Xopenex浓缩液

Xopenex吸入溶液浓缩剂的适应症和用法

XOPENEX（盐酸左丙丁醇）吸入溶液浓缩剂适用于治疗或预防可逆性阻塞性气道疾病的成人，青少年和6岁及以上儿童的支气管痉挛。

Xopenex吸入溶液浓缩剂量和给药

Xopenex吸入溶液浓缩剂仅用于口服吸入。给药前用无菌生理盐水稀释。使用连接到空气压缩机的标准喷射雾化器（带有面罩或烟嘴）通过雾化进行管理。不要超过推荐剂量。对于小于1.25 mg的剂量，必须使用非浓缩液（即XOPENEX吸入溶液，3 mL）。

6至11岁的儿童：对于6至11岁的患者，XOPENEX吸入溶液的推荐剂量为0.31 mg，每天3次，通过雾化给药。每天三次，常规剂量不应超过0.63 mg。

≥12岁的成人和青少年：对于12岁及以上的患者，XOPENEX吸入溶液的建议起始剂量为0.63 mg，每天3次，每6至8小时一次，通过雾化给药。

年龄在12岁及12岁以上，患有更严重的哮喘的患者或对0.63 mg的XOPENEX吸入溶液没有充分反应的患者，每天3次服用1.25 mg可能会受益。

应当严密监测接受最高剂量XOPENEX吸入溶液治疗的患者的全身不良反应，并应权衡这种风险与改善疗效的可能性。

可以按照医学指示继续使用XOPENEX吸入溶液，以帮助控制支气管痉挛的反复发作。在这段时间内，大多数患者会从定期使用吸入溶液中获得最佳收益。

如果先前有效的剂量方案无法提供通常的应答，则可能是哮喘不稳定的标志，需要重新评估患者和治疗方案，并特别考虑可能需要消炎治疗，例如皮质类固醇。

尚未确定XOPENEX吸入溶液在雾化器中与其他药物混合时的药物相容性（物理和化学），功效和安全性。

当使用PARI LC喷气™和PARI LC加™雾化器和PARI主®杜拉-内布拉斯加州®2000和杜拉-纳布®3000台压缩机给予XOPENEX吸入溶液的安全性和有效性已经得到确认的临床试验。使用其他雾化器系统给药时，尚未确定XOPENEX吸入溶液的安全性和有效性。

剂型和优势

吸入溶液浓缩液：0.5 mL单位剂量的小瓶，其中含有1.25 mg的左氧丁醇，使用前必须稀释。 Xopenex吸入溶液浓缩剂可分为30个独立包装的小瓶包装。

禁忌症

XOPENEX吸入解决方案禁用于对沙丁胺醇或消旋沙丁胺醇过敏的患者。反应包括荨麻疹，血管性水肿，皮疹，支气管痉挛，过敏反应和口咽水肿[见警告和注意事项（ 5.6 ） ]。

警告和注意事项

矛盾性支气管痉挛

XOPENEX吸入溶液可能产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果发生自相矛盾的支气管痉挛，应立即停用XOPENEX吸入溶液，并采取替代疗法。应当认识到，与吸入制剂相关的悖论性支气管痉挛经常在首次使用新药瓶时发生。

哮喘恶化

哮喘可能在数小时内急剧恶化，或在数天或更长时间内长期恶化。如果患者比平时需要更多剂量的XOPENEX吸入溶液，则可能是哮喘不稳定的标志，需要重新评估患者和治疗方案，并特别考虑可能需要的抗炎治疗，例如皮质类固醇。

使用消炎药

XOPENEX吸入溶液不能替代皮质类固醇。单独使用β-肾上腺素能激动剂可能不足以控制许多患者的哮喘。应尽早考虑在治疗方案中添加抗炎药，例如皮质类固醇。

心血管作用

与其他β-肾上腺素能激动剂一样，XOPENEX吸入解决方案可以通过心率，血压和症状来衡量某些患者在临床上产生的重要心血管效应。尽管以推荐剂量服用XOPENEX吸入溶液后这种作用并不常见，但如果发生，则可能需要停药。此外，据报道，β激动剂会产生心电图（ECG）变化，例如t波变平，QTc间隔延长和ST段压低。这些发现的临床意义尚不清楚。因此，对于所有患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者，应谨慎使用XOPENEX吸入溶液，与所有拟交感神经胺一样。

不要超过推荐剂量

不要超过推荐剂量。据报导，在哮喘患者中过度使用吸入拟交感神经药可导致死亡。确切的死亡原因尚不清楚，但怀疑有严重的急性哮喘危机的意外发展和随后的低氧引起的心脏骤停。

