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区域性
区域性
什么是区域性？
区域性（vorapaxar）有助于防止血液中的血小板粘在一起并形成血块。在某些心脏或血管状况下可能会发生不想要的血块。
在患有心脏病或血管疾病而影响手臂和腿部血液循环的人中，Zontivity用于降低中风或严重心脏问题的风险。
Zontivity有时与阿司匹林或氯吡格雷（Plavix）一起使用。
重要信息
如果您有活动性出血，胃或肠道出血，头部受伤，或者有中风病史（包括“中风”），脑部出血或颅骨内压力升高，则不应使用Zontivity。
区域性增加您流血的风险，这种风险可能是严重的，也可能危及生命。如果您的便血或柏油，尿液为红色或棕色，无法止血，或者咳嗽的血液或呕吐物看起来像咖啡渣，请致电医生或寻求紧急医疗护理。
在服药之前
如果您对vorapaxar过敏，或者如果您有以下情况，则不应使用Zontivity：
活动性出血；
胃或肠出血；
头部受伤或头部出血；
中风病史
有短暂性脑缺血发作（TIA）或“中风”的病史；要么
您的大脑出血或颅骨内压力增加的病史。
Vorapaxar会增加您的出血风险，这可能是严重的或危及生命，特别是在以下情况下：
您有出血或凝血障碍，例如血友病；
你是一个成年人；
你体重不足；
您患有肝脏或肾脏疾病；
您需要稀释血液（华法令，香豆素，扬托芬）；
您服用某些抗抑郁药（Celexa，Paxil，百忧解，Zoloft，Cymbalta，Effexor等）；要么
您服用了非甾体类抗炎药（NSAID），例如阿司匹林，布洛芬（Advil，Motrin），萘普生（Aleve），塞来昔布，双氯芬酸，消炎痛，美洛昔康等。
为确保Zontivity对您安全，请告知您的医生最近是否进行过任何心脏手术，例如：
心脏搭桥手术（冠状动脉搭桥术或CABG）；
血管成形术（插入导管以在血管中放置“支架”以打开阻塞或狭窄的动脉）；要么
冠状动脉造影术（一种特殊的染料被注入血管，使您的冠状动脉可以在X光片上轻松看到）。
Vorapaxar可能会伤害未出生的婴儿。使用有效的节育措施防止怀孕，并告诉医生您是否怀孕。
使用Zontivity时，请勿母乳喂养。
我应该如何服用Zontivity？
区域性通常每天进行一次。遵循处方标签上的所有说明，并阅读所有用药指南或说明表。
您可能会在有或没有食物的情况下服用Zontivity。
您可能还需要服用阿司匹林或氯吡格雷（Plavix）。请非常仔细地遵循医生的指示。
如果您需要手术或进行任何牙科工作，请提前告知外科医生或牙医您正在使用Zontivity。您可能需要短时间停止使用药物以防止流血。
您不应该突然停止使用这种药物。突然停止可能会使您的病情恶化。
区域性对您的身体可能会产生长久的影响。停止使用这种药物后，您可能仍会更容易流血长达4周。
存放在室温下，远离湿气和热源。将片剂以及包装或罐中的吸湿防腐剂一起保存在原始容器中。
区域剂量信息
成年人血栓栓塞性疾病的常用剂量：
每天一次口服2.08毫克，无论是否有食物
评论：与阿司匹林和/或氯吡格雷一起使用
用途：用于减少具有心肌梗塞史（MI）或周围动脉疾病（PAD）的患者的血栓性心血管事件
成年人外周动脉疾病的常用剂量：
每天一次口服2.08毫克，无论是否有食物
评论：与阿司匹林和/或氯吡格雷一起使用
用途：用于减少具有心肌梗塞史（MI）或周围动脉疾病（PAD）的患者的血栓性心血管事件
如果我错过剂量怎么办？
请尽快服药，但如果快到下一次服药的时间了，请跳过错过的剂量。不要一次服用两剂。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。
参加Zontivity时应该避免什么？
关于食物，饮料或活动的任何限制，请遵循医生的指示。
区域性副作用
如果您对Zontivity有过敏反应，请寻求紧急医疗救助：呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
头昏眼花的感觉，就像你可能昏昏欲睡；
容易瘀伤或出血（鼻出血，牙龈出血）；
红色或棕色尿液，带血或柏油样的便便，咳嗽或吐出类似咖啡渣的呕吐物；
不会停止的任何出血；
低度红细胞（贫血） -皮肤苍白，异常疲倦，头晕或呼吸短促，手脚冰凉；要么
中风迹象-突然的麻木或虚弱（尤其是在身体的一侧），突然的剧烈头痛，言语不清，视力或平衡问题。
常见的Zontivity副作用可能包括：
流血的;
贫血;
萧条;要么
皮疹。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响区域性？
有时同时使用某些药物并不安全。有些药物可能会影响您服用的其他药物的血药浓度，这可能会增加副作用或使药物的疗效降低。
其他药物可能与vorapaxar相互作用，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。
版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：2.01。
注意：本文档包含有关vorapaxar的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Zontivity品牌。
综上所述
