唑尼沙胺胶囊说明

唑尼沙胺胶囊（USP）是一种化学成分为磺胺类的抗癫痫药，与其他抗癫痫药无关。活性成分是唑尼沙胺，1,2-苯并恶唑-3-甲磺酰胺。分子式为C 8 H 8 N 2 O 3 S，分子量为212.23。唑尼沙胺是一种白色粉末，PK A = 10.2，并且可溶于甲醇，乙醇，乙酸乙酯和乙酸，难溶于水，氯仿和正己烷。

化学结构为：

每个用于口服的胶囊含有25 mg，50 mg或100 mg唑尼沙胺。此外，每个胶囊均包含以下非活性成分：胶体二氧化硅，微晶纤维素，硬脂酸和滑石粉。

25毫克胶囊壳包含明胶和二氧化钛。 50毫克的胶囊壳包含黑色氧化铁，明胶和二氧化钛。 100毫克胶囊壳包含D＆C黄色＃10，FD＆C红色＃40，明胶和二氧化钛。

25毫克和50毫克的胶囊印记油墨包含强氨溶液，黑色氧化铁，丁醇，脱水醇，异丙醇，氢氧化钾，丙二醇和虫胶。

100毫克胶囊印记油墨包含D＆C黄色＃10铝色淀，FD＆C蓝色＃1铝色淀，FD＆C蓝色＃2铝色淀，FD＆C红色＃40铝色淀，正丁醇，药用釉，丙二醇和合成黑氧化铁。

唑尼沙胺胶囊-临床药理学

作用机理

zonisamide发挥其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。唑尼沙胺在几种实验模型中均表现出抗惊厥活性。在动物中，zonisamide对最大电击引起的强直性发作有效，但对皮下戊四氮引起的阵挛性发作无效。唑尼沙胺提高了点燃的大鼠模型中普遍性癫痫发作的阈值，并减少了猫对视皮质的电刺激诱导的皮质局灶性癫痫发作的持续时间。此外，zonisamide抑制了大鼠皮层施用钨酸凝胶或猫皮层冷冻而引起的发作期尖峰和继发的癫痫发作。这些模型与人类癫痫的相关性未知。

唑尼沙胺可能通过在钠和钙通道上的作用而产生这些作用。体外药理研究表明，唑尼沙胺可阻断钠通道并降低电压依赖性瞬态内向电流（T型Ca 2+电流），从而稳定神经元膜并抑制神经元过度同步。体外结合研究表明，唑尼沙胺以变构形式与GABA /苯并二氮杂receptor受体离子载体复合体结合，不会产生氯离子通量的变化。其他体外研究表明，zonisamide（10至30 mcg / mL）抑制突触驱动的电活动，而不会影响突触后GABA或谷氨酸盐的反应（培养的小鼠脊髓神经元）或神经元或神经胶质对[ 3 H] -GABA的吸收（大鼠海马切片）。因此，zonisamide似乎不会增强GABA的突触活性。体内微透析研究表明，唑尼沙胺可促进多巴胺能和5-羟色胺能神经传递。

唑尼沙胺是一种碳酸酐酶抑制剂。这种药理作用对zonisamide的治疗作用的贡献是未知的。但是，zonisamide作为一种碳酸酐酶抑制剂，可能会引起代谢性酸中毒（请参阅“警告” ，“代谢性酸中毒”小节）。

药代动力学

吸收性
口服200到400 mg唑尼沙胺后，正常志愿者的血浆峰值浓度（范围为2到5 mcg / mL）在2到6个小时内出现。在有食物的情况下，达到最大浓度的时间会延迟，发生时间为4至6小时，但是食物对唑尼沙胺的生物利用度没有影响。唑尼沙胺的吸收与剂量成正比，范围为200至400 mg。然而，C max和AUC在800 mg时不成比例地增加，这可能是由于唑尼沙胺与红细胞的饱和结合所致。一旦达到稳定剂量，便会在14天内达到稳定状态。

分配
口服400 mg后，唑尼沙胺的表观分布体积（V / F）约为1.45 L / kg。唑尼沙胺的浓度为1.0至7.0 mcg / mL，约40％与人血浆蛋白结合。唑尼沙胺广泛地与红细胞结合，导致红细胞中唑尼沙胺的浓度比血浆中浓度高八倍。在治疗浓度的苯妥英钠，苯巴比妥或卡马西平存在下，zonisamide的蛋白质结合不会受到影响。

代谢与消除

向健康志愿者口服14 C-唑尼沙胺后，血浆中仅检测到唑尼沙胺。唑尼沙胺主要作为母体药物和代谢产物的葡糖苷酸在尿液中排泄。多次给药后，尿液中回收了放射性标记剂量的62％，到第10天粪便中的回收率达到了3％。唑尼沙胺通过N-乙酰基转移酶进行乙酰化反应，形成N-乙酰基唑尼酰胺，并还原成开环代谢物， 2-氨基磺酰基乙酰基苯酚（SMAP）。在排出的剂量中，回收的35％为唑尼沙胺，15％为N-乙酰唑尼沙胺和50％作为SMAP的葡糖苷酸。 zonisamide还原为SMAP是由细胞色素P450同工酶3A4（CYP3A4）介导的。唑尼沙胺不会诱导其自身的新陈代谢。对于未接受酶诱导性抗癫痫药（AED）的患者，口服唑尼沙胺的血浆清除率约为0.30至0.35 mL / min / kg。服用酶诱导的AED的同时，zonisamide的清除率增加到0.5 mL / min / kg。