立即超敏反应

给予左沙丁胺醇或外消旋沙丁胺醇后可能立即发生超敏反应。反应包括荨麻疹，血管性水肿，皮疹，支气管痉挛，过敏反应和口咽水肿。在接受XOPENEX吸入溶液时立即发生超敏反应的患者的临床评估中，必须考虑超敏反应的可能性。

共存条件

与所有拟交感神经胺类药物一样，XOPENEX吸入溶液在患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，高血压和心律不齐的患者中应谨慎使用；患有抽搐障碍，甲状腺功能亢进症或糖尿病的患者；对拟交感神经胺反应异常的患者。在个别患者中已经观察到临床上收缩压和舒张压的显着变化，并且在使用任何β-肾上腺素支气管扩张剂后可能会发生在某些患者中。

血糖可能发生变化。据报道，大剂量静脉外消旋沙丁胺醇会加剧先前存在的糖尿病和酮症酸中毒。

低钾血症

与其他β-肾上腺素能激动剂药物一样，XOPENEX吸入溶液可能通过细胞内分流术在某些患者中产生明显的低钾血症，这有可能产生不利的心血管作用。减少通常是短暂的，不需要补充。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 矛盾性支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 心血管效应[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]
• 立即的超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ） ]
• 低钾血症[见警告和注意事项（ 5.8 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在该药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

12岁及以上的成人和青少年

有关XOPENEX吸入溶液在成人和青少年中的不良反应信息来自一项针对362名12岁及12岁以上哮喘患者的为期4周，多中心，随机，双盲，主动和安慰剂对照的研究。表1列出了接受XOPENEX吸入溶液或消旋沙丁胺醇的患者中≥2％的不良反应，并且比接受安慰剂的患者中的不良反应更为频繁。

与其他活性治疗组相比，XOPENEX吸入溶液0.63 mg组的某些系统性β-肾上腺素不良反应（例如震颤，神经质）的发生率略低。这些微小差异的临床意义尚不清楚。

在XOPENEX吸入溶液1.25 mg和消旋沙丁胺醇2.5 mg组中，药物给药后15分钟的心率变化以及药物给药后1和29天1小时的血浆葡萄糖和钾的变化在临床上可比较（见表2 ）。与其他活性治疗组相比，XOPENEX吸入溶液0.63 mg组的心率和血浆葡萄糖变化略少（参见表2 ）。这些微小差异的临床意义尚不清楚。与所有活动治疗组的第1天相比，在第4周后，对心率，血浆葡萄糖和血浆钾的影响通常会减弱。

在这项研究中，未观察到与施用XOPENEX吸入溶液有关的其他临床相关实验室异常。

在临床试验中，与其他积极治疗组相比，接受XOPENEX 1.25 mg的患者报告的严重不良事件，因不良事件引起的停药以及临床上显着的ECG变化数量略多。

在任何临床试验中，接受XOPENEX的292名受试者中不到2％发生了以下不良反应，这些不良反应被认为可能与XOPENEX有关：

被认为可能与XOPENEX相关的以下反应发生率低于接受治疗的受试者的2％，但发生频率低于接受安慰剂的患者：哮喘加重，咳嗽增加，喘息，出汗和呕吐。

6至11岁的儿童患者

有关XOPENEX吸入解决方案在儿科患者中的不良反应信息来自一项为期3周，多中心，随机，双盲，主动和安慰剂对照试验，涉及316名6至11岁的儿科患者。表3列出了任何治疗组中≥2％的患者发生的不良反应，并且比接受安慰剂的患者更频繁。

心率，血浆葡萄糖和血清钾的变化示于表4 。这些微小差异的临床意义尚不清楚。

上市后经验

除临床试验中报告的不良反应外，在批准的XOPENEX吸入溶液使用后还观察到以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。这些事件因其严重性，报告频率或可能由β介导的机制而被选择包括在内：血管性水肿，过敏性反应，心律不齐（包括心房纤颤，室上性心动过速，心脏收缩期），哮喘，胸痛，咳嗽增加，发声困难，呼吸困难，胃食管反流病（GERD），代谢性酸中毒，恶心，神经质，皮疹，心动过速，震颤，荨麻疹。

此外，XOPENEX吸入溶液与其他拟交感神经药一样，会引起不良反应，例如高血压，心绞痛，眩晕，中枢神经系统刺激，失眠，头痛以及口咽干燥或刺激。

药物相互作用

短效支气管扩张药

在接受XOPENEX吸入溶液治疗的患者中，避免同时使用其他速效拟交感神经支气管扩张剂或肾上腺素。如果要通过任何途径使用其他肾上腺素药物，则应谨慎使用，以避免有害的心血管作用。