区域性的常见副作用包括：出血。其他副作用包括：贫血和胃肠道出血。有关不良影响的完整列表，请参见下文。
对于消费者
适用于vorapaxar：口服片剂
警告
口服途径（平板电脑）
抗血小板药物会增加出血风险，包括颅内出血（ICH）和致命性出血。患有活动性病理性出血或中风，TIA或ICH病史的患者请勿使用vorapaxar。
需要立即就医的副作用
vorapaxar（Zontivity中包含的活性成分）及其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用vorapaxar时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：
不常见
- 血腥或黑色的柏油样便
- 便秘
- 皮肤苍白
- 严重的胃痛
- 劳累呼吸困难
- 异常出血或瘀伤
- 异常疲倦或虚弱
- 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质
罕见
- 混乱
- 头痛，突然和严重
- 恶心和呕吐
- 弱点
不需要立即就医的副作用
vorapaxar可能会发生一些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
不常见
- 劝阻
- 感到悲伤或空虚
- 易怒
- 食欲不振
- 失去兴趣或愉悦
- 皮疹
- 麻烦集中
- 睡眠困难
对于医疗保健专业人员
适用于vorapaxar：口服片剂
一般
出血，包括威胁生命和致命性出血，是最常见的不良反应。 [参考]
血液学
很常见（10％或更多）：出血
常见（1％至10％）：贫血，铁缺乏[参考]
皮肤科
常见（1％至10％）：皮疹，爆发，皮疹[参考]
胃肠道
常见（1％至10％）：胃肠道出血[参考]
眼科
常见（1％至10％）：视网膜病变或视网膜疾病，复视/动眼障碍[参考]
神经系统
罕见（0.1％至1％）：颅内出血[参考]
参考文献
1.“产品信息。区域性（vorapaxar）。”新泽西州怀特豪斯站的默克公司。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
- 有中风，短暂性脑缺血发作（TIA）或颅内出血（ICH）病史的患者请勿使用Zontivity；或活动性病理性出血[参见禁忌症（4.1，4.2 ） ] 。
- 包括Zontivity在内的抗血小板药物会增加出血的风险，包括ICH和致命性出血[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。
指示性和用法
有心肌梗塞史（MI）或周围动脉疾病（PAD）的患者
Zontivity®的适应症为血栓性心血管事件的患者减少心肌梗死病史（MI）或外周动脉疾病（PAD）。研究表明，区域性可以降低心血管死亡，心肌梗死，中风和紧急冠状动脉血运重建（UCR）的综合终点比率。
区域性剂量和管理
一般剂量信息
每天一次口服含片Zontivity 2.08毫克，含或不含食物。
与其他抗血小板药物合用
没有单独使用Zontivity作为唯一施用的抗血小板药的经验。仅对阿斯匹林和/或氯吡格雷的添加进行了区域性研究。根据阿司匹林和/或氯吡格雷的适应症或护理标准，使用Zontivity [请参阅临床研究（14） ]。其他抗血小板药物的临床经验有限。
剂型和优势
Zontivity片剂为2.08 mg vorapaxar，是黄色的椭圆形薄膜衣片，一侧带有“ 351”，另一侧带有Merck徽标。
禁忌症
中风，短暂性脑缺血发作（TIA）或颅内出血（ICH）的历史
有中风，TIA或ICH病史的患者禁忌区域性，因为该人群中ICH的风险增加[见不良反应（6） ] 。
患有中风，TIA或ICH的患者中止区域性[见不良反应（6.1）和临床研究（14） ] 。
活动性病理性出血
在患有诸如ICH或消化性溃疡等活动性病理性出血的患者中，禁忌性[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ] 。
警告和注意事项
一般出血风险
抗血小板药，包括Zontivity，会增加出血的风险，包括ICH和致命性出血[参见不良反应（6.1） ] 。
区域性增加的出血风险与患者潜在的出血风险成比例。启动区域性功能之前，请考虑潜在的出血风险。出血的一般危险因素包括老年，低体重，肾或肝功能下降，出血史，使用某些伴随药物（例如抗凝剂，纤溶疗法，慢性非甾体抗炎药[NSAIDS]，选择性5-羟色胺）再摄取抑制剂，5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂）增加了出血的风险[见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ] 。避免同时使用华法林或其他抗凝剂。
在最近接受过冠状动脉造影，经皮冠状动脉介入治疗（PCI），冠状动脉搭桥术（CABG）或其他外科手术的低血压患者中，怀疑有出血。
由于其半衰期较长，因此暂时禁用Zontivity不适用于处理急性出血事件。没有已知的疗法可以逆转Zontivity的抗血小板作用。停药后4周仍显着抑制血小板聚集[见过量（10）和临床药理学（ 12.2，12.3） ]。
强效CYP3A抑制剂或诱导剂