单剂量给药后，唑尼沙胺的肾脏清除率约为3.5 mL / min。口服剂量的唑尼沙胺从红细胞中清除的速度为2 mL / min。唑尼沙胺在血浆中的消除半衰期约为63小时。唑尼沙胺在红细胞中的消除半衰期约为105小时。

特定人群

肾功能不全
对三组志愿者分别给予300 mg zonisamide剂量。第一组是健康组，肌酐清除率范围为70至152 mL / min。第2组和第3组的肌酐清除率分别为14.5至59 mL / min和10至20 mL / min。唑尼沙胺的肾清除率随着肾功能的降低而降低（分别为3.42、2.50、2.23 mL / min）。明显的肾功能不全（肌酐清除率<20 mL / min）与唑尼沙胺AUC增加35％相关（请参见“剂量和管理”部分）。

肝功能不全
尚无研究唑尼沙胺在肝功能受损患者中的药代动力学（请参见“剂量和管理”部分）。

年龄
300毫克单剂量唑尼沙胺的药代动力学在年轻人（平均年龄28岁）和老年人（平均年龄69岁）中相似。

性别与种族
没有性别和种族对zonisamide药代动力学的影响的信息。

唑尼沙胺对细胞色素P450酶的影响
使用人肝微粒体的体外研究显示，在唑尼沙胺水平上，细胞色素P450同工酶1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、2B6或2C8的抑制作用微不足道（<25％），是临床上未结合的血清的两倍或以上浓度。因此，预期zonisamide不会通过细胞色素P450介导的机制影响其他药物的药代动力学。

唑尼沙胺可能影响其他药物
抗癫痫药
在癫痫患者中，唑尼沙胺的稳态给药对卡马西平，拉莫三嗪，苯妥英钠或丙戊酸钠没有临床相关的药代动力学作用。

口服避孕药
在健康受试者中，在联合口服避孕药中，唑尼沙胺稳态给药不会影响乙炔雌醇或炔诺酮的血清浓度。

CYP2D6底物：
每天最多以400 mg的剂量将zonisamide的多次给药与50 mg单剂量的desipramine并用不会显着影响desipramine（一种CYP2D6活性的探针药物）的药代动力学参数。

P-gp底物
体外研究表明，唑尼沙胺是P-gp（MDR1）的弱抑制剂，IC50为267 mcmol / L。 zonisamide具有理论潜力，可能会影响P-gp底物的药物的药代动力学。

在也接受P-gp底物药物（例如地高辛，奎尼丁）的患者中，开始或停止唑尼沙胺或更改唑尼沙胺剂量时，应谨慎行事。

药品影响唑尼沙胺的潜力

可以诱导或抑制CYP3A4或N-乙酰基转移酶的同时用药可能会影响zonisamide的药代动力学。抑制或诱导葡糖醛酸苷结合的药物预计不会影响唑尼沙胺的药代动力学。

唑尼沙胺和拉莫三嗪之间不存在临床上显着的药代动力学相互作用，这表明唑尼沙胺与由UDP-GT代谢的物质相互作用的可能性较低。

CYP3A4诱导
诱导肝酶的药物会增加zonisamide的代谢和清除率，并降低其半衰期。服用苯妥英钠，卡马西平或苯巴比妥等酶诱导的AED并用400 mg剂量的患者，唑尼沙胺的半衰期为27至38小时。在非酶诱导型AED丙戊酸盐上，唑尼沙胺在患者中的半衰期为46小时。

当将zonisamide添加到现有疗法中时，这些作用不太可能具有临床意义。然而，如果撤回，调整剂量或引入伴随的CYP3A4诱导抗癫痫药或其他药物，则唑尼沙胺浓度可能会发生变化，可能需要调整唑尼沙胺的剂量。如果需要与强效CYP3A4诱导剂（例如，利福平）共同给药，应密切监测患者，并可能需要调整zonisamide和其他CYP3A4底物药物的剂量。

CYP3A4抑制作用
酮康唑（400 mg /天）或西咪替丁（1200 mg /天）的稳态给药对zonisamide给予健康受试者的单剂量药代动力学没有临床相关影响。因此，与已知的CYP3A4抑制剂共同给药时，不需要改变唑尼沙胺的剂量。

唑尼沙胺与其他碳酸酐酶抑制剂的相互作用

碳酸酐酶抑制剂zonisamide与任何其他碳酸酐酶抑制剂（例如托吡酯，乙酰唑胺或二氯苯甲酰胺）同时使用，可能会增加代谢性酸中毒的严重程度，也可能增加肾结石形成的风险。因此，如果唑尼沙胺与另一种碳酸酐酶抑制剂同时使用，则应监测患者代谢性酸中毒的出现或恶化（请参见“预防措施” ，“药物相互作用”小节）。

临床研究

在3项多中心，安慰剂对照，双盲，3个月临床试验（两项国内研究，一项欧洲研究）中，唑尼沙胺胶囊作为辅助疗法（已添加到其他抗癫痫药中）的效用已在499例难治性部分发作的癫痫发作患者中得到证实。或没有二级概括。尽管接受一种或两种治疗浓度的抗癫痫药，但每个患者每月至少有四次局部发作的病史。 499名患者（209名女性，290名男性）的年龄从13岁到68岁不等，平均年龄约为35岁。在两项美国研究中，超过80％的患者是白种人。欧洲研究中100％的患者是白种人。唑尼沙胺胶囊或安慰剂已添加到现有疗法中。有效性的主要衡量标准是部分发作频率较基线降低的中位数百分比。次要指标是癫痫发作比基线减少50％或更多的患者比例（响应者）。以下描述的结果适用于意向性治疗人群中的所有部分癫痫发作。

