Zilxi

Zilxi的适应症和用法

Zilxi被指定用于治疗成人酒渣鼻的炎症性病变[见临床研究（ 14 ）] 。

使用限制

米诺环素的这种制剂尚未用于治疗感染。为了减少耐药菌的产生并保持其他抗菌药物的有效性，应仅按照指示使用Zilxi [请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）] 。

Zilxi剂量与用法

仅用于局部使用，不用于口服，眼科或阴道内使用。

充分摇晃罐头后，应从罐头到手的指尖上涂抹少量局部泡沫（例如樱桃大小的泡沫），然后以薄层形式涂抹在面部的所有区域。可以根据需要使用其他Zilxi泡沫，以确保对整个面部进行处理。每天至少在睡前1小时左右，每天大约在同一时间使用局部泡沫。使用本产品后，患者至少应在1个小时内不要洗澡，淋浴或游泳。

剂型和优势

外用泡沫，1.5％。

每克Zilxi含有15 mg的米诺环素（相当于16 mg的盐酸米诺环素），并以黄色悬浮液的形式在加压铝气雾剂容器（罐）中提供。

禁忌症

对Zilxi中的四环素或任何其他成分过敏的人禁用该药。

警告和注意事项

易燃

Zilxi的推进剂是易燃的。指导患者在使用过程中及之后立即避免起火，燃烧和吸烟。请勿刺破和/或焚化容器。请勿使容器受热和/或在高于120°F（49°C）的温度下存放。

致畸作用

与其他四环素类药物一样，米诺环素在怀孕期间口服时可能会抑制骨骼生长。根据动物数据，口服时，四环素会在胎盘组织中穿过胎盘，并会在发育中的胎儿上引起骨骼畸形和骨骼发育迟缓[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）和非临床毒理学（ 13 ）” 。

牙齿变色

在牙齿发育过程中口服四环素类药物（怀孕，婴儿期和8岁以下的儿童的中期和中期）可能会导致牙齿永久变色（黄灰棕色）。在长期口服四环素期间，这种不良反应更为常见，但在反复短期疗程后已观察到。口服四环素药物也有牙釉质发育不全的报道。不建议在牙齿发育过程中使用四环素药物。

抑制骨骼生长

所有四环素在任何骨形成组织中均形成稳定的钙复合物。口服四环素每6小时服用一次四环素的人，早产儿的腓骨生长率下降。当停药时，该反应显示为可逆的。

动物研究结果表明，口服四环素穿过胎盘，在胎儿组织中发现，并可能导致发育中的胎儿骨骼发育迟缓。在妊娠早期口服治疗的动物中已经注意到了胚胎毒性的证据[参见在特定人群中的使用（ 8.1 ）]。

艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻

几乎所有的抗菌剂（包括口服米诺环素）都已报道难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂处理会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗无效，可能需要行结肠切除术。所有在使用抗生素后出现腹泻的患者中都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD在服用抗菌药物后两个月内发生。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要停止使用非针对艰难梭菌的抗生素。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗生素治疗以及手术评估。

肝毒性

据报道，口服米诺环素可导致严重肝损伤的上市后病例，包括不可逆转的药物性肝炎和暴发性肝衰竭（有时是致命的）。

代谢作用

四环素类药物的抗合成代谢作用可能导致血尿素氮（BUN）升高。在功能明显受损的患者中，较高的四环素类药物血清水平可能导致氮质血症，高磷酸盐血症和酸中毒。如果存在肾功能不全，建议的口服或非肠道剂量可能会导致药物的全身累积过多，并可能引起肝毒性。在这种情况下，请向下调整剂量，如果延长治疗时间，建议确定药物的血清水平。

中枢神经系统的影响

口服米诺环素治疗已报告中枢神经系统副作用，包括头晕，头晕或眩晕。经历这些症状的患者在接受米诺环素治疗时应注意驾驶车辆或使用危险机械。这些症状在治疗过程中可能会消失，在停药时可能会消失。

颅内高压

颅内高压与口服四环素类药物的使用有关。颅内高压的临床表现包括头痛，视力模糊，复视和视力丧失。胃镜检查可发现乳头水肿。体重超重或有IH病史的育龄妇女发生颅内高压的风险更大。在开始使用四环素治疗之前，应先询问患者的视力障碍。应避免同时使用异维A酸和四环素，因为已知异维A酸（一种全身性类维生素A）会引起颅内高压。

