 6 / L，即使输血后血小板计数增加
- 凝血酶原时间-INR> 3.0
- 最近（6周内）胃肠道出血
- 近期（3天内）溶栓治疗
- 近期口服抗凝药或糖蛋白IIb / IIIa抑制剂（7天内）
- 每天（每天7天之内）每天服用650毫克以上的阿司匹林或其他血小板抑制剂
- 最近（3个月内）缺血性中风[请参阅禁忌症（4）]
- 颅内动静脉畸形或动脉瘤
- 已知的出血素质
- 慢性重症肝病
- 出血构成严重危害或由于其位置特别难以处理的任何其他情况
如果发生临床上重要的出血，请立即停止输注Xigris。应仔细评估是否继续使用影响凝血系统的其他药物。一旦达到足够的止血效果，可以考虑继续使用Xigris。
单器官功能障碍和近期手术患者的死亡率
在研究1中，在少数患有单器官功能障碍且最近接受手术（在研究治疗前30天内进行手术）的患者中，Xigris组的全因死亡率在数值上更高（28天：10/49；在-医院：14/48）与安慰剂组（28天：8/49；医院内：8/47）进行比较。
在一项针对研究2的单器官功能障碍和近期手术的患者亚组的分析中，该患者纳入了没有高死亡风险的败血病患者，在Xigris组中，全因死亡率也更高（28天：67/323；对照组）。与安慰剂组相比（住院天数：76/325）（28天：44/313；住院天数：62/314）。不论APACHE II评分如何，近期手术的单器官功能不全患者可能没有死亡的高风险。因此，这些患者可能不在指定的人群中。
启动Xigris时使用预防性肝素的患者
临床医生应在开始使用Xigris时考虑继续使用肝素预防静脉血栓栓塞（VTE），除非在医学上有必要停药。在1935年接受Xigris治疗的成人严重败血症患者中进行的预防性肝素与安慰剂的随机研究中，在434名患者中，由于随机进入安慰剂加西格列斯治疗而停止肝素治疗的亚组中，死亡率和严重不良事件的发生率有所增加。该发现基于前瞻性定义的探索性亚组分析。但是，该发现的解释尚不清楚。用低分子量肝素依诺肝素（每24小时40 mg）和普通肝素钠（每12小时5000 U）评估在严重脓毒症成人患者中与Xigris并用时预防性肝素的安全性，但未进行普通肝素钠评估每8小时给药5000 U [请参阅临床研究（14.5）] 。
侵入性程序
侵入性手术会增加使用Xigris的出血风险。在Xigris输注期间，应尽量减少此类程序，包括动脉和中央静脉穿刺。输注期间应避免刺穿不可压缩的部位。在进行侵入性手术或有内在出血风险的手术前2个小时，应停止使用Xigris。一旦达到足够的止血效果，Xigris可以在手术和重大侵入性手术后12小时或在无并发症的较小侵入性手术后立即重新开始。
凝血病实验室检查
大多数患有严重脓毒症的患者患有凝血病，通常与激活的部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）延长有关。激活的部分凝血活酶时间（APTT）无法可靠地用于评估Xigris输注过程中的凝血病程度，因为Xigris会可变长地延长APTT [请参阅药物相互作用（7.3）] 。
凝血酶原时间（PT）可用于监测接受Xigris治疗的患者的凝血病程度，因为Xigris对PT的影响极小[见药物相互作用（7.3）] 。
血浆样品中存在的Drotrecogin alfa（活化）可能会干扰基于APTT的一阶段凝血测定（例如VIII，IX和XI因子测定）。这种干扰将导致测得的因子浓度低于实际浓度。血浆样品中存在的Drotrecogin alfa（活化）不会干扰基于PT的一阶段因子测定（例如II，V，VII和X因子测定） [请参阅药物相互作用（7.3）] 。
不良反应
出血是接受Xigris治疗的患者中最常报告的不良反应[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1）] 。给予Xigris治疗严重脓毒症的患者会经历许多事件，这些事件可能是严重脓毒症的后遗症，并且可能归因于Xigris治疗。在严重的败血症临床试验中，没有类型的非出血不良事件表明与Xigris有因果关系。
临床试验经验
以下数据描述了在2项安慰剂对照和2项开放标签Xigris研究中，暴露于研究药物（6506 Xigris和2133安慰剂）的8639名成人严重败血症患者的人数。人口年龄在18-99岁，其中女性占42％，男性占58％。这些患者的种族/种族起源如下：高加索人79.5％，非洲人后裔5.8％，西班牙裔5.3％，东亚/东南亚3.4％，其他族裔6.0％。这些研究使用24 mcg / kg / hr的标准剂量方案进行96个小时的总输注时间。
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与另一种药物的临床试验中的发生率相比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
在研究1 [参见临床研究（14.1）]中，在28天的研究期间，分别有3.5％的Xigris治疗患者和2.0％的安慰剂治疗患者观察到严重的出血事件。 Xigris和安慰剂之间的严重出血差异主要发生在输液期间，如表1所示。严重出血事件包括颅内出血，任何危及生命或致命性出血，任何出血事件，均需使用≥3单位包装的连续2天每天红血球或任何出血事件被评估为严重不良事件。
研究药物输注时段定义为研究药物的开始之日起，以研究停药之日起加下一个日历天。 | ||
b患者连续2天每天需要服用≥3个单位的红细胞，且无明显出血部位。 | ||
| 希格里斯 N = 850 | 安慰剂 N = 840 | |
| 总 | 20（2.4％） | 8（1.0％） |
| 出血部位 | ||
| 胃肠道 | 5 | 4 |
| 腹腔内 | 2 | 3 |
| 胸腔内 | 4 | 0 |
| 腹膜后 | 3 | 0 |
| 颅内 | 2 | 0 |
| 泌尿生殖 | 2 | 0 |
| 皮肤/软组织 | 1个 | 0 |
| 其他b | 1个 | 1个 |
在研究1中，有2例颅内出血（ICH）在输注期间接受Xigris治疗的患者，没有报道安慰剂患者。在28天的研究期内，使用Xigris治疗的患者的ICH发生率为0.2％，而使用安慰剂治疗的患者的ICH为0.1％。在非安慰剂对照试验中已报道接受Xigris的患者发生ICH，在输注期间的发生率约为1％。具有出血危险因素（例如严重凝血病和严重血小板减少症）的患者可能会增加ICH的风险[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
在研究1中，在28天的研究期内，有25％的Xigris治疗患者和18％的安慰剂治疗患者经历了至少一次出血事件。在两个治疗组中，大多数出血事件是瘀斑或胃肠道出血。
在不具有高死亡风险的患者的对照研究中（研究2） [参见临床研究（14.3）]，以及对2378名患有严重脓毒症的成年患者进行的未公开对照研究，获得了有关不良事件的更多信息。高死亡风险和高死亡风险的患者。研究2中与治疗相关的不良事件的发生率和性质通常与研究1相似。在开放标签，非对照研究中，输注期间发生严重出血的患者占3.6％，而在输注期间发生的出血率为6.5％。 28天的学习期。在输注期间，颅内出血发生在0.6％的患者中，在28天内发生了1.5％。多数输注后脑出血事件发生在Xigris输注后1周内。这些事件与Xigris的关系尚不确定。
在研究4 [参见临床研究（14.5）]中，在Xigris治疗的严重脓毒症患者中进行的预防性肝素与安慰剂的随机试验，包括ICH在内的严重出血发生率与先前研究中观察到的发生率一致。在接受Xigris的患者中，预防性肝素不会增加包括ICH在内的严重出血的风险。非严重出血是与安慰剂组在0-6天的治疗期相比，接受预防性肝素治疗的患者增加（见表2）。
a严重的出血事件包括任何致命的出血，任何危及生命的出血，任何中枢神经系统出血或研究者评估为严重的出血事件。 | ||
b ICH包括中枢神经系统的任何出血，包括以下类型的出血-上皮，实质，蛛网膜下腔，硬脑膜下和具有出血性转化的中风。 | ||
| 肝素加西格列斯 N = 976 | 安慰剂加西格里斯 N = 959 | |
| 严重出血事件a （％） | ||
| 0-6天 | 22（2.3％） | 24（2.5％） |
| 第0-28天 | 38（3.9％） | 50（5.2％） |
| ICH b （％） | ||
| 0-6天 | 3（0.3％） | 3（0.3％） |