在第一个研究（n = 203）中，所有患者均经历了1个月的基线观察期，然后以两种剂量递增方案之一接受了安慰剂或唑尼沙胺胶囊。 1）每天100毫克，持续5周；每天200毫克/天，持续1周；每天300毫克/天，持续1周，然后每天400毫克/天，持续5周；或2）每天100毫克/星期，然后是200毫克/天，持续5周，然后是300毫克/天，持续1周，然后是400毫克/天，持续5周。这种设计允许在第1至5周进行100 mg与安慰剂的比较，并在第2至6周进行200 mg与安慰剂的比较；主要比较是在8到12周内与安慰剂相比400毫克（两组均加用），每日总剂量为一日两次。在每天100、200和400 mg的剂量下，发现有利于唑尼沙胺胶囊的统计学上显着的治疗差异。

在第二次（n = 152）和第三次（n = 138）研究中，患者的基线为2到3个月，然后随机分配给安慰剂或唑尼沙胺胶囊三个月。通过在第一周每天100 mg /天，第二周每天200 mg /天，然后两周400 mg /天的剂量引入Zonisamide胶囊，之后可以根据需要将剂量（Zonisamide胶囊或安慰剂）调整到最大剂量为20 mg / kg /天或最高血浆水平为40 mcg / mL。在第二项研究中，每日总剂量为每天两次。在第三项研究中，它以单日剂量给药。在第二和第三项研究中，研究中接受的平均最终维持剂量分别为530和430 mg /天。两项研究均显示统计学上的显着差异，有利于唑尼沙胺胶囊400至600 mg /天的剂量，并且每日一次和每日两次给药之间无明显差异（在不同研究中）。滴定期间（头4周）的数据分析表明，统计学上的显着差异有利于Zonisamide胶囊的剂量为100至400 mg / day。两项试验的主要比较是第5至12周内的任何剂量。

图1显示了在第二次和第三次安慰剂对照试验中，所有基线癫痫发作率均较基线降低的百分比至少与Y轴上所示的百分比降低的患者比例（X轴）。 Y轴上的正值表示相对于基线有所改善（即癫痫发作率降低），而负值表示较基线较差（即癫痫发作率升高）。因此，在这种类型的显示器中，用于有效治疗的曲线向安慰剂曲线的左侧移动。与安慰剂组相比，唑尼沙胺胶囊组的癫痫发作率达到特定水平的患者比例一直较高。例如，图1表明，使用唑尼沙胺胶囊治疗的患者中约有27％的患者减少了75％或更多，而安慰剂组中则为约12％。

图1.在研究2和3中，唑尼沙胺胶囊和安慰剂组实现不同程度的癫痫发作缓解的患者比例

未检测到基于年龄，性别或种族的疗效差异，该差异是通过癫痫发作频率相对于基线的变化来衡量的。

唑尼沙胺胶囊的适应症和用法

唑尼沙胺胶囊被指定为辅助疗法，用于治疗成人癫痫症的部分发作。

禁忌症

唑尼沙胺胶囊对已证明对磺酰胺或唑尼沙胺过敏的患者禁用。

警告事项

对磺酰胺的潜在致命反应
由于对磺酰胺（zonisamide为磺酰胺）的严重反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死溶解，暴发性肝坏死，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血和其他血液异常，发生致命事故（尽管很少） 。当重新施用磺酰胺时，无论施用途径如何，都可能发生此类反应。如果出现过敏反应或其他严重反应的迹象，请立即停用zonisamide。下文描述了磺酰胺类对唑尼沙胺的不良反应的具体经验。

严重的皮肤反应

对于出现无法解释的皮疹的患者，应考虑停用唑尼沙胺胶囊。如果不停药，应经常观察患者。据报道，在日本上市的头11年中，有7人死于严重皮疹[即史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死症（TEN）]。除zonisamide外，所有患者均接受其他药物治疗。根据日本的售后经验，总共报告了49例SJS或TEN病例，报告率为每百万患者年46次。尽管此比率高于背景，但由于报告不足，可能会低估真实发生率。在美国，欧洲或日本的开发计划中，没有确诊的SJS或TEN病例。

在美国和欧洲的随机对照试验中，与安慰剂组相比，在269例zonisamide患者中有6例（2.2％）因皮疹而停止治疗。在美国和欧洲发展期间的所有试验中，据报道有1.4％的患者出现皮疹导致唑尼沙胺停用（每1000病人-年暴露12.0事件）。在日本人发展期间，据报道有2.0％的患者出现严重的皮疹或导致研究药物停药的皮疹（每1000患者年27.8起事件）。皮疹通常发生在治疗的早期，在美国和欧洲的研究中，有85％的患者在16周内报告，在日本的研究中，有90％在2周内报告。剂量与皮疹的发生没有明显的关系。

严重血液学事件

在日本上市的头11年中，报告了2例确诊的再生障碍性贫血病例和1例确诊的粒细胞缺乏症病例，发病率高于公认的本底率。在美国，欧洲或日本的开发计划中，没有再生障碍性贫血病例，并且有两个确诊的粒细胞缺乏症病例。

没有足够的信息来评估剂量和治疗持续时间与这些事件之间的关系（如果有）。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

唑尼沙胺胶囊已引起与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应，也称为多器官超敏反应。其中一些事件是致命的或威胁生命的。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结肿大和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或肌炎，有时类似于急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。该疾病的表达是可变的，可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现超敏反应的早期表现（例如发烧，淋巴结肿大）。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果无法确定迹象或症状的替代病因，则应停用唑尼沙胺胶囊。