尽管颅内高压通常在停药后消失，但存在永久性视力丧失的可能性。如果在治疗过程中发生视力障碍，应立即进行眼科评估。由于停止用药后数周内颅内压仍会升高，因此应对患者进行监测，直到病情稳定为止。

自身免疫综合征

四环素已与自身免疫综合征的发展有关。长期服用口服米诺环素与药物引起的狼疮样综合征，自身免疫性肝炎和血管炎有关。口服米诺环素后不久出现零星的血清病病例。症状可能表现为发烧，皮疹，关节痛和不适。对于有症状的患者，请立即停止使用所有四环素类药物，包括Zilxi。

光敏性

在一些口服四环素的人中观察到了过度的晒伤反应所表现出的光敏性。对于米诺环素，该反应的报道频率较低。尽管在人类皮肤安全性研究中Zilxi不会引起光毒性或光过敏反应，但患者应在使用米诺环素时尽量减少或避免暴露于自然或人工阳光下（晒黑床或UVA / B处理）。如果患者在使用Zilxi时需要在户外，则应穿宽松的衣服以保护皮肤免受日晒，并与医生讨论其他防晒措施。建议患者在出现第一批晒伤迹象时停止Zilxi的治疗。

严重的皮肤/超敏反应

据报道，上市后口服米诺环素会导致过敏反应，严重的皮肤反应（例如史蒂文斯·约翰逊综合症），多形性红斑以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）综合症的药物反应。 DRESS综合征包括皮肤反应（例如皮疹或剥脱性皮炎），嗜酸性粒细胞增多症和以下一种或多种内脏并发症，例如：肝炎，肺炎，肾炎，心肌炎和心包炎。可能出现发烧和淋巴结肿大。在某些情况下，口服米诺环素会导致死亡。如果识别出该综合征，请立即停用Zilxi。

组织色素沉着

已知口服四环素会引起色素沉着过度。四环素疗法可能会在许多器官中引起色素沉着过度，包括指甲，骨头，皮肤，眼睛，甲状腺，内脏组织，口腔（牙齿，粘膜，牙槽骨），巩膜和心脏瓣膜。据报道，皮肤和口腔的色素沉着与给药时间或给药量无关，而据报道，其他组织的色素沉着在长期给药后也会发生。皮肤色素沉着包括弥漫性色素沉着以及疤痕或受伤部位的色素沉着。

耐药菌的发展

Zilxi尚未在感染治疗中进行评估。使用Zilxi的患者可能会产生对四环素的细菌耐药性，因此，在选择抗菌治疗时应考虑与感染相关的细菌的敏感性。由于在使用Zilxi的过程中可能会产生耐药菌，因此应仅按指示使用。

过度感染/微生物过度繁殖的潜力

Zilxi的使用可能会导致包括真菌在内的不敏感生物的过度生长。如果发生超级感染，请终止Zilxi并采取适当的治疗方法。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在三项（两期3期和一期2期）多中心，随机，双盲，车辆对照试验中，成年受试者每天一次应用Zilxi或车辆，持续12周。共有1,087名受试者接受了Zilxi治疗，而591名接受了媒介治疗。大多数受试者是白人（97％）和女性（70％）。大约67％是非西班牙裔/拉丁美洲裔。平均年龄为50.0岁，年龄范围为18至86岁。

≥1％的接受Zilxi治疗的受试者报告的最常见不良反应为腹泻（分别为1％和0％），并且比用赋形剂治疗的受试者更为频繁。

在这两个3期试验中，在每次研究访视时均通过评估红斑，毛细血管扩张，烧灼/刺痛，潮红/泛红，干燥，瘙痒，脱皮和色素沉着过度来进行局部耐受性评估。表1列出了按发生率（％）和严重程度分级的局部耐受性评估。

与相应的基线值相比，接受Zilxi治疗的受试者在第12周的局部耐受性症状和体征有所改善。这些发生的频率和严重性与接受Zilxi媒介物治疗的受试者相似。

在Zilxi的一项为期40周的开放标签扩展安全性研究中（总共长达52周的治疗）[NCT03276936]，第52周时局部耐受性体征和症状的发生频率和严重程度与第12周时报道的相当。

药物相互作用

抗凝剂

由于已显示四环素会降低血浆凝血酶原活性，因此正在接受抗凝治疗的患者可能需要向下调整其抗凝剂量。

青霉素

由于抑菌药物可能会干扰青霉素的杀菌作用，因此建议避免与青霉素一起使用四环素类药物。

药物/实验室测试的相互作用

由于干扰荧光测试，尿儿茶酚胺水平可能会错误升高。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Zilxi的现有数据不足以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或其他不良母婴后果的风险。在最大的临床使用条件下，每日一次局部施用Zilxi后，人体对Zilxi的全身吸收率很低[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。由于全身暴露量低，因此预期母体使用Zilxi不会导致胎儿大量暴露于该药物。