| 第0-28天 | 10（1.0％） | 7（0.7％） |
| 总体出血（严重和非严重）事件（％） | ||
| 0-6天 | 105（10.8％） | 78（8.1％） |
| 第0-28天 | 121（12.4％） | 105（10.9％） |
免疫原性
与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。
在严重的脓毒症临床研究（研究1、2、4和开放标签的非对照研究）中，从1493位接受安慰剂或未接受研究药物的成年患者和1855位接受Xigris的成年患者中收集血清样品，以评估其抗人源性酶联免疫吸附测定（ELISA）激活蛋白C IgA / IgG / IgM抗体。在体外检测中，还检测了在该检测检测中呈阳性的患者的血浆样品中和Xigris活性的能力。
在这4项临床研究中，接受Xigris治疗的患者中有1.6％（24/1493）的安慰剂和1.5％（27/1855）的患者基线阴性，基线后抗人激活蛋白C抗体阳性。在体外APTT分析中，接受24次安慰剂治疗的24位安慰剂患者中的3位和27位接受Xigris治疗的患者中有5位测试为中和IgG抗体阳性。通过采样时间，在Xigris和安慰剂治疗的患者中，抗人激活蛋白C和中和抗体的阳性率相当。在此有限数量的患者中，未观察到抗体产生与不良反应的明显相关性。没有证据表明检测到的抗人类激活蛋白C抗体代表对Xigris治疗的特异性免疫反应。
免疫原性数据高度依赖于测定的灵敏度和特异性。在测定中观察到的抗体阳性率可能受到多种因素的影响，包括测定设计，样品处理，样品采集时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将针对Xigris的抗体发生率与针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
重新给药-目前尚无公司赞助的针对严重脓毒症的临床试验，专门研究Xigris重新给药。在这种用途中既没有安全性也没有功效。在研究2和研究4中，在接受第二期Xigris疗程的10名患者中未报告超敏反应。随后测试了六个接受过Xigris疗程的成人严重脓毒症患者的样本（研究2），这些样本均为抗人类激活的蛋白C抗体阴性。
药物相互作用
共同影响止血的药物
由于使用Xigris会增加出血的风险，因此，当Xigris与其他影响止血的药物一起使用时，应格外小心[请参阅警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）] 。
共同使用预防性肝素
预防静脉血栓栓塞（VTE）的肝素可与Xigris并用[见警告和注意事项（5.3）和临床研究（14.5）] 。与预防性肝素合用时，不建议调整Xigris的剂量[见临床药理学（12.3）] 。
干扰凝血测定
Xigris对凝血酶原时间（PT）的影响最小。患有Xigris的严重脓毒症患者的活化部分凝血活酶时间延长（APTT）可能是由于潜在的凝血病，Xigris的药效和/或其他同时用药的药效。 Xigris对APTT测定的影响取决于用于执行测定的试剂和仪器，以及样品采集和测定之间的时间间隔。血浆样品中存在的Drotrecogin alfa（活化）将被内源性抑制剂逐渐中和。由于存在这些生物学和分析变量，因此不应使用APTT评估Xigris的药效。 PT和/或APTT的顺序确定的解释应考虑这些变量。
由于Xigris可能会影响APTT分析，因此血浆样品中存在的drotrecogin alfa（活化）可能会干扰基于APTT的一阶段凝血分析（例如VIII，IX和XI因子分析）。这种干扰可能导致测得的因子浓度低于实际浓度。血浆样品中存在的Drotrecogin alfa（活化）不会干扰基于PT的一阶段因子测定（例如II，V，VII和X因子测定）。
在特定人群中的使用
怀孕
怀孕C类-尚未与Xigris进行动物繁殖研究。还未知的是，Xigris对孕妇使用时是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。在已发表的病例报告中，未在妊娠期间使用Xigris治疗后报告严重畸形或其他不良后果。由于暴露的怀孕次数有限，这些上市后数据无法可靠地估计不良后果的发生频率或不存在不良后果。仅在明确需要时，才应将Xigris给予孕妇。
护理母亲
尚不知道drotrecogin alfa（活化的）是否会在人乳中排泄或在摄入后被全身吸收。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Xigris的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。 。
儿科用
一项针对儿科患者的安慰剂对照试验（研究3）未能确定Xigris在儿科患者人群中的安全性和有效性[参见适应症和用法（1）和临床研究（14.4）] 。
老人用
在对1690名严重脓毒症患者进行评估的研究1中，年龄在65岁及以上的患者占48％，而年龄在75岁及以上的患者占23％。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性的总体差异。在老年和年轻患者中均观察到死亡率降低。
过量
希格里斯没有已知的解毒剂。如果用药过量，请立即停止输液并密切监测出血并发症[见临床药理学（12.3）] 。
在上市后的经验中，关于短时间内（中位数2小时）过量Xigris输注的药物错误报告数量有限。在用药过量期间未观察到意外的不良事件。但是，该信息不足以评估Xigris过量服用是否会增加出血风险，而超过以推荐剂量使用Xigris所观察到的出血风险更大。
Xigris说明
Xigris（drotrecogin alfa（已激活））是人激活蛋白C的重组形式。已建立的人细胞系具有无活性人蛋白C酶原的互补DNA，可将蛋白分泌到发酵培养基中。发酵在含有抗生素遗传霉素硫酸盐的营养培养基中进行。在最终产品中无法检测到硫酸遗传霉素。人蛋白C通过凝血酶裂解而被酶促活化，随后被纯化。
Drotrecogin alfa（已激活）是一种丝氨酸蛋白酶，其氨基酸序列与人血浆衍生的活化蛋白C相同。Drotrecoginalfa（已激活）是分子量约为55道尔顿的糖蛋白，由重链和轻链组成，二硫键。尽管存在糖基化结构的一些差异，但Drotrecogin alfa（活化的）和人血浆来源的活化蛋白C具有相同的糖基化位点。
Xigris以无菌，冻干的白色至灰白色粉末形式提供，用于静脉内输注。 Xigris的5和20 mg小瓶分别含有5.3 mg和20.8 mg drotrecogin alfa（已活化）。 5和20毫克的Xigris小瓶还分别含有40.3和158.1毫克的氯化钠，10.9和42.9毫克的柠檬酸钠，以及31.8和124.9毫克的蔗糖。
Xigris-临床药理学
作用机理
活化的蛋白C通过抑制因子Va和VIIIa发挥抗血栓作用。体外数据表明，活化蛋白C通过抑制纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）的能力可能具有间接纤溶活性，并可能通过限制白细胞对炎性细胞因子的趋化反应而发挥抗炎作用，这是一个抑制过程。介导的白细胞表面活化蛋白C受体。此外，体内数据表明活化的蛋白C可能会减少白细胞与微血管内皮之间的相互作用。嗜中性粒细胞和单核细胞的体外细菌吞噬作用不受影响。
药效学
尚未完全了解Xigris对严重脓毒症患者的生存产生特定药理作用。在严重脓毒症患者中，Xigris输注48或96小时会导致D-二聚体和IL-6的剂量依赖性下降。与安慰剂相比，接受Xigris治疗的患者D-二聚体，PAI-1水平，凝血酶-抗凝血酶水平，凝血酶原F1.2，IL-6下降更快，蛋白C和抗凝血酶水平上升更快，血纤维蛋白溶酶原正常化。通过输注持续时间评估，对于24 mcg / kg / hr的治疗组，在输注96小时结束时，drotrecogin alfa（活化）对D-二聚体水平的最大观察到的药效学作用发生。
药代动力学
Drotrecogin alfa（已激活）和内源性活化蛋白C被内源性血浆蛋白酶抑制剂灭活。健康受试者和严重脓毒症患者的内源性活化蛋白C的血浆浓度通常低于检测极限。