小儿汗少症和体温过高

少汗症有时会导致中暑和住院，在小儿患者中与唑尼沙胺有关。

在日本的批准前开发计划中，报告了403名儿科患者少汗症1例，每285患者-年暴露发生1例。尽管在美国或欧洲的开发计划中均未报告病例，但参与这些试验的儿童患者少于100名。

在日本上市的头11年中，报告了38例，估计报告率约为每10,000患者年1例。在美国上市的第一年，报告了2例病例，估计报告率约为每10,000患者年12例。由于漏报，这些比率低估了实际发生率。在美国，也有报道称一名18岁患者中暑。

这些病例表现为出汗减少和体温升高至正常水平以上。据报道，许多情况是在暴露于升高的环境温度之后。在某些情况下，诊断为需要住院的中暑。没有死亡的报道。

小儿患者似乎与唑尼沙胺相关的少汗症和体温过高的风险增加。应严密监测使用唑尼沙胺胶囊治疗的患者，尤其是儿科患者，以发现出汗减少和体温升高的迹象，尤其是在温暖或炎热的天气下。当唑尼沙胺与其他易使患者易患热相关疾病的药物一起开药时，应谨慎行事。这些药物包括但不限于碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

从业者应意识到，唑尼沙胺在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定，并且唑尼沙胺未获准用于儿科患者。

自杀行为和观念

包括唑尼沙胺胶囊在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，大约增加了1％。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5至100岁）之间没有显着变化。

表3通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

表3：汇总分析中抗癫痫药适应症的风险

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开具唑尼沙胺胶囊或其他AED处方的人，都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者（请参阅下面的“警告” ，“认知/神经精神病学不良事件”小节）。

代谢性酸中毒

唑尼沙胺会引起高氯性，非阴离子间隙，代谢性酸中毒（即，在没有慢性呼吸性碱中毒的情况下，血清碳酸氢盐减少至正常参考范围以下）（请参见“预防措施” ，“实验室测试”小节）。这种新陈代谢性酸中毒是由于zonisamide对碳酸酐酶的抑制作用而导致的肾脏碳酸氢盐损失所致。

通常，唑尼沙胺诱导的代谢性酸中毒发生在治疗的早期，但在治疗期间的任何时间均可发展。代谢性酸中毒通常似乎是剂量依赖性的，并且可能以每天低至25 mg的剂量发生。

酸中毒的病情或疗法（例如肾脏疾病，严重的呼吸系统疾病，癫痫持续状态，腹泻，生酮饮食或特定药物）可能会增加zonisamide降低碳酸氢盐的作用。

急性或慢性代谢性酸中毒的一些表现包括通气过度，非特异性症状（如疲劳和厌食），或更严重的后遗症，包括心律不齐或木僵。未经治疗的慢性代谢性酸中毒可能会增加肾结石或肾钙化的风险。在临床开发计划中，有4％的区域接受zonisamide治疗的成年人中发现了肾结石症，还通过肾脏超声检查了8％的儿童治疗患者，这些患者至少收集了一次超声检查，并报告为不良事件3 ％（4/133）的儿科患者（请参阅“注意事项” ，“肾结石”小节）。

慢性未经治疗的代谢性酸中毒可能导致骨软化症（在小儿患者中称为病）和/或骨质疏松症，骨折风险增加。潜在的相关性，zonisamide治疗与血清磷的减少和血清碱性磷酸酶的增加有关，这些变化可能与代谢性酸中毒和骨软化症有关（请参见“预防措施” ，“实验室测试”小节）。

小儿患者的慢性未经治疗的代谢性酸中毒可能会降低生长速度。生长速率的降低可能最终会降低所达到的最大高度。尚未对唑尼沙胺对生长和骨相关后遗症的影响进行过系统的研究。

建议在治疗期间测量基线和定期的血清碳酸氢根。如果代谢性酸中毒发展并持续，应考虑减少剂量或停用唑尼沙胺（使用剂量递减法）。如果决定在持续酸中毒的情况下继续接受唑尼沙胺治疗，则应考虑进行碱治疗。

在成人癫痫的辅助对照试验中未测量血清碳酸氢盐。但是，在三项临床试验中对血清碳酸氢盐进行了研究，以寻找尚未被批准的适应症：成人偏头痛预防的安慰剂对照试验，成人癫痫单药治疗的对照试验以及对癫痫的辅助治疗的开放标签试验。小儿患者（3至16岁）。在成年人中，平均每日碳酸氢盐减少量从每日100 mg的约2 mEq / L到每日300 mg的近4 mEq / L。在儿科患者中，平均每日碳酸氢盐减少量从每天100毫克至300毫克的约2 mEq / L到每天400毫克至600毫克的每日剂量的近4 mEq / L。

在两项针对成年人的对照研究中，血清碳酸氢盐持续治疗后突然降低至小于20 mEq / L（在2次或多次连续访视或最终访视中观察到）的发生率与zonisamide剂量相对较低有关。在癫痫的单药治疗试验中，zonisamide的每日剂量为25 mg或100 mg时，碳酸氢盐持续治疗的突然降低的发生率为21％，而每日剂量为300 mg时为43％。在一项预防偏头痛的安慰剂对照试验中，治疗持续出现的血清碳酸氢盐持续下降的发生率，安慰剂为7％，每天150 mg为29％，每天300 mg为34％。在这些对照试验中，从至少20 mEq / L的预处理值开始，持续显着异常低血清碳酸氢盐（降低至小于17 mEq / L和大于5 mEq / L）的发生率为2％或以下。