强效CYP3A抑制剂增加，诱导剂降低Zontivity暴露。避免将Zontivity与强CYP3A抑制剂或诱导剂同时使用[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。
不良反应
标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：
- 出血[请参阅盒装警告和警告与注意事项（5.1） ]。
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
在3期研究TRA 2°P TIMI 50（二级预防动脉粥样硬化血栓形成性缺血事件中的凝血酶受体拮抗剂）中，对13186名患者（包括2187名接受了3年以上治疗的患者）的安全性进行了评估。总体研究人群，有证据或有涉及冠状动脉（MI后），脑（缺血性中风）或外周血管（有PAD病史）的动脉粥样硬化病史的患者，每天接受一次Zontivity治疗（n = 13,186）或安慰剂（n = 13,166）。随机分配到Zontivity的患者接受了2.3年的中位治疗。
以下显示了在没有卒中或TIA病史的MI或PAD患者中进行Zontivity治疗（n = 10,059）和安慰剂治疗（n = 10,049）的不良事件[见禁忌症（4） ] 。
流血的
GUSTO严重出血被定义为致命，颅内出血或需要干预的血液动力学损害； GUSTO中度出血定义为需要输血全血或红细胞而无血流动力学损害的出血。 （GUSTO：链激酶和组织纤溶酶原激活物在动脉闭塞方面的全球利用。）
无卒中或TIA病史的MI后或PAD患者出血终点的结果显示在表1中。Zontivity使GUSTO中度或重度出血增加了55％。
| 安慰剂 （n = 10,049） | 区域性 （n = 10,059） | ||||
| 终点 | 有事件的患者 （％） | KM％ * | 有事件的患者 （％） | KM％ * | 危险比† ， ‡ （95％CI） |
| |||||
| GUSTO出血类别 | |||||
| 严重 | 82（0.8％） | 1.0％ | 100（1.0％） | 1.3％ | 1.24（0.92-1.66） |
| 中度或严重 | 199（2.0％） | 2.4％ | 303（3.0％） | 3.7％ | 1.55（1.30-1.86） |
| 任何GUSTO出血（严重/中度/轻度） | 1769（17.6％） | 19.8％ | 2518（25.0％） | 27.7％ | 1.52（1.43-1.61） |
| 致命性出血 | 14（0.1％） | 0.2％ | 16（0.2％） | 0.2％ | 1.15（0.56-2.36） |
| 颅内出血（ICH） | 31（0.3％） | 0.4％ | 45（0.4％） | 0.6％ | 1.46（0.92-2.31） |
| 具有临床意义的出血† | 950（9.5％） | 10.9％ | 1349（13.4％） | 15.5％ | 1.47（1.35-1.60） |
| 胃肠道出血 | 297（3.0％） | 3.5％ | 400（4.0％） | 4.7％ | 1.37（1.18-1.59） |
根据人口统计学和其他基线特征，在许多子集中检查了区域性对出血的影响。图1中显示了许多此类分析。必须谨慎地解释此类分析，因为差异可以反映大量分析之间机会的发挥。
| 图1：TRA 2°P研究中没有卒中或TIA史的MI后或PAD患者的亚组分析（GUSTO中度或重度出血）（首剂至末剂+ 30天） |
|---|
|
在TRA 2°P中，对367名没有卒中或TIA史的MI后或PAD患者进行CABG手术。鼓励研究人员不要在手术前中断研究药物（即Zontivity或安慰剂）的治疗。大约12.3％的患者在CABG之前超过30天中断了Zontivity。用Zontivity对比安慰剂，GUSTO中度或重度出血的相对风险约为1.2。
以与其他抗血小板药相同的方式处理在Zontivity上发生的出血事件。
用于有中风，TIA或ICH史的患者
在TRA 2°P研究中，有缺血性卒中病史的患者在局部刺激性上的ICH发生率高于安慰剂组。有中风，TIA或ICH病史的患者禁忌区域性[见禁忌症（4） ]。
其他不良反应
在19,632例接受Zontivity治疗的患者中评估了除出血以外的不良反应[在TRA 2°P研究中为13,186例患者，在TRA•CER（急性冠状动脉综合征中减少临床事件的凝血酶受体拮抗剂）研究中为6,446例患者]。表2显示了Zontivity组中出血以外的不良事件发生率至少为2％，也比安慰剂组中大10％。
| 区域性 N = 19,632 | 安慰剂 N = 19,607 | |
|---|---|---|
| n（％） | n（％） | |
| 贫血 | 982（5.0） | 783（4.0） |
| 萧条 | 477（2.4） | 405（2.1） |
| 皮疹，爆发和皮疹 | 439（2.2） | 395（2.0） |
在Zontivity组中，以下不良反应发生率低于2％，但比安慰剂高出至少40％。在Zontivity组中按降序排列：铁缺乏症，视网膜病变或视网膜疾病，以及复视/动眼障碍。
与安慰剂（10名受试者，0.06％）相比，Zontivity治疗（30名受试者，0.2％）观察到了复视和相关的动眼障碍的发生率增加。尽管有些病例在继续治疗期间已解决，但某些病例尚无症状缓解的信息。
药物相互作用