在严重脓毒症患者中，以12 mcg / kg / hr到30 mcg / kg / hr的Xigris输注产生的稳态浓度（C ss ）与输注速率成正比。在研究1 [请参阅临床研究（14.1）]中，患有严重脓毒症的成年人中drotrecogin alfa（活化）的中位清除率为40 L / hr（四分位间距为27至52 L / hr）。开始输注后2小时内，中位C ss为45 ng / mL（四分位数范围为35至62 ng / mL）。在大多数患者中，停止输注后的2小时内，血浆drotrecogin alfa（活化的）的血浆浓度低于测定的定量限10 ng / mL。患有严重脓毒症的患者的drotrecogin alfa（活化）的血浆清除率比健康受试者高约50％。
特定人群：
肾功能不全的患者-需要慢性肾脏替代治疗的终末期肾病患者被排除在研究1之外[参见临床研究（14.1）] 。在没有脓毒症的患者接受血液透析（n = 6）时，在非透析日给予的Dtrotrecogin alfa（活化）的血浆清除率（平均值±SD）为30±8 L / hr。没有脓毒症的患者接受腹膜透析（n = 5）时，drotrecogin alfa（活化）的血浆清除率为23±4 L / hr。这些清除率与正常健康受试者的清除率没有显着差异（28±9 L / hr）（n = 190）。对于需要血液透析或腹膜透析的肾功能不全的患者，无需调整剂量。
其他亚群-在患有严重败血症的成年患者中，在年龄，性别，肝功能不全和肥胖症方面，检测到了德罗特金阿尔法（激活型）血浆血浆清除率的微小差异。无需单独或组合使用这些因素来调整剂量。
药物相互作用：
预防性肝素—在患有严重脓毒症的成年患者（研究4），希格里斯（24 mcg / kg / hr，共96小时）和预防性肝素（依诺肝素40 mg每24小时）的共同患者中进行的一项随机，双盲，安慰剂对照试验或每12小时皮下注射普通肝素钠5000 U）不会改变drotrecogin alfa（活化）的清除率和稳态浓度。 No dosage adjustment of Xigris is recommended when coadministered with prophylactic heparin [see Clinical Studies (14.5)] .
非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
Long-term studies in animals to evaluate potential carcinogenicity of Xigris have not been performed.
Xigris was not mutagenic in an in vivo micronucleus study in mice or in an in vitro chromosomal aberration study in human peripheral blood lymphocytes with or without rat liver metabolic activation.
The potential of Xigris to impair fertility has not been evaluated in male or female animals.
临床研究
Study 1: Treatment of Adult Severe Sepsis Patients
The efficacy of Xigris was studied in an international, multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (“PROWESS”) of 1690 patients with severe sepsis. Entry criteria included a systemic inflammatory response presumed due to infection and at least one associated acute organ dysfunction. Acute organ dysfunction was defined as one of the following: cardiovascular dysfunction (shock, hypotension, or the need for vasopressor support despite adequate fluid resuscitation); respiratory dysfunction (relative hypoxemia [PaO 2 /FiO 2 ratio <250]); renal dysfunction (oliguria despite adequate fluid resuscitation); thrombocytopenia (platelet count <80,000/mm 3 or 50% decrease from the highest value the previous 3 days); or metabolic acidosis with elevated lactic acid concentrations. Patients received a 96-hour infusion of Xigris at 24 mcg/kg/hr or placebo starting within 48 hours after the onset of the first sepsis-induced organ dysfunction. The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 18 hours, and 89% of patients received study drug within 24 hours after onset of the first organ dysfunction. Exclusion criteria encompassed patients at high risk for bleeding [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1)] , patients who were not expected to survive for 28 days due to a preexisting, non-sepsis related medical condition, HIV-positive patients whose most recent CD 4 count was ≤50/mm 3 , patients on chronic dialysis, and patients who had undergone bone marrow, lung, liver, pancreas, or small bowel transplantation.
All-cause mortality was assessed 28 days after the start of study drug administration. Prospectively defined subsets for mortality analyses included groups defined by APACHE II score [see References (15)] (a score designed to assess risk of mortality based on a cute p hysiology a nd c hronic h ealth e valuation), protein C activity, and the number of acute organ dysfunctions at baseline. The APACHE II score was calculated from physiologic and laboratory data obtained within the 24-hour period immediately preceding the start of study drug administration irrespective of the preceding length of stay in the intensive care unit.