在儿科研究中，每日最高剂量为100 mg时，血清碳酸氢盐持续降低至20 mEq / L的持续出现治疗的发生率为52％，对于每天最高剂量为600 mg的各种剂量，则为90％ ，通常随着剂量的增加而增加。每日最高剂量100 mg时，血清碳酸氢根值持续显着异常低的发生率是4％，每天最高剂量600 mg时的广泛剂量是18％，通常似乎随着剂量的增加而增加。一些患者经历了中等严重的血清碳酸氢盐减量，降至10 mEq / L。

在本次儿科患者研究中观察到的不同程度的代谢性酸中毒相对较高的频率（与成人中各种临床试验开发计划中观察到的频率和严重性相比）表明，儿科患者比成人中更可能发生代谢性酸中毒。

提取时发作

与其他AED一样，癫痫患者突然停用Zonisamide胶囊可能会导致癫痫发作频率或癫痫持续状态增加。唑尼沙胺的剂量减少或停药应逐步进行。

致畸性

应当建议接受唑尼沙胺治疗的有生育能力的妇女使用有效的避孕措施。在器官发生期间给药时，唑尼沙胺在小鼠，大鼠和狗中具有致畸性，在猴子中具有致死性。母体血浆水平与人类的治疗水平相近或更低时，会发生多种胎儿异常，包括心血管缺陷和胚胎-胎儿死亡。这些发现表明，在怀孕期间在人体内使用唑尼沙胺胶囊可能会对胎儿造成重大风险（请参阅“预防措施” ，“怀孕”小节）。仅在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在孕期使用唑尼沙胺。

认知/神经精神病学不良事件

唑尼沙胺胶囊的使用经常与中枢神经系统相关的不良事件有关。这些中最重要的可分为三大类：1）精神症状，包括抑郁和精神病； 2）精神运动减慢，注意力不集中，以及言语或语言问题，特别是找字困难，和3）嗜睡或疲劳。

在安慰剂对照试验中，有2.2％的患者停用Zonisamide胶囊或因抑郁而住院，而安慰剂患者为0.4％。在所有接受唑尼沙胺胶囊治疗的癫痫患者中，有1.4％的患者因报道的抑郁或自杀企图而被停药，1.0％的患者入院。在安慰剂对照试验中，与无安慰剂患者相比，有2.2％的患者因精神病或与精神病有关的症状而停药Zonisamide胶囊或住院。在接受唑尼沙胺胶囊治疗的所有癫痫患者中，由于报告了精神病或相关症状，因此停用了0.9％的药物并住院了1.4％的患者。

在治疗的第一个月中，精神运动减慢和注意力难以集中，与剂量超过300毫克/天有关。在治疗6至10周后，以及每天剂量超过300 mg时，往往会出现言语和语言问题。尽管在大多数情况下，这些事件的严重程度为轻度至中度，但有时会导致他们退出治疗。

在Zonisamide胶囊的临床试验期间，经常报告嗜睡和疲劳是CNS不良事件。尽管在大多数情况下，这些事件的严重程度为轻度至中度，但它们导致参加对照试验的0.2％的患者退出治疗。在治疗的第一个月内容易出现嗜睡和疲劳。嗜睡和疲劳最常见于300至500 mg / day的剂量。应警告患者这种可能性，如果患者驾驶，操作机器或执行任何危险任务，则应格外小心。

预防措施

一般

嗜睡通常被报道，尤其是在较高剂量的唑尼沙胺胶囊（见警告，认知/神经精神病学不良事件小节）中。唑尼沙胺被肝脏代谢，被肾脏清除； caution should therefore be exercised when administering Zonisamide Capsules to patients with hepatic and renal dysfunction (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Specific Populations subsection).

Kidney Stones

Among 991 patients treated during the development of Zonisamide Capsules, 40 patients (4.0%) with epilepsy receiving Zonisamide Capsules developed clinically possible or confirmed kidney stones (eg, clinical symptomatology, sonography, etc.), a rate of 34 per 1,000 patient-years of exposure (40 patients with 1,168 years of exposure). Of these, 12 were symptomatic, and 28 were described as possible kidney stones based on sonographic detection. In nine patients, the diagnosis was confirmed by a passage of a stone or by a definitive sonographic finding. The rate of occurrence of kidney stones was 28.7 per 1,000 patient-years of exposure in the first six months, 62.6 per 1,000 patient-years of exposure between 6 and 12 months, and 24.3 per 1,000 patient-years of exposure after 12 months of use. There are no normative sonographic data available for either the general population or patients with epilepsy. Although the clinical significance of the sonographic findings may not be certain, the development of nephrolithiasis may be related to metabolic acidosis (see WARNINGS , Metabolic Acidosis subsection). The analyzed stones were composed of calcium or urate salts. In general, increasing fluid intake and urine output can help reduce the risk of stone formation, particularly in those with predisposing risk factors. It is unknown, however, whether these measures will reduce the risk of stone formation in patients treated with Zonisamide Capsules.

Although not approved in pediatric patients, sonographic findings consistent with nephrolithiasis were also detected in 8 % of a subset of zonisamide treated pediatric patients who had at least one renal ultrasound prospectively performed in a clinical development program investigating open-label treatment. The incidence of kidney stone as an adverse event was 3 % (see WARNINGS , Metabolic Acidosis subsection).