其他药物对区域性的影响
Vorapaxar主要通过代谢消除，并由CYP3A4和CYP2J2贡献。
CYP3A强抑制剂
避免与CYP3A的强抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，克拉霉素，奈法唑酮，利托那韦，沙奎那韦，奈非那韦，茚地那韦，博赛泼维，特拉匹韦，泰利霉素和考尼伐坦）[参见伴随使用Zontivity的警告和注意事项（5.2）和临床药理学（（12.3） ] 。
强CYP3A诱导剂
避免将Zontivity与CYP3A的强诱导剂（例如利福平，卡马西平，圣约翰草和苯妥英钠）同时使用[见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ]。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
根据潜在的严重不良反应（例如产妇出血/出血）和较长的半衰期（使其实际上不可逆转），在检测到妊娠时停止伏拉沙星，并以较短的作用时间开始替代疗法[请参阅警告和注意事项（ 5.1）和临床药理学（ 12.1，12.2） 。孕妇使用Zontivity的上市后经验提供的可用数据不足以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间暴露的大鼠和兔子分别以56倍和26倍的人体推荐剂量（RHD）进行人体暴露，未观察到胚胎/胎儿毒性，畸形或母体毒性（参见数据）。
对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。
数据动物资料
在大鼠胚胎/胎儿发育毒性研究中，怀孕的大鼠从植入至胎儿硬pa关闭（妊娠第6至17天）每天分别接受0、5、25和75 mg / kg的口服伏拉帕沙口服剂量。孕产妇全身性暴露量是基于AUC接受RHD治疗的女性暴露量的大约0、7、56和285倍。在RHD暴露的人体暴露量高达人类全身暴露量56倍的大鼠中，未观察到胚胎/胎儿毒性，畸形或母体毒性。
在兔胚胎/胎儿发育毒性研究中，怀孕的兔子从植入至硬hard封闭（妊娠第7至19天）每天接受0、2、10或20 mg / kg的vorapaxar口服剂量。母体和胎儿毒性的NOAEL等于或高于测试的最高剂量。然而，在最高剂量下，观察到任何畸形产仔数总体增加，其中全身暴露量比人类在RHD时的暴露量高89倍。
从植入到哺乳期末，以0、5、25或50 mg / kg /天的剂量给怀孕的大鼠评估了vorapaxar对产前和产后发育的影响。从出生到出生后第4天，幼仔的存活率和体重增加均下降，而整个断奶前的体重增加量则是RHD人体暴露量的67倍。雄性和雌性幼犬在出生后第20天和第21天都表现出对感觉功能（听觉惊吓）和神经行为（运动分析）发育的影响，但在发育中却不晚（PND 60、61），但观察到记忆力下降在PND 27上的雌性幼崽中，其暴露量是RHD的31倍。宫内和哺乳期暴露量不超过RHD的67倍，不会影响后代的生育力或生殖行为。
哺乳期
风险摘要
没有关于人乳中存在vorapaxar或其代谢产物，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的数据。当将vorapaxar用于哺乳期大鼠时，vorapaxar会积极分泌在大鼠的乳汁中。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。由于母乳喂养的婴儿可能会发生严重的不良反应，例如出血，因此建议患者在进行Zontivity治疗期间不建议母乳喂养。
儿科用
还没有确定Zontivity在小儿患者中的安全性和有效性。
老人用
在TRA 2°P中，在没有卒中或TIA病史的MI后或PAD患者中，33％的患者年龄≥65岁，9％的年龄≥75岁。不同年龄段的相对出血风险（Zontivity与安慰剂相比）相似。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。区域性增加的出血风险与患者的潜在风险成比例。由于年龄较大的患者通常有较高的出血风险，因此请在开始分区之前考虑患者的年龄[见不良反应（6.1） ] 。
肾功能不全
肾功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。
肝功能不全
轻度和中度肝功能不全的患者无需调整剂量。由于严重肝功能不全患者的内在出血风险增加，因此不建议在这些患者中进行区域性[参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ]。
过量
没有已知的治疗方法可以逆转Zontivity的抗血小板作用，并且如果服药后发生出血，透析和血小板输注均无益处。正常给药中断后数周内，血小板凝集会受到抑制[见临床药理学（12.2） ] 。没有标准的测试可用来评估过量情况下的出血风险。
区域性说明
区域性包含硫酸vorapaxar硫酸盐，这是三环癸胺衍生的由PAR-1介导的血小板聚集的选择性抑制剂。
硫酸vorapaxar的化学名称为乙基[（1R，3aR，4aR，6R，8aR，9S，9aS）-9-{（1E）-2- [5-（3-氟苯基）吡啶-2-基] ethen- 1-基} -1-甲基-3-氧代十二氢萘并[2,3-c]呋喃-6-基]氨基甲酸酯硫酸盐。经验式为C 29 H 33 FN 2 O 4 ∙H 2 SO 4 ，分子量为590.7。结构式为：