当在妊娠期间口服给予四环素类药物可能引起牙齿和骨生长的可逆抑制的永久变色[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.3 ， 5.4 ）]。

Zilxi没有进行动物繁殖研究。在动物生殖研究中，在器官形成过程中向怀孕的大鼠和兔子口服美诺环素可分别导致Zilxi的最大推荐人剂量（基于AUC比较的MRHD）的2000次和1300次全身暴露，引起胎儿骨骼畸形（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

口服动物实验的结果表明，四环素穿过胎盘，在胎儿组织中发现，并可能导致发育中胎儿的骨骼发育延迟。

米诺环素在器官发生期间分别以30 mg / kg / day和100 mg / kg / day的剂量口服给怀孕的大鼠和兔子，引起胎儿骨骼畸形（弯曲的四肢骨），分别为2000次和1300次，分别基于AUC比较在MRHD处的全身暴露）。在器官发生期间以10 mg / kg /天的剂量向妊娠大鼠口服米诺环素时，观察到平均胎体重降低（基于AUC比较，MRHD全身暴露量的680倍）。

在一项研究中评估了米诺环素对大鼠围产期和产后发育的影响，该研究涉及通过泌乳在器官发生期间以5、10或50 mg / kg /天的剂量向怀孕的大鼠口服给药。在这项研究中，接受50 mg / kg /天的怀孕女性的体重增加显着降低（基于AUC比较，MRHD全身暴露的1,700倍）。没有观察到治疗对妊娠期或每窝产仔的数量的影响。在F1幼崽（接受米诺环素的动物的后代）中观察到的总体外部异常现象包括体型减小，前肢旋转不当以及四肢减小。没有观察到对F1幼仔的身体发育，行为，学习能力或繁殖的影响，对F2幼仔（F1动物的后代）的总体外观也没有影响。

哺乳期

风险摘要

口服后母乳中存在四环素类药物，包括米诺环素。哺乳母亲局部用药后，母乳中是否存在美满霉素。没有有关米诺环素对牛奶生产的影响的数据。由于可能会产生严重的不良反应，因此建议患者在使用Zilxi的治疗期间不建议母乳喂养[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

儿科用

尚未在儿科患者中评估Zilxi治疗酒渣鼻发炎性病变的安全性和有效性。

老人用

Zilxi的临床试验中有278名65岁以上的受试者（占1,678名受试者的16.6％）。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

Zilxi说明

盐酸米诺环素是四环素的半合成衍生物，为[4S-（4α，4aα，5aα，12aα）] 4,7-双（二甲基氨基）-1,4,4a，5,5a，6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-萘并羧酰胺单盐酸盐。结构式如下所示：

C 23 H 27 N 3 O 7 •HCl MW 493.94

每克Zilxi在黄色悬浮液泡沫中均含有微粉化的15 mg米诺环素，相当于16 mg盐酸米诺环素。

此外，1.5％的Zilxi局部泡沫包含以下非活性成分：大豆油，椰子油，轻矿物油，环甲硅油，鲸蜡硬脂醇，硬脂酸，肉豆蔻醇，氢化蓖麻油，白蜡（蜂蜡），硬脂醇，二十二烷醇。 Zilxi局部用泡沫剂是从用推进剂（丁烷+异丁烷+丙烷）加压的铝制容器（罐）中分配的。

Zilxi-临床药理学

作用机理

Zilxi用于治疗酒渣鼻的炎症性损伤的机制尚不清楚。

药效学

Zilxi用于治疗酒渣鼻炎性病变的药效学尚不清楚。

药代动力学

在一项药代动力学研究中，患有酒渣鼻（N = 20）炎性病变的18岁或18岁以上的男性和女性受试者每天一次将约2克Zilxi局部涂抹于面部，持续14天。

第1天的米诺环素给药后0-24小时（AUC 0-24h ）的平均±SD最大血浆浓度（C max ）和浓度时间曲线下的面积分别为1.3±0.9 ng / mL和22.5±16.2 h·ng / mL。在患有酒渣鼻炎性病变的受试者中每日服用Zilxi 14天后，在第1天达到稳态，而米诺环素的全身蓄积并不明显。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项致癌性研究中，每天对雄性和雌性大鼠口服一次盐酸米诺环素，长达104周，剂量最高为200 mg / kg /天，在男女中，盐酸米诺环素与甲状腺的滤泡细胞瘤有关，包括男性中腺瘤，癌的发病率以及腺瘤和癌的合并发生率，女性中腺瘤和腺瘤和癌的合并发生率。在一项致癌性研究中，每天对雄性和雌性小鼠口服一次盐酸米诺环素，长达104周，剂量最高为150 mg / kg /天，暴露于盐酸米诺环素不会导致这两种肿瘤中肿瘤的发生率显着增加。男性或女性。