对肾功能的影响

In several clinical studies, zonisamide was associated with a statistically significant 8% mean increase from baseline of serum creatinine and blood urea nitrogen (BUN) compared to essentially no change in the placebo patients. The increase appeared to persist over time but was not progressive; this has been interpreted as an effect on glomerular filtration rate (GFR). There were no episodes of unexplained acute renal failure in clinical development in the US, Europe, or Japan. The decrease in GFR appeared within the first 4 weeks of treatment. In a 30-day study, the GFR returned to baseline within 2 to 3 weeks of drug discontinuation. There is no information about reversibility, after drug discontinuation, of the effects on GFR after long-term use. Zonisamide Capsules should be discontinued in patients who develop acute renal failure or a clinically significant sustained increase in the creatinine/BUN concentration. Zonisamide Capsules should not be used in patients with renal failure (estimated GFR < 50 mL/min) as there has been insufficient experience concerning drug dosing and toxicity.

Status Epilepticus

Estimates of the incidence of treatment emergent status epilepticus in zonisamide capsule-treated patients are difficult because a standard definition was not employed. Nonetheless, in controlled trials, 1.1% of patients treated with Zonisamide Capsules had an event labeled as status epilepticus compared to none of the patients treated with placebo. Among patients treated with Zonisamide Capsules across all epilepsy studies (controlled and uncontrolled), 1.0% of patients had an event reported as status epilepticus.

给患者的信息

Patients should be informed of the availability of a Medication Guide, and they should be instructed to read the Medication Guide prior to taking Zonisamide Capsules. Patients should be instructed to take Zonisamide Capsules only as prescribed.

Patients should be advised as follows: (See Medication Guide)

1. Zonisamide Capsules may produce drowsiness, especially at higher doses. Patients should be advised not to drive a car or operate other complex machinery until they have gained experience on Zonisamide Capsules sufficient to determine whether it affects their performance. Because of the potential of zonisamide to cause CNS depression, as well as other cognitive and/or neuropsychiatric adverse events, zonisamide should be used with caution if used in combination with alcohol or other CNS depressants.

2. Patients should contact their physician immediately if a skin rash develops or seizures worsen.

3. Patients should contact their physician immediately if they develop signs or symptoms, such as sudden back pain, abdominal pain, and/or blood in the urine that could indicate a kidney stone. Increasing fluid intake and urine output may reduce the risk of stone formation, particularly in those with predisposing risk factors for stones.

4. Patients should contact their physician immediately if a child has been taking Zonisamide Capsules and is not sweating as usual with or without a fever.

5. Because zonisamide can cause hematological complications, patients should contact their physician immediately if they develop a fever, sore throat, oral ulcers, or easy bruising.

6. Suicidal Thinking and Behavior - Patients, their caregivers, and families should be counseled that AEDs, including Zonisamide Capsules, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and should be advised of the need to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts about self-harm.关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

7. Patients should contact their physician immediately if they develop fast breathing, fatigue/tiredness, loss of appetite, or irregular heart beat or palpitations (possible manifestations of metabolic acidosis).

8. As with other AEDs, patients should contact their physician if they intend to become pregnant or are pregnant during zonisamide therapy. Patients should notify their physician if they intend to breast-feed or are breast-feeding an infant.

如果患者怀孕，应鼓励患者参加北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记。该注册表收集有关妊娠期抗癫痫药物安全性的信息。 To enroll, patients can call the toll free number 1-888-233-2334 (see PRECAUTIONS, Pregnancy subsection).

实验室测试

In several clinical studies, zonisamide was associated with a mean increase in the concentration of serum creatinine and blood urea nitrogen (BUN) of approximately 8% over the baseline measurement. Consideration should be given to monitoring renal function periodically (see PRECAUTIONS, Effect on Renal Function subsection).

Zonisamide increases serum chloride and alkaline phosphatase and decreases serum bicarbonate (see WARNINGS , Metabolic Acidosis subsection), phosphorus, calcium, and albumin.

Drug Interactions with CNS Depressants
Concomitant administration of zonisamide and alcohol or other CNS depressant drugs has not been evaluated in clinical studies. Because of the potential of zonisamide to cause CNS depression, as well as other cognitive and/or neuropsychiatric adverse events, zonisamide should be used with caution if used in combination with alcohol or other CNS depressants.

Other Carbonic Anhydrase Inhibitors
Concomitant use of zonisamide, a carbonic anhydrase inhibitor, with any other carbonic anhydrase inhibitor (eg, topiramate, acetazolamide or dichlorphenamide), may increase the severity of metabolic acidosis and may also increase the risk of kidney stone formation. Therefore, if zonisamide is given concomitantly with another carbonic anhydrase inhibitor, the patient should be monitored for the appearance or worsening of metabolic acidosis (see CLINICAL PHARMACOLOGY , Interactions of Zonisamide with Other Carbonic Anhydrase Inhibitors subsection).

Carcinogenicity, Mutagenesis, Impairment of Fertility

No evidence of carcinogenicity was found in mice or rats following dietary administration of zonisamide for two years at doses of up to 80 mg/kg/day. In mice, this dose is approximately equivalent to the maximum recommended human dose (MRHD) of 400 mg/day on a mg/m 2 basis. In rats, this dose is 1 to 2 times the MRHD on a mg/m 2 basis.

Zonisamide was mutagenic in an in vitro chromosomal aberration assay in CHL cells. Zonisamide was not mutagenic or clastogenic in other in vitro assays (Ames, mouse lymphoma tk assay, chromosomal aberration in human lymphocytes) or in the in vivo rat bone marrow cytogenetics assay.

Rats treated with zonisamide (20, 60, or 200 mg/kg) before mating and during the initial gestation phase showed signs of reproductive toxicity (decreased corpora lutea, implantations, and live fetuses) at all doses. The low dose in this study is approximately 0.5 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m 2 basis.