The study was terminated after a planned interim analysis due to significantly lower mortality in patients on Xigris than in patients on placebo. At 28 days, the overall mortality rates were 25% for the Xigris-treated group and 31% for the placebo-treated group (p=0.005) ( see Table 3).
Baseline APACHE II score was correlated with risk of death; among patients receiving placebo, those with the lowest APACHE II scores had a 12% mortality rate, while those in the 2nd, 3rd, and 4th APACHE quartiles had mortality rates of 26%, 36%, and 49%, respectively. The observed mortality difference between Xigris and placebo was limited to the half of patients with higher risk of death, ie, APACHE II score ≥25, the 3rd and 4th quartile APACHE II scores, where the 28-day mortality rates were 31% for the Xigris-treated group and 44% for the placebo-treated group (p=0.0002) ( see Table 3). The efficacy of Xigris has not been established in patients with lower risk of death, eg, APACHE II score <25.
a Total N=Total number of patients in group. | |||||||
| 希格里斯 | 安慰剂 | Absolute Mortality Difference (%) | Relative Risk (RR) | 95% CI for RR | |||
| Total N a | Deaths | Total N a | Deaths | ||||
| Overall | 850 | 210 (25%) | 840 | 259 (31%) | -6 | 0.81 | 0.70, 0.93 |
| APACHE II quartile (score) | |||||||
| 1st + 2nd (3-24) | 436 | 82 (19%) | 437 | 83 (19%) | 0 | 0.99 | 0.75, 1.30 |
| 3rd + 4th (25-53) | 414 | 128 (31%) | 403 | 176 (44%) | -13 | 0.71 | 0.59, 0.85 |
Of measures used, the APACHE II score was most effective in classifying patients by risk of death within 28 days and by likelihood of benefit from Xigris, but other important indicators of risk or severity also supported an association between likelihood of Xigris benefit and risk of death. For patients with 1, 2, 3, and 4 or more organ dysfunctions, absolute reductions in mortality of 2%, 5%, 8%, and 11% with Xigris were observed (relative risk of 0.92, 0.80, 0.76, and 0.78, respectively).
Similarly, each of the three major components of the APACHE II score (acute physiology score, chronic health score, age score) identified a higher risk population with larger mortality differences associated with treatment. That is, the reduction in mortality was greater in patients with more severe physiologic disturbances, in patients with serious underlying disease predating sepsis, and in older patients.
Treatment-associated reductions in mortality were observed in patients with normal protein C levels and those with low protein C levels. No substantial differences in Xigris treatment effects were observed in subgroups defined by gender, ethnic origin, or infectious agent.
Long-Term Follow-up of Patients in Study 1
The one-year survival status was provided for 93% of the 1690 Study 1 subjects. For patients with APACHE II score ≥25, mortality was lower for the Xigris group compared with the placebo group through 90 days (41% versus 52%; RR: 0.72, 95% CI: 0.59-0.88) and through 1 year (48% versus 59%; RR: 0.73, 95% CI: 0.60-0.88).
However, for patients with APACHE II score <25, mortality was higher for the Xigris group compared with the placebo group through 90 days (27% versus 25%; RR: 1.09, 95% CI: 0.84-1.42) and through 1 year (35% versus 28%; RR: 1.24, 95% CI: 0.97-1.58).
Study 2: Benefit Not Demonstrated in Treatment of Adult Severe Sepsis Patients Not at High Risk of Death
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial (“ADDRESS”) of Xigris (96-hour infusion of Xigris at 24 mcg/kg/hr) was performed in adult patients with severe sepsis who were not at high risk of death. Most patients had APACHE II score <25 or only one sepsis-induced organ failure. The study was stopped at an interim analysis after enrollment of 2640 patients due to no observed benefit. All-cause mortality at 28 days after randomization was 18% (243/1333) in patients randomized to Xigris and 17% (221/1307) in patients randomized to placebo (RR: 1.08, 95% CI: 0.91-1.27).
The results of Studies 1 and 2 do not provide evidence of benefit of Xigris in patients with severe sepsis who are not at high risk of death (eg, patients with single-organ dysfunction or APACHE II score <25). Xigris is not indicated for such patients.
Study 3: Benefit Not Demonstrated in Treatment of Pediatric Severe Sepsis Patients
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial (“RESOLVE”) of Xigris (96-hour infusion at 24 mcg/kg/hr) was conducted in 477 pediatric patients with severe sepsis (age limits ≥38 weeks corrected gestational age to <18 years). Patients were required to have both sepsis-induced cardiovascular and respiratory organ dysfunction (defined as treatment with vasoactive agents despite adequate fluid resuscitation and invasive mechanical ventilation).
The study was stopped after a planned interim analysis showed Xigris was unlikely to show statistically significant improvement over placebo, a composite endpoint based on time to resolution of organ dysfunction (cardiovascular, respiratory, and renal), incorporating also unresolved organ dysfunction and mortality.
Central nervous system bleeding occurred in a greater number of Xigris-treated patients during the 28-day study period; this difference was most pronounced in patients aged 60 days or younger (≤60 days: 4/24 Xigris-treated patients versus 0/26 placebo-treated patients; >60 days: 7/216 Xigris-treated patients versus 5/211 placebo-treated patients).
All-cause mortality at 28 days was similar in the Xigris and placebo groups, as were the rates of all serious bleeding events, all serious adverse events, fatal CNS bleeding events, and major amputations.
The results of this study do not provide evidence of benefit of Xigris in pediatric patients with severe sepsis.
Study 4: Coadministration of Heparin for VTE Prophylaxis in Xigris-Treated Patients
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial (“XPRESS”) investigated the safety of heparin for VTE prophylaxis when concomitantly administered with Xigris (96-hour infusion at 24 mcg/kg/hr) in adult patients with severe sepsis who were at high risk of death (n=1935).
Patients were randomized 1:1:2 to receive low molecular weight heparin enoxaparin (40 mg every 24 hours), unfractionated sodium heparin (5000 U every 12 hours), or placebo administered concomitantly with the Xigris infusion. The XPRESS trial did not evaluate the safety of dosing unfractionated heparin every 8 hours in adult patients with severe sepsis when concomitantly administered with Xigris. Outside the Xigris treatment period (prior to study entry and following Xigris infusion), the use of commercially available heparin was left to the discretion of the investigator.
The 28-day all-cause mortality was similar between the heparin-plus-Xigris group (enoxaparin and unfractionated heparin combined) and placebo-plus-Xigris group (28.2%, 275/976, and 31.8%, 305/959, respectively; RR: 0.89, 95% CI: 0.77-1.02). There were no significant differences between the heparin-plus-Xigris and placebo-plus-Xigris groups in the rate of either venous thrombotic or serious bleeding events, including intracranial hemorrhage. Prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding compared with placebo over the treatment period of 0-6 days. The rate of ischemic stroke was lower in the heparin-plus-Xigris group over days 0-6 (heparin-plus-Xigris 3/976, 0.3% versus placebo-plus-Xigris, 12/959, 1.3%).