硫酸沃拉帕沙为白色至类白色固体。硫酸沃拉帕沙可自由溶于甲醇，而微溶于乙醇，丙酮，2-丙醇和乙腈。在水溶液中微溶于pH 1。它的溶解度随着pH值的增加而降低。区域性片剂是用硫酸vorapaxar配制的，但是在生产和储存过程中，可能发生从硫酸vorapaxar到vorapaxar游离碱的部分转化。
Zontivity可作为含2.08毫克vorapaxar的片剂口服，相当于2.5毫克硫酸vorapaxar。
每个Zontivity薄膜包衣片剂均包含以下非活性成分：乳糖一水合物，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮和硬脂酸镁。此外，薄膜包衣还包含以下非活性成分：乳糖一水合物，羟丙甲纤维素，二氧化钛，三醋精（三醋酸甘油酯）和氧化铁黄。
区域性-临床药理学
作用机理
Vorapaxar是在血小板上表达的蛋白酶激活受体1（PAR-1）的可逆拮抗剂，但其长的半衰期使其实际上不可逆。在体外研究中， Vorapaxar抑制凝血酶诱导和凝血酶受体激动剂肽（TRAP）诱导的血小板聚集。 Vorapaxar不抑制由二磷酸腺苷（ADP），胶原蛋白或血栓烷模拟物诱导的血小板聚集，并且不影响离体凝血参数。 PAR-1受体还可以在多种细胞类型中表达，包括内皮细胞，神经元和平滑肌细胞，但是尚未评估vorapaxar在这些细胞类型中的药效作用。
药效学
在推荐剂量下，Zontivity在治疗开始后的一周内达到了对TRAP诱导的血小板聚集的≥80％抑制。血小板抑制的持续时间是剂量和浓度依赖性的。停用每日剂量的Zontivity 2.08 mg后第4周，可以预期TRAP诱导的血小板聚集被抑制在50％的水平，这与vorapaxar的终末消除半衰期一致[见临床药理学（12.3） ] 。
在健康的志愿者研究中，单剂量或多剂量（28天）给予vorapaxar后，血小板P-选择蛋白和可溶性CD40配体（sCD40L）表达或凝血测试参数（TT，PT，aPTT，ACT，ECT）未发生变化。在2/3期临床试验中，在用vorapaxar治疗的患者中未观察到P-选择素，sCD40L或hs-CRP浓度发生有意义的变化。
Vorapaxar对QTc间隔的评估
在全面的QT研究和其他研究中评估了vorapaxar对QTc间隔的影响。 Vorapaxar单次剂量至建议剂量的48倍对QTc间隔无影响。
药代动力学
在单次剂量达到推荐剂量的16倍后，Vorapaxar暴露以近似剂量比例的方式增加。在健康受试者和患者中Vorapaxar的药代动力学相似。
吸收性
在禁食条件下口服单次Zontivity 2.08 mg剂量后，给药后1小时（范围：1至2 h）出现峰值浓度（C max ）。由微剂量研究确定的平均绝对生物利用度约为100％。
食用高脂肪餐食的vorapaxar不会导致AUC发生有意义的变化，C max降低幅度很小（21％），延迟了达到峰值浓度的时间（45分钟）。可以带食物或不带食物进行区域性治疗。
分配
vorapaxar的平均分配量约为424升（95％CI：351-512）。 Vorapaxar和主要的循环活性代谢产物M20与人血浆蛋白广泛结合（≥99％）。 Vorapaxar与人血清白蛋白高度结合，不会优先分布到红细胞中。
代谢
Vorapaxar通过CYP3A4和CYP2J2代谢而消除。主要的活性循环代谢物是M20（单羟基代谢物），排泄物中鉴定出的主要代谢物是M19（胺代谢物）。 M20的全身暴露量约为vorapaxar暴露量的20％。
排泄
消除的主要途径是通过粪便。在一项为期6周的研究中，总放射性恢复了84％的放射性标记剂量，其中58％收集在粪便中，25％收集在尿液中。 Vorapaxar主要以代谢产物的形式被消除，尿中未检测到vorapaxar。
Vorapaxar表现出多指数处置，有效半衰期为3-4天，表观终末消除半衰期为8天。每天一次给药后21天达到稳态，积累5至6倍。 vorapaxar的表观终末消除半衰期约为8天（范围5-13天），与活性代谢物相似。末端消除半衰期对于确定抵消药效作用的时间很重要[见临床药理学（12.2） ] 。
特定人群
对vorapaxar的药代动力学特性因素的影响在图2中呈现[见特殊人群中使用（8.5 ， 8.6 ， 8.7） ]。
通常，根据年龄，种族，性别，体重和中度肾功能不全对vorapaxar的暴露影响较小（20-40％；见图2 ）。基于这些因素，无需调整剂量。由于严重肝功能不全患者存在固有的出血风险，因此不建议在此类患者中进行区域性[参见警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（8.7） ] 。
| 图2：内在因素对Vorapaxar药代动力学的影响 |
|---|
| †请参阅警告和注意事项。 （5.1）和在特定人群中的使用。 （8.7） |
|
药物相互作用[另见药物相互作用（7） ]
抗凝剂和抗血小板药
在健康受试者中与vorapaxar和华法林的相互作用研究未显示出临床上显着的药代动力学或药效动力学相互作用[参见警告和注意事项（5.1）和图4 ] 。