在存在或不存在代谢活化的情况下，米诺环素在体外不能通过细菌反向突变测定（Ames试验）或CHO / HGPRT哺乳动物细胞测定进行诱变。米诺环素在使用人外周血淋巴细胞的体外或在小鼠微核试验的体内均无致死作用。

口服剂量达300 mg / kg /天的米诺环素（根据AUC比较，MRHD全身暴露量的27,500倍）不会影响大鼠的雄性和雌性生殖性能。然而，对雄性大鼠口服给予100或300 mg / kg /天的米诺环素（基于AUC比较，分别在MRHD全身暴露10,000或27,500倍）对精子发生产生不利影响。

口服米诺环素300 mg / kg / day时观察到的影响包括每克附睾的精子细胞数量减少，运动精子百分比明显减少，以及（100和300 mg / kg / day时）精子数量增加形态异常的精子细胞。在精子样本中观察到的形态异常包括头部缺失，头部畸形和鞭毛异常。

临床研究

在两项针对酒渣鼻炎性病变的受试者的为期12周的多中心，随机，双盲，载体对照试验中，评估了Zilxi每日一次的安全性和有效性（试验1 [NCT02601963]和试验2 [NCT03142451]）。在18岁及以上的1,522名受试者中评估了疗效。 Zilxi或其媒介物每天使用一次，持续12周；在这些试验中，不允许使用其他影响酒渣鼻炎性病变过程的局部或全身药物。

要求受试者在基线时具有在15-75个病变范围内的炎性病变计数和研究者全球评估（IGA）评分为3（“中度”）或4（“严重”）。

总体而言，白人占96％，女性占71％。 383名（25％）受试者年龄在18至40岁之间，899（59％）受试者在41至64岁之间，240（16％）名受试者在65岁以上。基线时，受试者的平均炎性病变计数为29.4。另外，大约87％的受试者的IGA得分为3（“中等”）。

共同主要疗效终点是第12周炎性病变计数相对于基线的绝对变化以及第12周治疗成功的受试者比例，定义为IGA评分为0（“清晰”）或1（“几乎清晰”） ），并且在第12周时相对于基线至少有两级改善（降低）。疗效结果列于表2中。

供应/存储和处理方式

供应方式

Zilxi TM （米诺环素）局部用泡沫剂，1.5％是一种黄色悬浮液，装在加压的铝质气雾剂容器（罐）中。每克Zilxi所含的米诺环素15毫克等效于盐酸米诺环素16毫克，其供应方式如下：

NDC 72356-103-03 30克罐

存储

Zilxi必须在2ºC– 8ºC（36ºF– 46ºF）的温度下存放，直到分配给患者。

分配后，患者将Zilxi在低于25ºC（77ºF）的室温下存放90天。不要存放在冰箱中。

处理方式

第一次使用之前，请先让罐子升至室温。

使用前先摇匀即可。

警告：易燃。在施工过程中以及施工后立即避免起火，燃烧或吸烟。内容承受压力。请勿刺穿或焚烧。请勿暴露于高温或高于49 o C（120 o F）的温度下。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