In the subgroup of 889 patients receiving commercially available heparin at study entry, those patients randomized to placebo had higher mortality [placebo-plus-Xigris 35.5% (154/434) versus heparin-plus-Xigris 26.8% (122/455)] and higher rate of serious adverse events [placebo-plus-Xigris 18.0% (78/434) versus heparin-plus-Xigris 11.6% (53/455)] compared with patients in whom commercial heparin was replaced by study heparin [see Warnings and Precautions (5.3)] . Increased serious adverse events in this subgroup included cardiac, gastrointestinal, and venous thrombotic events. In patients not receiving commercial heparin at study entry, mortality and the rate of serious adverse events were similar between heparin-plus-Xigris and placebo-plus-Xigris groups.
参考资料
Knaus WA, et al. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med . 1985;13:818-829.
供应/存储和处理方式
供应方式
Xigris is supplied in 5 mg and 20 mg single-use vials containing sterile, preservative-free, lyophilized drotrecogin alfa (activated).
- 5 mg vial individually packaged in a carton — NDC 0002-7559-01
- 20 mg vial individually packaged in a carton — NDC 0002-7561-01
储存和处理
Lyophilized Powder
Xigris vials should be stored in a refrigerator 2° to 8°C (36° to 46°F).不要冻结。 Protect vials of Xigris from light. Retain in carton until time of use.
Reconstituted Solution
Avoid exposing Xigris solutions to heat and/or direct sunlight. The intravenous solution should be prepared immediately after reconstitution of the Xigris in the vial(s). If the vial of reconstituted Xigris is not used immediately, it may be held at controlled room temperature 20° to 25°C (68° to 77°F), but must be used within 3 hours [see Dosage and Administration (2.2)] .
Intravenous infusion pump using an infusion bag — After final dilution and preparation, the intravenous solution should be used at controlled room temperature 20° to 25°C (68° to 77°F) within 12 hours. If the intravenous solution is not administered immediately, the solution should be refrigerated at 2° to 8°C (36° to 46°F) for up to 12 hours. If the prepared solution is refrigerated prior to administration, the maximum time limit for use of the intravenous solution with an infusion bag, including dilution, refrigeration, and administration, is 24 hours [see Dosage and Administration (2.3)] .
Intravenous infusion using a syringe pump — After final dilution and preparation, the intravenous solution should be used at controlled room temperature 20° to 25°C (68° to 77°F) within 12 hours. If the intravenous solution is not administered immediately, the solution should be refrigerated at 2° to 8°C (36° to 46°F) for up to 12 hours. If the prepared solution is refrigerated prior to administration, the maximum time limit for use of the intravenous solution with a syringe pump, including dilution, refrigeration, and administration, is 24 hours [see Dosage and Administration (2.4)] .
病人咨询信息
Xigris is administered in the intensive care unit, and in this setting, patients may be unresponsive or may have difficulty comprehending counseling information.
Patients and patients' caregivers should be informed by their healthcare provider of the potential benefits and risks associated with Xigris, including the most common side effect, bleeding. Patients with clinical conditions likely to increase the risk of bleeding should be carefully evaluated and anticipated benefits weighed against potential risks associated with Xigris therapy [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.1), and Adverse Reactions (6)] .
Literature Revised October 9, 2008