稳定状态下多剂量给药后，Vorapaxar不影响prasugrel的药代动力学，而prasugrel也不影响vorapaxar的药代动力学[请参阅警告和注意事项（5.1）和图3和图4 ] 。尚未评价vorapaxar和氯吡格雷之间的药代动力学相互作用。但是，TRA 2°P和TRA•CER的临床数据支持在氯吡格雷背景上使用vorapaxar [见不良反应（6.1）和临床研究（14） ] 。
其他药物对Vorapaxar的影响
其他药物对vorapaxar药代动力学的影响在图3中显示为相对于单独服用vorapaxar的变化（测试/参考）。 3期数据提示弱效或中度CYP3A抑制剂与vorapaxar并用不会增加出血风险或改变vorapaxar的疗效。服用CYP3A弱至中度抑制剂的患者无需调整Zontivity的剂量。
| 图3：其他药物对Vorapaxar药代动力学的影响 |
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| †请参阅警告和注意事项。 （5.2）和药物相互作用。 （7.1） |
| •请参阅剂量和用法。 （2.2） |
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Vorapaxar对其他药物的影响
体外代谢研究表明，vorapaxar或M20不太可能引起临床上对主要CYP亚型的显着抑制或诱导或对OATP1B1，OATP1B3，BCRP，OAT1，OAT3和OCT2转运蛋白的抑制。
对地高辛，华法令，罗格列酮和普拉格雷的药代动力学的特定体内效应在图4中显示为相对于单独给药的相互作用药物（测试/参考）的变化。 Vorapaxar是肠P-糖蛋白（P-gp）转运蛋白的弱抑制剂。不需要调整地高辛或区域性的剂量。
| 图4：Vorapaxar对其他药物的药代动力学的影响 |
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| †请参阅警告和注意事项。 （5.1） |
| •请参阅剂量和用法。 （2.2） |
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非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
致癌作用
在大鼠和小鼠中口服vorapaxar进行了两年的致癌性研究。雄性和雌性大鼠的剂量分别为0、3、10或30 mg / kg /天，雄性和雌性的全身暴露量（AUC）没有致癌潜力，分别是RHD人体暴露量的9倍和29倍。 。在以0、1、5和15 mg / kg /天的剂量给药的雄性和雌性小鼠中，vorapaxar在全身暴露量（AUC）上未显示出致癌潜力，而这种暴露量是人体全身暴露量的30倍。
诱变
腹膜内给药后，Vorapaxar在Ames细菌反向突变测定中没有致突变性，在体外人外周血淋巴细胞测定或体内小鼠微核测定中也没有致突变性。
生育能力受损
在大鼠中进行的生育力研究表明，vorapaxar的最高剂量为50 mg / kg /天时，对雄性或雌性生育率均无影响，该剂量导致雄性和雌性大鼠的全身暴露（AUC）分别为40和67倍， RHD的人体全身暴露。
动物药理学
当单独给药时，Vorapaxar不会增加非人类灵长类动物的出血时间。服用阿司匹林或阿司匹林加vorapaxar可使出血时间略有延长。阿司匹林，vorapaxar和氯吡格雷的组合可显着延长出血时间。富含人血小板的血浆的输血使出血时间正常化，花生四烯酸诱导的离体血小板聚集得到部分恢复，而ADP或TRAP则没有。血小板不足的血浆对出血时间或血小板聚集没有影响[见警告和注意事项（5.1） ]。
临床研究
TRA 2°P-TIMI 50支持Zontivity的有效性的临床证据。TRA2°P是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，针对有证据或有动脉粥样硬化史的患者进行冠状动脉（自发性MI≥2周但≤12个月），脑部（缺血性中风）或外周血管（文献记载的外周动脉疾病[PAD]）系统。随机分配患者接受除标准治疗外的Zontivity（n = 13,225）或安慰剂（n = 13,224）的每日治疗。该研究的主要终点是心血管死亡，心肌梗死，中风和紧急冠状动脉血运重建（UCR）的综合。心血管死亡，心梗和中风的综合评估为主要的次要终点。中位随访时间为2.5年（最长4年）。
在所有随机性患者的主要疗效复合终点研究结果中，Zontivity组的3年KM事件发生率为11.2％，而安慰剂组为12.4％（危险比[HR]：0.88； 95％置信区间[CI] ]，0.82至0.95； p ＝ 0.001）。
主要次要疗效终点的结果显示，Zontivity组的3年Kaplan-Meier（KM）事件发生率为9.3％，而安慰剂组为10.5％（HR 0.87； 95％CI，0.80至0.94； p <0.001 ）。
尽管TRA 2°P并非设计用于评估各个患者亚组的相对性和Zontivity的风险，但是具有中风或TIA史的患者显示出ICH的风险增加。在具有MI后和PAD分层且无中风或TIA基线史的患者中，将10,080例患者随机分为Zontivity治疗组和10,090例安慰剂患者。这些患者是89％的白人，22％的女性和33％≥65岁的患者，中位年龄为60岁。人群包括糖尿病患者（24％）和高血压患者（65％）。在没有卒中或TIA病史的MI患者中，有98％接受阿司匹林治疗，78％接受噻吩并吡啶治疗，77％接受阿司匹林和噻吩并吡啶治疗。符合PAD试验且无卒中或TIA病史的患者中，有88％接受阿司匹林治疗，35％接受噻吩并吡啶治疗，27％接受阿司匹林和噻吩并吡啶治疗的患者。