怀孕

(see WARNINGS, Teratogenicity subsection)

Zonisamide may cause serious adverse fetal effects, based on clinical and nonclinical data. Zonisamide was teratogenic in multiple animal species.

Zonisamide treatment causes metabolic acidosis in humans. The effect of zonisamide-induced metabolic acidosis has not been studied in pregnancy; however, metabolic acidosis in pregnancy (due to other causes) may be associated with decreased fetal growth, decreased fetal oxygenation, and fetal death, and may affect the fetus's ability to tolerate labor. Pregnant patients should be monitored for metabolic acidosis and treated as in the non-pregnant state. (See WARNINGS , Metabolic Acidosis subsection.)

Newborns of mothers treated with zonisamide should be monitored for metabolic acidosis because of transfer of zonisamide to the fetus and possible occurrence of transient metabolic acidosis following birth. Transient metabolic acidosis has been reported in neonates born to mothers treated during pregnancy with a different carbonic anhydrase inhibitor.

Zonisamide was teratogenic in mice, rats, and dogs and embryolethal in monkeys when administered during the period of organogenesis. Fetal abnormalities or embryo-fetal deaths occurred in these species at zonisamide dosage and maternal plasma levels similar to or lower than therapeutic levels in humans, indicating that use of this drug in pregnancy entails a significant risk to the fetus. A variety of external, visceral, and skeletal malformations was produced in animals by prenatal exposure to zonisamide. Cardiovascular defects were prominent in both rats and dogs.

Following administration of zonisamide (10, 30, or 60 mg/kg/day) to pregnant dogs during organogenesis, increased incidences of fetal cardiovascular malformations (ventricular septal defects, cardiomegaly, various valvular and arterial anomalies) were found at doses of 30 mg/kg/day or greater. The low effect dose for malformations produced peak maternal plasma zonisamide levels (25 mcg/mL) about 0.5 times the highest plasma levels measured in patients receiving the maximum recommended human dose (MRHD) of 400 mg/day. In dogs, cardiovascular malformations were found in approximately 50% of all fetuses exposed to the high dose, which was associated with maternal plasma levels (44 mcg/mL) approximately equal to the highest levels measured in humans receiving the MRHD. Incidences of skeletal malformations were also increased at the high dose, and fetal growth retardation and increased frequencies of skeletal variations were seen at all doses in this study. The low dose produced maternal plasma levels (12 mcg/mL) about 0.25 times the highest human levels.

In cynomolgus monkeys, administration of zonisamide (10 or 20 mg/kg/day) to pregnant animals during organogenesis resulted in embryo-fetal deaths at both doses. The possibility that these deaths were due to malformations cannot be ruled out. The lowest embryolethal dose in monkeys was associated with peak maternal plasma zonisamide levels (5 mcg/mL) approximately 0.1 times the highest levels measured in patients at the MRHD.

In a mouse embryo-fetal development study, treatment of pregnant animals with zonisamide (125, 250, or 500 mg/kg/day) during the period of organogenesis resulted in increased incidences of fetal malformations (skeletal and/or craniofacial defects) at all doses tested. The low dose in this study is approximately 1.5 times the MRHD on a mg/m 2 basis. In rats, increased frequencies of malformations (cardiovascular defects) and variations (persistent cords of thymic tissue, decreased skeletal ossification) were observed among the offspring of dams treated with zonisamide (20, 60, or 200 mg/kg/day) throughout organogenesis at all doses. The low effect dose is approximately 0.5 times the MRHD on a mg/m 2 basis.

Perinatal death was increased among the offspring of rats treated with zonisamide (10, 30, or 60 mg/kg/day) from the latter part of gestation up to weaning at the high dose, or approximately 1.4 times the MRHD on a mg/m 2 basis. The no effect level of 30 mg/kg/day is approximately 0.7 times the MRHD on a mg/m 2 basis.

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。 Zonisamide Capsules should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

To provide information regarding the effects of in utero exposure to Zonisamide Capsules, physicians are advised to recommend that pregnant patients taking Zonisamide Capsules enroll in the NAAED Pregnancy Registry.可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。 Information on the registry can also be found at the website http://www.aedpregnancyregistry.org/.

人工与分娩

The effects of Zonisamide Capsules on labor and delivery in humans are unknown.

Use in Nursing Mothers

Zonisamide is excreted in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from zonisamide, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

儿科用

The safety and effectiveness of Zonisamide Capsules in children under age 16 have not been established. Cases of oligohidrosis and hyperpyrexia have been reported (see WARNINGS , Oligohidrosis and Hyperthermia in Pediatric Patients subsection). Zonisamide commonly causes metabolic acidosis in pediatric patients (see WARNINGS , Metabolic Acidosis subsection). Chronic untreated metabolic acidosis in pediatric patients may cause nephrolithiasis and/or nephrocalcinosis, osteoporosis and/or

对于消费者

适用于zonisamide：口服胶囊

需要立即就医的副作用

zonisamide及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用zonisamide时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 劝阻
• 感到悲伤或空虚
• 易怒
• 食欲不振
• 失去兴趣或愉悦
• 情绪或精神变化
• 晃动或走路不稳
• 疲倦
• 注意力不集中
• 睡觉有麻烦