Eli Lilly and Company
美国印第安纳州印第安纳波利斯46285
Copyright © 2001, 2008, Eli Lilly and Company.版权所有。
PACKAGE CARTON – Xigris 5 mg carton 1ct
NDC 0002-7559-01
1个小瓶
VL 7559
Drotrecogin alfa (activated)
Xigris ®
5毫克
For Intravenous Use
REFRIGERATE
仅Rx
www.lilly.com
Lilly
PACKAGE CARTON – Xigris 20 mg carton 1ct
NDC 0002-7561-01
1个小瓶
VL 7561
Drotrecogin alfa (activated)
Xigris ®
20毫克
For Intravenous Use
REFRIGERATE
仅Rx
www.lilly.com
Lilly
| Xigris drotrecogin alfa (activated) injection, powder, lyophilized, for solution | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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在研究1中，有2例颅内出血（ICH）在输注期间接受Xigris治疗的患者，没有报道安慰剂患者。在28天的研究期内，使用Xigris治疗的患者的ICH发生率为0.2％，而使用安慰剂治疗的患者的ICH为0.1％。在非安慰剂对照试验中已报道接受Xigris的患者发生ICH，在输注期间的发生率约为1％。具有出血危险因素（例如严重凝血病和严重血小板减少症）的患者可能会增加ICH的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。 在研究1中，在28天的研究期内，有25％的Xigris治疗患者和18％的安慰剂治疗患者经历了至少一次出血事件。在两个治疗组中，大多数出血事件是瘀斑或胃肠道出血。 在没有高死亡风险的患者的对照研究中（研究2） [参见临床研究（ 14.3 ）]，以及对2378名严重脓毒症成年患者进行的未公开对照研究，获得了有关不良事件的更多信息。高死亡风险和高死亡风险的患者。研究2中与治疗相关的不良事件的发生率和性质通常与研究1相似。在开放标签，非对照研究中，输注期间发生严重出血的患者占3.6％，而在输注期间发生的出血率为6.5％。 28天的学习期。在输注期间，颅内出血发生在0.6％的患者中，在28天内发生了1.5％。多数输注后脑出血事件发生在Xigris输注后1周内。这些事件与Xigris的关系尚不确定。 在研究4 [参见临床研究（ 14.5 ）]中，在Xigris治疗的严重脓毒症患者中进行的预防性肝素与安慰剂的随机试验表明，包括ICH在内的严重出血发生率与先前研究中观察到的发生率一致。在接受Xigris的患者中，预防性肝素不会增加包括ICH在内的严重出血的风险。非严重出血是与安慰剂组在0-6天的治疗期相比，接受预防性肝素治疗的患者增加（见表2 ）。
免疫原性与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。 在严重的脓毒症临床研究（研究1、2、4和开放标签的非对照研究）中，从1493位接受安慰剂或未接受研究药物的成年患者和1855位接受Xigris的成年患者中收集血清样品，以评估其抗人源性酶联免疫吸附测定（ELISA）激活蛋白C IgA / IgG / IgM抗体。在体外检测中，还检测了在该检测检测中呈阳性的患者的血浆样品中和Xigris活性的能力。 在这4项临床研究中，接受Xigris治疗的患者中有1.6％（24/1493）的安慰剂和1.5％（27/1855）的患者基线阴性，基线后抗人激活蛋白C抗体阳性。在体外APTT分析中，接受24次安慰剂治疗的24位安慰剂患者中的3位和27位接受Xigris治疗的患者中有5位测试为中和IgG抗体阳性。通过采样时间，在Xigris和安慰剂治疗的患者中，抗人激活蛋白C和中和抗体的阳性率相当。在此有限数量的患者中，未观察到抗体产生与不良反应的明显相关性。没有证据表明检测到的抗人类激活蛋白C抗体代表对Xigris治疗的特异性免疫反应。 免疫原性数据高度依赖于测定的灵敏度和特异性。在测定中观察到的抗体阳性率可能受到多种因素的影响，包括测定设计，样品处理，样品采集时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将针对Xigris的抗体发生率与针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。 重新给药-目前尚无公司赞助的针对严重脓毒症的临床试验，专门研究Xigris重新给药。在这种用途中既没有安全性也没有功效。在研究2和研究4中，在接受第二期Xigris疗程的10名患者中未报告超敏反应。随后测试了六个接受过Xigris疗程的成人严重脓毒症患者的样本（研究2），这些样本均为抗人类激活的蛋白C抗体阴性。 药物相互作用共同影响止血的药物由于使用Xigris会增加出血的风险，因此，当Xigris与其他影响止血的药物一起使用时，应格外小心[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。 共同使用预防性肝素预防静脉血栓栓塞（VTE）的肝素可与Xigris并用[见警告和注意事项（ 5.3 ）和临床研究（ 14.5 ）] 。与预防性肝素合用时，不建议调整Xigris的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。 干扰凝血测定Xigris对凝血酶原时间（PT）的影响最小。患有Xigris的严重脓毒症患者的活化部分凝血活酶时间延长（APTT）可能是由于潜在的凝血病，Xigris的药效和/或其他同时用药的药效。 Xigris对APTT测定的影响取决于用于执行测定的试剂和仪器，以及样品采集和测定之间的时间间隔。血浆样品中存在的Drotrecogin alfa（活化）将被内源性抑制剂逐渐中和。由于存在这些生物学和分析变量，因此不应使用APTT评估Xigris的药效。 PT和/或APTT的顺序确定的解释应考虑这些变量。 由于Xigris可能会影响APTT分析，因此血浆样品中存在的drotrecogin alfa（活化）可能会干扰基于APTT的一阶段凝血分析（例如VIII，IX和XI因子分析）。这种干扰可能导致测得的因子浓度低于实际浓度。血浆样品中存在的Drotrecogin alfa（活化）不会干扰基于PT的一阶段因子测定（例如II，V，VII和X因子测定）。 在特定人群中的使用怀孕怀孕C类-尚未与Xigris进行动物繁殖研究。还未知的是，Xigris对孕妇使用时是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。在已发表的病例报告中，未在妊娠期间使用Xigris治疗后报告严重畸形或其他不良后果。由于暴露的怀孕次数有限，这些上市后数据无法可靠地估计不良后果的发生频率或不存在不良后果。仅在明确需要时，才应将Xigris给予孕妇。 护理母亲尚不知道drotrecogin alfa（活化的）是否会在人乳中排泄或在摄入后被全身吸收。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Xigris的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。 。 儿科用一项针对儿科患者的安慰剂对照试验（研究3）未能确定Xigris在儿科患者人群中的安全性和有效性[请参阅适应症和用法（ 1 ）和临床研究（ 14.4 ）] 。 老人用在对1690名严重脓毒症患者进行评估的研究1中，年龄在65岁及以上的患者占48％，而年龄在75岁及以上的患者占23％。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性的总体差异。在老年和年轻患者中均观察到死亡率降低。 过量希格里斯没有已知的解毒剂。如果用药过量，请立即停止输液并密切监测出血并发症[见临床药理学（ 12.3 ）] 。 