在Zontivity组中，没有卒中或TIA病史的MI后或PAD患者中，主要功效终点的3年KM事件发生率（首次CV死亡，MI，中风或UCR的时间复合）为10.1％安慰剂组为11.8％（HR 0.83; 95％CI，0.76至0.90; p <0.001）（见图5和表3 ）。
关键的次要疗效终点（首次心血管死亡，MI或中风发生时间的总和）的结果显示，Zontivity组的3年KM事件发生率为7.9％，而安慰剂组为9.5％（HR 0.80； 95） ％CI，0.73至0.89； p ＜0.001）（参见表3 ）。
在试验期间（标准随访时间2.5年，最长4年），保持了长期用Zontivity给药对主要和次要终点的影响。
| 图5：在TRA 2°P中没有卒中或TIA病史的MI后或PAD患者中首次出现CV死亡，MI，卒中或UCR复合终点的时间 |
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| 安慰剂 （n = 10,090） | 区域性 （n = 10,080） | |||||
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| 终点 | 有事件的患者* （％） | KM％ † | 有事件的患者* （％） | KM％ † | 危险比‡ ， § （95％CI） | p值§ |
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| 主要综合功效终点 （CV死亡/ MI /中风/ UCR） * ， § | 1073（10.6％） | 11.8％ | 896（8.9％） | 10.1％ | 0.83（0.76-0.90） | <0.001 |
| 次要综合功效终点 （CV死亡/ MI /中风） * ， § | 851（8.4％） | 9.5％ | 688（6.8％） | 7.9％ | 0.80（0.73-0.89） | <0.001 |
| 其他辅助功效终点（在任何时候首次发生指定事件） ¶ | ||||||
| 简历死亡 | 239（2.4％） | 2.8％ | 205（2.0％） | 2.4％ | 0.86（0.71-1.03） | |
| MI | 569（5.6％） | 6.4％ | 470（4.7％） | 5.4％ | 0.82（0.73-0.93） | |
| 中风 | 145（1.4％） | 1.6％ | 98（1.0％） | 1.2％ | 0.67（0.52-0.87） | |
| UCR | 283（2.8％） | 3.0％ | 249（2.5％） | 2.8％ | 0.88（0.74-1.04） | |
在MI研究后或PAD研究中幸存下来的患者中，随着Zontivity的出现，随后事件的发生率较低。
从先前的心梗到随机分组的时间与主要研究结果的治疗获益无关。
如图6所示，检查了一系列的人口统计学，同期基线药物和其他治疗差异对结果的影响，因为必须仔细解释这些分析，因为差异可以反映大量分析中机会的发挥。
| 图6：没有卒中或TIA病史的TRA 2°P MI后或PAD患者的亚组分析（主要终点） |
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供应/存储和处理方式
Zontivity片剂为2.08 mg vorapaxar，是黄色的椭圆形薄膜衣片，一侧带有“ 351”，另一侧带有Merck徽标。
它们的提供方式如下：
- NDC 70347-208-30瓶30片
- NDC 70347-208-90瓶90片
瓶装
存放在20-25°C（68-77°F），允许在15-30°C（59-86°F之间）的偏移。 [请参阅USP控制的室温。]将药片放在原包装中，并紧紧盖好瓶子。将干燥剂放在瓶中以防潮。
储存水泡
存放在20-25°C（68-77°F），允许在15-30°C（59-86°F之间）的偏移。 [请参阅USP控制的室温。]存放在原始包装中，直到使用。
病人咨询信息
建议患者阅读FDA批准的患者标签（（用药指南）。
收益与风险
- 总结Zontivity的好处和潜在的副作用。
- 告诉患者严格按照规定服用Zontivity。
- 告知患者在与处方医生讨论之前不要中止区域性活动。
- 告诉患者阅读用药指南。
流血的
告知患者：
- 可能更容易流血和瘀伤。
- 应报告任何意料之外的，长时间或过量的出血，或大便或尿液中的血液。
侵入性程序
指导患者：
- 在进行任何外科手术或牙科手术之前，请告知医生和牙医他们正在服用Zontivity。
- 在停止Zontivity之前，请告诉医生进行任何外科手术或牙科手术与处方医生交谈。
伴随药物
告诉患者列出他们正在服用或计划服用的所有处方药，非处方药或膳食补充剂，以便医生了解可能影响出血风险的其他治疗方法。
哺乳期
Advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with Zontivity
制造用于：
Aralez Pharmaceuticals US Inc.