Beta阻滞剂

β-肾上腺素受体阻断剂不仅会阻断β-肾上腺素能激动剂（如XOPENEX吸入溶液）的肺部作用，而且可能在哮喘患者中产生严重的支气管痉挛。因此，哮喘患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，例如心肌梗死后的预防，对于哮喘患者，使用β-肾上腺素能阻断剂可能没有可接受的替代方法。在这种情况下，应谨慎选择心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

利尿剂

使用非钾保留性利尿剂（例如loop和噻嗪类利尿剂）可能会导致ECG改变或低钾血症，β激动剂会严重恶化，尤其是当超过推荐剂量的β激动剂时。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但建议同时使用β激动剂和不留钾的利尿剂。考虑监测钾水平。

地高辛

对于接受地高辛治疗10天的正常志愿者，单剂量静脉注射和口服消旋沙丁胺后，血清地高辛水平分别下降了16％和22％。这些发现对于长期接受XOPENEX吸入溶液和地高辛治疗的阻塞性气道疾病患者的临床意义尚不清楚。不过，谨慎评估目前正在接受地高辛和XOPENEX吸入溶液的患者的血清地高辛水平是明智的。

单胺氧化酶抑制剂或三环抗抑郁药

对于使用单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药治疗的患者，或在停用此类药物的2周内，应谨慎使用XOPENEX吸入溶液，因为可能会增强左氧丁丁对血管系统的作用。考虑服用MAO抑制剂或三环类抗抑郁药的患者的替代疗法。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视接受哮喘药物（包括XOPENEX）的妇女在怀孕期间的妊娠结局。要注册MotherToBaby妊娠研究的哮喘和妊娠研究或获得有关注册表的更多信息，请致电1-877-311-8972或访问www.mothertobaby.org/ongoing-study/asthma。

风险摘要

尚无针对孕妇的Xopenex吸入溶液浓缩物的充分且得到良好控制的研究。在孕妇中使用Xopenex吸入溶液浓缩剂有临床考虑因素[请参见临床注意事项]。

向怀孕的兔子口服盐酸左旋布特罗尔后，没有证据表明剂量高达25 mg / kg /天有致畸性[大约是成人每日每毫克mg / m的盐酸左旋布特罗尔最大推荐吸入剂量（MRHDID）的108倍” 2基础]；但是，消旋硫酸沙丁胺醇在小鼠（c裂）和兔子（颅裂症）中的致畸作用略高于人的治疗范围（参见数据）。

所指示人群的主要先天缺陷和流产的估计背景风险未知。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

在哮喘控制不良或中度的妇女中，母亲先兆子痫的风险增加，而早产，低出生体重，新生儿的胎龄较小。应密切监测孕妇并根据需要调整药物以维持最佳控制。

人工或分娩

由于β-肾上腺素能激动剂有可能干扰子宫收缩力，因此应将XOPENEX吸入溶液用于分娩时支气管痉挛的治疗，仅限于那些获益明显超过风险的患者。

XOPENEX吸入解决方案未获批准用于早产的管理。尚未确定使用XOPENEX进行宫缩溶解时的获益风险比。严重的不良反应，包括母亲肺水肿，已经报道期间或之后与β-2激动剂，包括外消旋沙丁胺醇治疗早产。

数据

动物资料

在器官发生期间向怀孕的新西兰白兔口服左旋盐酸左旋布特罗没有发现致畸性的证据，剂量高达25 mg / kg /天（以毫克/立方米2为基础，约为成人左旋左旋盐酸盐酸MRHDID的108倍） ）。在一项大鼠发育研究中，通过吸入给药的消旋硫酸沙丁胺醇在暴露于MRHDID的63倍（母体剂量为10.5 mg / kg时，以mg / m 2为基础）时，未产生任何致畸作用。

但是，使用消旋硫酸沙丁胺醇的其他开发研究确实以稍高于人类治疗范围的剂量对小鼠和兔子产生致畸作用。在兔的一项发育研究中，口服硫酸沙丁胺醇对19胎中的7胎（37％）口服了硫酸沙丁胺醇，其成年率是成人MRHDID的215倍（以mg / m 2为基础，母体剂量为50 mg / kg）。在一项小鼠发育研究中，皮下注射硫酸沙丁胺醇会使111只胎儿中的5只（4.5％）胎儿产生c裂，其暴露量约为成人MRHDID的0.3倍（以mg / m 2为基础，母体剂量为0.25 mg / kg /日），在108名胎儿中有10名（9.3％）（约MRHDID的3倍）（以mg / m 2为基础，母体剂量为2.5 mg / kg /天）。以0.025 mg / kg /天（即小于治疗剂量）的母亲剂量，以mg / m 2为基础，成人的MRHDID约为0.03倍时，未观察到类似效果。皮下注射异丙肾上腺素（阳性对照）的72名胎儿中有22名（30.5％）的胎儿发生pa裂。