在上市后的经验中，关于短时间内（中位数2小时）过量Xigris输注的药物错误报告数量有限。在用药过量期间未观察到意外的不良事件。但是，该信息不足以评估Xigris过量服用是否会增加出血风险，而超过以推荐剂量使用Xigris所观察到的出血风险更大。 Xigris说明Xigris（drotrecogin alfa（已激活））是人激活蛋白C的重组形式。已建立的人细胞系具有无活性人蛋白C酶原的互补DNA，可将蛋白分泌到发酵培养基中。发酵在含有抗生素遗传霉素硫酸盐的营养培养基中进行。在最终产品中无法检测到硫酸遗传霉素。人蛋白C通过凝血酶裂解而被酶促活化，随后被纯化。 Drotrecogin alfa（已激活）是一种丝氨酸蛋白酶，其氨基酸序列与人血浆衍生的活化蛋白C相同。Drotrecoginalfa（已激活）是分子量约为55道尔顿的糖蛋白，由重链和轻链组成，二硫键。尽管存在糖基化结构的一些差异，但Drotrecogin alfa（活化的）和人血浆来源的活化蛋白C具有相同的糖基化位点。 Xigris以无菌，冻干的白色至灰白色粉末形式提供，用于静脉内输注。 Xigris的5和20 mg小瓶分别含有5.3 mg和20.8 mg drotrecogin alfa（已活化）。 5和20毫克的Xigris小瓶还分别含有40.3和158.1毫克的氯化钠，10.9和42.9毫克的柠檬酸钠，以及31.8和124.9毫克的蔗糖。 Xigris-临床药理学作用机理活化的蛋白C通过抑制因子Va和VIIIa发挥抗血栓作用。体外数据表明，活化蛋白C通过抑制纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）的能力可能具有间接纤溶活性，并可能通过限制白细胞对炎性细胞因子的趋化反应而发挥抗炎作用，这是一个抑制过程。介导的白细胞表面活化蛋白C受体。此外，体内数据表明活化的蛋白C可能会减少白细胞与微血管内皮之间的相互作用。嗜中性粒细胞和单核细胞的体外细菌吞噬作用不受影响。 药效学尚未完全了解Xigris对严重脓毒症患者的生存产生特定药理作用。在严重脓毒症患者中，Xigris输注48或96小时会导致D-二聚体和IL-6的剂量依赖性下降。与安慰剂相比，接受Xigris治疗的患者D-二聚体，PAI-1水平，凝血酶-抗凝血酶水平，凝血酶原F1.2，IL-6下降更快，蛋白C和抗凝血酶水平上升更快，血纤维蛋白溶酶原正常化。通过输注持续时间评估，对于24 mcg / kg / hr的治疗组，在输注96小时结束时，drotrecogin alfa（活化）对D-二聚体水平的最大观察到的药效学作用发生。 药代动力学Drotrecogin alfa（已激活）和内源性活化蛋白C被内源性血浆蛋白酶抑制剂灭活。健康受试者和严重脓毒症患者的内源性活化蛋白C的血浆浓度通常低于检测极限。 在严重脓毒症患者中，以12 mcg / kg / hr到30 mcg / kg / hr的Xigris输注产生的稳态浓度（C ss ）与输注速率成正比。在研究1 [参见临床研究（ 14.1 ）]中，患有严重脓毒症的成年人的drotrecogin alfa（活化的）中位清除率为40 L / hr（四分位间距为27至52 L / hr）。开始输注后2小时内，中位C ss为45 ng / mL（四分位数范围为35至62 ng / mL）。在大多数患者中，停止输注后的2小时内，血浆drotrecogin alfa（活化的）的血浆浓度低于测定的定量限10 ng / mL。患有严重脓毒症的患者的drotrecogin alfa（活化）的血浆清除率比健康受试者高约50％。 特定人群： 肾功能不全的患者-需要慢性肾脏替代治疗的终末期肾脏疾病患者被排除在研究1之外[见临床研究（ 14.1 ）] 。在没有脓毒症的患者接受血液透析（n = 6）时，在非透析日给予的Dtrotrecogin alfa（活化）的血浆清除率（平均值±SD）为30±8 L / hr。没有脓毒症的患者接受腹膜透析（n = 5）时，drotrecogin alfa（活化）的血浆清除率为23±4 L / hr。这些清除率与正常健康受试者的清除率没有显着差异（28±9 L / hr）（n = 190）。对于需要血液透析或腹膜透析的肾功能不全的患者，无需调整剂量。 其他亚群-在患有严重败血症的成年患者中，在年龄，性别，肝功能不全和肥胖症方面，检测到了德罗特金阿尔法（激活型）血浆血浆清除率的微小差异。无需单独或组合使用这些因素来调整剂量。 药物相互作用： 预防性肝素—在患有严重脓毒症的成年患者（研究4），希格里斯（24 mcg / kg / hr，共96小时）和预防性肝素（依诺肝素40 mg每24小时）的共同患者中进行的一项随机，双盲，安慰剂对照试验或每12小时皮下注射普通肝素钠5000 U）不会改变drotrecogin alfa（活化）的清除率和稳态浓度。与预防性肝素合用时，不建议调整Xigris的剂量[见临床研究（ 14.5 ）] 。 非临床毒理学致癌，诱变，生育力受损尚未进行动物实验以评估Xigris的潜在致癌性。 在小鼠体内微核研究中或在有或没有大鼠肝代谢活化的人外周血淋巴细胞中进行的体外染色体畸变研究中，Xigris都没有致突变性。 尚未在雄性或雌性动物中评估Xigris损害生育力的潜力。 临床研究研究1：成人严重脓毒症患者的治疗在一项针对1690名严重脓毒症患者的国际，多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验（“ PROWESS”）中研究了Xigris的疗效。入选标准包括推测由于感染引起的全身性炎症反应和至少一种相关的急性器官功能障碍。急性器官功能障碍定义为以下之一：心血管功能障碍（休克，低血压或尽管有足够的液体复苏也需要血管加压药支持）；呼吸功能障碍（相对低氧血症[PaO 2 / FiO 2比率<250]）；肾功能不全（尽管进行了充分的液体复苏，但仍为尿少）；血小板减少症（血小板计数<80,000 / mm 3 ，比前三天的最高值减少了50％）；或乳酸浓度升高的代谢性酸中毒。患者在首次败血症引起的器官功能障碍发作后48小时内开始接受24小时mcg / kg / hr的Xigris 96小时输注或安慰剂。治疗前器官功能障碍的中位持续时间为18小时，并且89％的患者在首次器官功能障碍发作后24小时内接受研究药物。排除标准包括高出血风险的患者[参见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] ，由于先前存在的与脓毒症无关的医疗状况而无法存活28天的患者，HIV阳性患者其最近的CD 4计数≤50/ mm 3 ，正在接受慢性透析的患者以及接受骨髓，肺，肝，胰腺或小肠移植的患者。 开始研究药物给药后28天评估全因死亡率。死亡率前瞻性定义子集分析包括通过APACHE II评分定义的基团[参见参考文献（ 15 ）]（得分旨在评估基于一个可爱的p hysiology一个第二ÇhronicħealthË估值死亡率的风险），蛋白质C活性，并基线时急性器官功能障碍的数量。 APACHE II分数是根据紧接研究药物开始服用前24小时内的生理和实验室数据计算得出的，而与先前在重症监护室的住院时间无关。 该研究在计划的中期分析后终止，原因是使用Xigris的患者死亡率明显低于使用安慰剂的患者。在28天，整体死亡率为Xigris治疗组的25％和安慰剂治疗组（p = 0.005）31％（见表3 ）。 基线APACHE II评分与死亡风险相关；在接受安慰剂的患者中，APACHE II评分最低的患者的死亡率为12％，而第二，第三和第四四分位数的患者的死亡率分别为26％，36％和49％。观察到的Xigris与安慰剂之间的死亡率差异仅限于死亡风险较高的患者的一半，即APACHE II评分≥25，第三和第四四分位APACHE II评分，其中28天死亡率为31％。 Xigris治疗组和安慰剂治疗组分别为44％（p = 0.0002）（请参阅表3 ）。对于死亡风险较低的患者，例如APACHE II评分<25，尚未确定Xigris的疗效。