不常见

• 搅动
• 瘀血
• 妄想
• 幻觉
• 皮肤上大而平坦的蓝色或紫色斑点
• 皮疹

不需要立即就医的副作用

zonisamide可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃痛
• 焦虑
• 记忆困难
• 头晕
• 双重视野
• 头痛
• 食欲不振
• 恶心
• 躁动
• 嗜睡
• 异常嗜睡
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 肌肉或关节疼痛
• 胃酸或酸
• 口腔中的不良，异常或不愉快的味道
• ching
• 口味改变
• 发冷
• 便秘
• 腹泻
• 说话困难
• 思维困难
• 口干
• 发热
• 一般不适
• 头痛
• 胃灼热
• 消化不良
• 精神迟钝
• 紧张
• 流鼻涕或鼻塞
• 打喷嚏
• 皮肤刺痛，灼热或刺痛感
• 不受控制，来回或滚动眼动
• 减肥

对于医疗保健专业人员

适用于zonisamide：口服胶囊

一般

该药物最常见的不良反应是嗜睡，头晕和厌食。 ^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：厌食症（13％）

常见（1％至10％）：腹痛，恶心，腹泻，消化不良，便秘，口干^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：嗜睡（17％），头晕（13％），头痛（10％），共济失调

常见（1％至10％）：感觉异常，疲劳，疲倦，运动迟缓，震颤

罕见（0.1％至1％）：抽搐

非常罕见（少于0.01％）：昏迷，癫痫大发作，肌无力综合症，抗精神病药物恶性综合症，癫痫持续状态

上市后报告：不安腿综合症^[参考]

其他

常见（1％至10％）：言语异常，语言表达困难，味觉变态^[参考]

精神科

很常见（10％或更多）：躁动，烦躁，神志不清，抑郁

常见（1％至10％）：注意力不集中，记忆困难，智力低下，失眠，焦虑，神经质，影响不稳定，精神病

罕见（0.1％至1％）：愤怒，侵略，自杀念头，自杀未遂

非常罕见（小于0.01％）：幻觉，健忘症，躁狂症^[Ref]

眼科

常见（1％至10％）：眼球震颤，复视^[参考]

皮肤科

普通（1％至10％）：皮疹

非常罕见（少于0.01％）：皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状，多汗症，多形性红斑，瘙痒，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死^[参考]

新陈代谢

很常见（10％或更多）：厌食

常见（1％至10％）：体重减轻

非常罕见（少于0.01％）：代谢性酸中毒

上市后报告：肌酸磷酸激酶升高^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：瘀斑

非常罕见（少于0.01％）：粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血，白细胞增多症，白细胞减少症，淋巴结病，全血细胞减少症，血小板减少症^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：鼻炎

罕见（0.1％至1％）：肺炎^[参考]

内分泌

罕见（0.1％至1％）：尿路感染

上市后报告：急性胰腺炎^[参考]

肌肉骨骼

上市后报告：横纹肌溶解症^[参考]

泌尿生殖

罕见（0.1％至1％）：尿路感染^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：过敏

非常罕见（少于0.01％）：药物性超敏反应综合征^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：流感综合征^[参考]

肾的

非常罕见（少于0.01％）：肾小管性酸中毒

未报告频率：肾结石，肾积水，肾衰竭，尿液异常^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

癫痫发作的成人剂量

16岁以上：
-初始剂量：每天口服100毫克
-滴定：以100毫克/天的剂量服用2周后，剂量可以增加至200毫克/天，以单剂量或分次剂量（每天100毫克，每天2次），持续至少2周；然后可以增加至300毫克/天，然后增加为400毫克/天，可以是单日剂量，也可以分为2日剂量，剂量稳定至少2周才能达到各个水平的稳态
-维持剂量：400毫克/天
-最大剂量：600毫克/天

评论：
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-胶囊应全部吞服。
-由于该药物的半衰期长，达到稳定剂量或调整剂量后可能需要长达2周的时间才能达到稳态水平。
-开处方者可能希望延长低剂量的治疗时间，以便全面评估该药物在稳态下的作用（注意，每天300 mg及以上的剂量，许多副作用更为频繁）。尽管有一些证据表明，每天100到200毫克以上的剂量有更大的反应，但这种增加似乎很小，尚未进行正式的剂量反应研究。

用途：作为辅助疗法治疗部分性癫痫

癫痫发作的常用儿科剂量

小于16岁：不建议
16岁以上：请参阅成人剂量

肾脏剂量调整

由于该药物及其代谢物是通过肾脏排泄的，因此应谨慎对待患有肾脏疾病的患者，并可能需要更慢的滴定和更频繁的监测。对于发生急性肾衰竭或观察到血清肌酐临床上显着持续升高的患者，应停止治疗。

肝剂量调整

由于该药物在肝脏中代谢，因此对肝病患者应谨慎治疗，可能需要缓慢滴定和更频繁的监测。

剂量调整

当要停止治疗时，应逐渐撤回治疗。

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-胶囊应完全吞服，不得咀嚼或压碎。

监控：
-皮肤科：出现无法解释的皮疹。
-代谢性：血清碳酸氢盐水平，尤其是在潜在状况下可能会增加酸中毒风险（例如，肾脏疾病，严重的呼吸系统疾病，癫痫持续状态，腹泻），代谢性酸中毒产生不良反应的风险较高或有症状的患者提示代谢性酸中毒。
-体重减轻（尤其是严重的不良体重减轻）
-精神病学：抑郁症，自杀性思想或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。
-肾脏：肾结石的体征和症状（例如，肾绞痛，肾痛或胁腹痛）。

一般：
-年轻的患者出现更频繁，更严重的治疗性代谢性酸中毒的风险更高。
-代谢性酸中毒患者继续治疗时应考虑碱治疗。
-如果患者在治疗过程中体重减轻或体重不足，则可以考虑饮食补充或食物摄入增加。

患者建议：
-患者，护理人员和家庭成员应警惕抑郁症的症状和体征的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化或自杀念头的出现。