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于人乳中存在左旋丁烯醇，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的可用数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对XOPENEX吸入溶液的临床需求以及XOPENEX吸入溶液或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

6岁及以上的儿科患者

XOPENEX吸入解决方案的安全性和有效性已在6岁及以上的小儿患者中通过充分且受到良好控制的临床试验确定[见不良反应（ 6 ）和临床研究（ 14 ） ]。

小于6岁的小儿患者

年龄小于6岁的小儿患者不建议使用XOPENEX吸入溶液。

在该年龄组中使用XOPENEX吸入溶液进行的临床试验未能达到主要功效终点，并证明了慢性XOPENEX治疗后与哮喘相关的不良反应数量增加。

XOPENEX吸入解决方案在379名年龄小于6岁的哮喘或反应性气道疾病的儿科患者中进行了研究（291名2至5岁的患者，以及88例从出生到2岁以下的患者）。 XOPENEX吸入溶液在该年龄组的疗效和安全性数据主要来自一项为期3周，多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究（研究1），研究对象是211名2至5岁的儿童，其中119人获得了XOPENEX吸入解决方案。在为期3周的治疗期间，接受XOPENEX吸入溶液0.31 mg，XOPENEX吸入溶液0.63 mg，消旋沙丁胺醇和安慰剂的组之间的小儿哮喘问卷（PAQ）的总得分无明显差异。一项为期4周，多中心，随机，改良盲点，安慰剂对照的研究（研究2）对出生后至3岁之间的196名患者进行了为期4周的长期安全服药后的其他安全性数据，其中63例患者接受了开放标签的XOPENEX吸入溶液。在这两项研究中，与对照相比，在XOPENEX吸入治疗的受试者中，治疗引起的哮喘急性发作或哮喘相关的不良反应以及因哮喘引起的治疗中止发生的频率更高（表5 ）。其他不良反应与在6岁及以上患者的临床试验人群中观察到的一致[见不良反应（ 6.1 ）]。

老人用

XOPENEX吸入溶液的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。在为期4周的临床研究中，只有5名65岁以上的患者接受XOPENEX吸入溶液的治疗[请参阅临床药理学（ 12 ）和临床研究（ 14 ） ]（n = 2代表0.63 mg，n = 3代表1.25 mg ）。在这些患者中，在第1天首次给药后和治疗4周后观察到支气管扩张。通常，年龄在65岁以上的患者应以0.63 mg XOPENEX吸入溶液的剂量开始使用。如果由于支气管扩张剂反应不充分而在临床上有保证，则在耐受的情况下，结合频繁的临床和实验室监测，可将XOPENEX吸入溶液的剂量增加至建议的最大每日剂量[见剂量和用法（ 2 ） ]。

肾功能不全

已知沙丁胺醇基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者中毒反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

过量

过量用药的预期症状是过度刺激β-肾上腺素受体和/或出现或夸大不良反应（ 6 ）中列出的任何症状，例如癫痫，心绞痛，高血压或低血压，心动过速（最高200次搏动） /分钟，心律不齐，神经质，头痛，震颤，口干，心慌，恶心，头晕，疲劳，全身乏力和失眠。低钾血症也可能发生。与所有拟交感神经药物一样，滥用XOPENEX吸入溶液可能会导致心脏骤停甚至死亡。治疗包括停用XOPENEX吸入溶液和适当的对症治疗。考虑到这种药物会产生支气管痉挛，可以考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂。没有足够的证据来确定透析是否对过量使用XOPENEX吸入溶液有益。

Xopenex吸入溶液浓缩物说明

Xopenex吸入溶液浓缩物是一种左旋沙丁胺盐酸盐的无菌，透明，无色，无防腐剂的溶液，左旋丁戊醇为外消旋沙丁胺醇的（R）-对映体。盐酸左旋沙丁胺醇是相对选择性β2 -肾上腺素能受体激动剂[见临床药理学（ 12 ）]。为盐酸左旋沙丁胺醇的化学名称为（R）-α1 - [[（1,1-二甲基乙基）氨基]甲基] -4-羟基-1,3-苯二盐酸盐，和其建立的化学结构如下：