在所使用的测量方法中，APACHE II评分最能有效地按患者在28天内的死亡风险和受益于Xigris的可能性对患者进行分类，但是其他重要的风险或严重性指标也支持了Xigris受益与死亡风险之间的关联。 。对于具有1、2、3和4个或更多器官功能障碍的患者，使用Xigris观察到死亡率绝对降低了2％，5％，8％和11％（相对风险为0.92、0.80、0.76和0.78，分别）。 同样，APACHE II评分的三个主要组成部分（急性生理评分，慢性健康评分，年龄评分）均确定了较高的风险人群，且与治疗相关的死亡率差异更大。即，在具有更严重生理机能障碍的患者，在败血症之前具有严重基础疾病的患者以及年龄较大的患者，死亡率的降低更大。 在蛋白C水平正常和蛋白C水平低的患者中，观察到与治疗相关的死亡率降低。在按性别，种族或传染源定义的亚组中，未观察到Xigris治疗效果的显着差异。 研究1中患者的长期随访1690研究1受试者的93％提供了一年生存状态。对于APACHE II得分≥25的患者，在90天（41％比52％； RR：0.72、95％CI：0.59-0.88）和1年（48％）时，Xigris组的死亡率低于安慰剂组。对比59％； RR：0.73，95％CI：0.60-0.88）。 但是，对于APACHE II评分<25的患者，在90天（27％比25％； RR：1.09，95％CI：0.84-1.42）和1年内，Xigris组的死亡率高于安慰剂组。 35％对28％； RR：1.24，95％CI：0.97-1.58）。 研究2：未表现出高死亡风险的成人严重脓毒症患者的治疗未显示获益在没有高死亡风险的严重脓毒症成年患者中进行了Xigris的随机，双盲，安慰剂对照试验（“ ADDRESS”）（以24 mcg / kg / hr的剂量进行96小时的Xigris输注）。大多数患者的APACHE II评分<25或只有一个败血症引起的器官衰竭。纳入2640名患者后，由于未观察到获益，该研究在中期分析中停止。随机分配给Xigris的患者在28天后的全因死亡率为18％（243/1333），而随机分配给安慰剂的患者则为17％（221/1307）（RR：1.08，95％CI：0.91-1.27）。 研究1和2的结果并未提供Xigris对严重败血症且无高死亡风险的患者（例如，单器官功能障碍或APACHE II评分<25的患者）获益的证据。 Xigris不适合此类患者。 研究3：在小儿严重脓毒症患者的治疗中未显示出益处在477例严重败血症（年龄限制≥38周校正的胎龄）的儿科患者中，进行了Xigris的随机，双盲，安慰剂对照试验（“ RESOLVE”）（以24 mcg / kg / hr输注96小时）。 <18岁）。要求患者同时患有败血症诱发的心血管和呼吸器官功能障碍（定义为尽管有足够的液体复苏和有创的机械通气，但仍使用血管活性剂治疗）。 在计划中的中期分析显示Xigris不太可能显示出安慰剂的统计学显着改善后，该安慰剂是安慰剂，安慰剂是根据器官功能障碍（心血管，呼吸系统和肾脏）的消退时间而定的综合终点，还包括未解决的器官功能障碍和死亡率。 在为期28天的研究期内，大量接受Xigris治疗的患者发生了中枢神经系统出血；这种差异在60天或更年轻的患者中最为显着（≤60天：4/24接受Xigris治疗的患者与0/26安慰剂治疗的患者；> 60天：7/216接受Xigris治疗的患者与5/211安慰剂-治疗的患者）。 希格里斯组和安慰剂组在28天时的全因死亡率相似，所有严重出血事件，所有严重不良事件，致命的中枢神经系统出血事件和大截肢的发生率也相似。 这项研究的结果没有提供Xigris对严重脓毒症儿科患者有益的证据。 研究4：肝素联合治疗Xigris治疗患者的VTE预防一项随机，双盲，安慰剂对照试验（“ XPRESS”）研究了在患有严重败血症的成年患者中，与Xigris并用（24小时mcg / kg / hr的96小时输注）同时给予肝素预防VTE的安全性。高死亡风险（n = 1935）。 患者按1：1：2的比例随机接受低分子量肝素依诺肝素（每24小时40 mg），普通肝素钠（每12小时5000 U）或与Xigris输液同时给药的安慰剂。伴有Xigris的严重脓毒症成年患者，XPRESS试验并未评估每8小时服用普通肝素的安全性。在Xigris治疗期外（进入研究之前和Xigris输注之后），由研究人员自行决定使用市售肝素。 肝素加西格里斯组（依诺肝素和普通肝素合用）和安慰剂加希格里斯组的28天全因死亡率相似（分别为28.2％，275/976和31.8％，305/959）。 RR：0.89，95％CI：0.77-1.02）。肝素加Xigris组与安慰剂加Xigris组之间在静脉血栓形成或严重出血事件（包括颅内出血）的发生率方面无显着差异。在0-6天的治疗期内，与安慰剂相比，预防性肝素增加了非严重出血的风险。肝素加西格里斯组在0-6天的缺血性卒中发生率较低（肝素加西格里斯3 / 976，0.3％，而安慰剂加西格里斯，12 / 959，1.3％）。 在进入研究时接受市售肝素的889位患者亚组中，随机分组接受安慰剂的患者死亡率更高[安慰剂加西格列斯35.5％（154/434），而肝素加西格里斯26.8％（122/455）]和与使用研究肝素替代商业肝素的患者相比，严重不良事件发生率更高[安慰剂加西格列斯18.0％（78/434）比肝素加西格里斯11.6％（53/455）] [请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。该亚组中严重不良事件的增加包括心脏，胃肠道和静脉血栓形成事件。在研究开始时未接受商品肝素的患者中，肝素加西格里组和安慰剂加西格里组之间的死亡率和严重不良事件发生率相似。 参考资料WA Knaus等。 APACHE II：严重性疾病分类系统。暴击护理医学。 1985; 13：818-829。 供应/存储和处理方式供应方式Xigris以5 mg和20 mg一次性小瓶形式提供，其中包含无菌，无防腐剂，冻干的drotrecogin alfa（已活化）。
储存和处理冻干粉 Xigris小瓶应存储在2°至8°C（36°至46°F）的冰箱中。不要冻结。保护Xigris小瓶避光。保留在纸箱中直至使用。 重构溶液 避免将Xigris解决方案暴露于热和/或直射阳光下。在小瓶中重新配制Xigris后，应立即准备静脉溶液。如果未立即使用重构的Xigris小瓶，则可以将其保存在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下，但必须在3小时内使用[请参阅剂量和用法（ 2.2 ）]。 。 使用输液袋的静脉输液泵—最终稀释和制备后，应在受控的室温20°至25°C（68°至77°F）下12小时内使用静脉内溶液。如果未立即使用静脉注射溶液，则应在2°至8°C（36°至46°F）的温度下将溶液冷藏最多12个小时。如果将准备好的溶液在给药前冷藏，则使用带输液袋的静脉内溶液的最大时限为24小时[见剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。 使用注射泵进行静脉输注—在最终稀释和制备后，应在受控的室温20°至25°C（68°至77°F）下使用静脉注射溶液，持续12小时。如果未立即使用静脉注射溶液，则应在2°至8°C（36°至46°F）的温度下将溶液冷藏最多12个小时。如果将准备好的溶液在给药前冷藏，则使用注射泵使用静脉内溶液的最大时限为24小时[参见剂量和给药方法（ 2.4 ）] ，包括稀释，冷藏和给药。 病人咨询信息Xigris在重症监护病房中进行管理，在这种情况下，患者可能反应迟钝或难以理解咨询信息。 医护人员应告知患者及其护理人员与Xigris相关的潜在益处和风险，包括最常见的副作用，出血。应仔细评估具有可能增加出血风险的临床状况的患者，并权衡预期的益处和与Xigris治疗相关的潜在风险[参见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.1 ）和不良反应（ 6 ）] 。 文献修订于2008年10月9日 礼来公司 美国印第安纳州印第安纳波利斯46285 礼来公司版权所有©2001、2008。版权所有。 包装纸箱– Xigris 5毫克纸箱1ctNDC 0002-7559-01 1个小瓶 VL 7559 Drotrecogin alfa（已激活） Xigris® 5毫克 静脉使用 冷藏 仅Rx www.lilly.com 礼来公司 包装纸箱– Xigris 20毫克纸箱1ctNDC 0002-7561-01 1个小瓶 VL 7561 Drotrecogin alfa（已激活） Xigris® 20毫克 静脉使用 冷藏 仅Rx www.lilly.com 礼来公司
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