使用以下信息和说明的1.5％使用Zilxi（米诺环素）外用泡沫告知患者：

易燃

Zilxi的推进剂是易燃的。指导患者在使用过程中及之后立即避免起火，燃烧和吸烟。

牙齿变色

建议小儿患者的护理人员，根据口服四环素的观察结果，Zilxi可能会在牙齿发育期间（通常不超过8岁）导致乳齿和恒牙永久变色。

哺乳期

告诫妇女在Zilxi治疗期间不建议母乳喂养。

组织色素沉着

根据口服美满霉素的观察结果，告知患者Zilxi可能导致皮肤，疤痕，牙齿或牙龈变色。

艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻

告知患者口服米诺环素治疗可能会引起艰难梭菌相关性腹泻。如果患者在使用Zilxi时出现水样或血便，建议患者就医。

肝毒性

告知患者口服米诺环素报告有肝毒性的可能性。如果患者出现肝毒性的症状或体征，包括食欲不振，疲倦，腹泻，黄疸，出血倾向增加，精神错乱和嗜睡，建议患者就医。

中枢神经系统的影响

告知患者口服米诺环素治疗已报告中枢神经系统不良反应，包括头晕或眩晕。如果在Zilxi上遇到此类症状，请警告患者有关驾驶车辆或使用危险机械的信息。

颅内高压

告知患者米诺环素治疗可导致颅内高压。如果患者出现异常的头痛，视觉症状（例如视力模糊，复视和视力丧失），建议他们就医。

光敏性

告知患者在一些口服四环素（包括米诺环素）的个体中观察到夸张的晒伤反应所表现出的光敏性。建议患者在使用Zilxi时尽量减少或避免暴露于自然或人工紫外线（晒黑床或UVA / B处理）。如果患者在使用Zilxi时需要在户外，请讨论其他防晒措施。建议患者在出现第一批晒伤迹象时停止治疗。

自身免疫综合征

告知患者使用口服四环素类药物（包括米诺环素）已观察到自身免疫综合征，包括药物诱发的狼疮样综合征，自身免疫性肝炎，血管炎和血清病。症状可能表现为关节痛，发烧，皮疹和不适。建议患有此类症状的患者立即停药并寻求医疗帮助。

其他资讯

Zilxi应严格按照指示使用。
Zilxi可能弄脏织物。

制造商：ASM Aerosol-Service AG，瑞士莫林
生产厂商：Foamix Pharmaceuticals Inc.，Bridgewater，NJ 08807
葡萄牙或瑞士的产品

103G0001

Zilxi是Foamix Pharmaceuticals Inc.的商标。
所有其他商标均为其各自所有者的财产。
Foamix Pharmaceuticals Ltd版权所有©2020。保留所有权利。

该患者信息已经美国食品和药物管理局批准发布：05/2020

使用说明
Zilxi TM （ZILK-see）
（米诺环素）
外用泡沫

重要信息： Zilxi仅在皮肤上使用（局部使用）。 Zilxi不适用于您的嘴，眼或阴道。

在开始使用Zilxi之前和每次补充笔芯之前，请阅读本使用说明。可能有新的信息。此信息不能代替您与医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗方法。严格按照医疗保健提供者的指示使用Zilxi。

在应用Zilxi之前：

•

使用新的Zilxi罐时，请等罐升至室温后再使用。

•

如有必要，请使用温和的非药物清洁剂轻轻​​洗净脸部，然后用水冲洗并拍干皮肤。

•

每天大约在同一时间，就寝前至少1小时，将Zilxi涂在您的整个脸上。

步骤1：摇匀罐子。将拇指放在喷嘴上方的凸片下，然后提起以从Zilxi罐上取下盖子。
第2步：按罐子顶部，将少量（樱桃大小的）Zilxi分配到您的指尖上。
步骤3：套上一层薄薄的Zilxi，然后轻轻擦拭整个脸部。 You may need to use additional Zilxi to make sure that your entire face is treated.
• Wash your hands after applying Zilxi. • Zilxi can stain fabric.

This Instructions for Use has been approved by the US Food and Drug Administration. Issued: 05/2020

Manufactured by: ASM Aerosol-Service AG, Mohlin, Switzerland
Manufactured for: Foamix Pharmaceuticals Inc., Bridgewater, NJ 08807
Product of Portugal or Switzerland

103G2001

Zilxi is a trademark of Foamix Pharmaceuticals Inc.
All other trademarks are the properties of their respective owners.
Copyright © 2020, Foamix Pharmaceuticals Ltd. All rights reserved.

包装/标签主要显示面板

NDC 72356-103-03

Zilxi TM

(minocycline)
topical foam, 1.5%

For topical use only, not for oral, ophthalmic or intravaginal use

仅Rx

30 g

NDC 72356-103-03

Zilxi TM

(minocycline)
topical foam, 1.5%

For topical use only, not for oral, ophthalmic or intravaginal use

仅Rx

30 g

NDC 72356-103-90

Physician Sample
Not for Sale

Zilxi TM

(minocycline)
topical foam, 1.5%

For topical use only, not for oral, ophthalmic or intravaginal use

仅Rx

7 g

NDC 72356-103-90

Physician Sample
Not for Sale

Zilxi TM

(minocycline)
topical foam, 1.5%

For topical use only, not for oral, ophthalmic or intravaginal use

仅Rx

7 g