300 Interpace Parkway
Morris Corporate Center 1, Building C3
帕西帕尼，NJ 07054
美国
Copyright © 2019 Aralez Pharmaceuticals US Inc.
| 用药指南 Zontivity ® (zon-TIV-iti) (vorapaxar) Tablets |
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Read this Medication Guide before you start taking Zontivity and each time you get a refill.可能有新的信息。 This information does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or your treatment.
What is the most important information I should know about Zontivity?
Zontivity is used to lower your chance of having another serious problem with your heart or blood vessels, but Zontivity (and similar drugs) can cause bleeding that can be serious and lead to death.
Call your doctor right away if you have any of these signs or symptoms of bleeding while taking Zontivity:
- bleeding that is severe or that you cannot control
- pink, red, or brown urine
- vomiting blood or your vomit looks like "coffee grounds"
- red or black stools (looks like tar)
- coughing up blood or blood clots.
While you take Zontivity and for about 4 weeks after your treatment with Zontivity is stopped:
- you may bruise and bleed more easily (nose bleeds may be common)
- it will take longer than usual for any bleeding to stop.
Do not take Zontivity if you:
- have had a stroke or "mini stroke" (also known as transient ischemic attack or TIA)
- have had bleeding in your brain
- currently have unusual bleeding, such as bleeding in your head, stomach or intestines (an ulcer).
If you have a stroke, TIA, or bleeding in your brain while taking Zontivity your doctor should stop your treatment with Zontivity. Follow your doctor's instructions about stopping Zontivity.
Do not stop taking Zontivity without talking to the doctor who prescribed it for you.
What is Zontivity?
Zontivity is a prescription medicine used to treat people who have
- had a heart attack or
- reduced blood flow in their legs (peripheral arterial disease).
Zontivity is used with aspirin and/or clopidogrel to lower your chance of having another serious problem with your heart or blood vessels, such as heart attack, stroke, or death.
It is not known if Zontivity is safe and effective in children.
What should I tell my doctor before taking Zontivity?
Before you take Zontivity, tell your doctor if you:
- have had bleeding problems or history of stomach ulcers
- have had a stroke or "mini-stroke" (also known as transient ischemic attack or TIA)
- have had any recent serious injury or surgery
- plan to have surgery or a dental procedure
- have kidney problems or severe liver problems
- 正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if Zontivity will harm your unborn baby.
- 正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if Zontivity passes into your breast milk. You and your doctor should decide if you will take Zontivity or breastfeed. You should not do both.
Tell all of your doctors and dentists that you are taking Zontivity. They should talk to the doctor who prescribed Zontivity for you before you have any surgery or dental procedure.
Tell your doctor about all the medicines you take , including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, dietary or herbal supplements. Taking Zontivity with certain other medicines may increase your risk of bleeding and may affect how Zontivity works.
知道你吃的药。保留一份清单，以在您购买新药时向您的医生和药剂师展示。
How should I take Zontivity?
Take Zontivity exactly as prescribed by your doctor.
- Take Zontivity 1 time each day.
- Take Zontivity with or without food.
- Take Zontivity with aspirin and/or clopidogrel as prescribed by your doctor.
- Do not stop taking Zontivity without first talking to the doctor who prescribed it for you.
- If you take too much Zontivity, call your doctor, or go to the nearest emergency room right away.
What are the possible side effects of Zontivity?
- See " What is the most important information I should know about Zontivity? "
- Anemia (low level of red blood cells)
- 萧条
- 皮疹
These are not all the possible side effects of Zontivity.
Call your doctor for medical advice about side effects.您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
How should I store Zontivity?
- Store Zontivity at room temperature between 68°F to 77°F (20°C to 25°C).
- Keep Zontivity in the bottle it comes in.
- 保持瓶子密闭。
- The Zontivity bottle contains a desiccant packet to help keep your medicine dry (protect it from moisture). Keep the desiccant packet in the bottle. Do not throw away the desiccant packet.
- Store blister packs of Zontivity in the original package it comes in.
Keep Zontivity and all medicines out of the reach of children.
You can ask your doctor or pharmacist for information about Zontivity that is written for health professionals.
For more information, go to www.Zontivity.com or call 1-833-694-8235.
What are the ingredients in Zontivity?
Active ingredient: vorapaxar sulfate
Inactive ingredients:
Tablet: lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, povidone, and magnesium stearate
Film coating: lactose monohydrate, hypromellose, titanium dioxide, triacetin (glycerol triacetate), and iron oxide yellow
本药物指南已获得美国食品和药物管理局的批准。
制造用于：
Aralez Pharmaceuticals US Inc.
300 Interpace Parkway
Morris Corporate Center 1, Building C3
Parsippany NJ 07054
美国
Revised: 11/2019
Copyright © 2019 Aralez Pharmaceuticals US Inc.
PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 30 Tablet Bottle Label
NDC 70347-208-30
Zontivity ®
(vorapaxar) tablets
2.08 mg*
Dispense the accompanying
Medication Guide to each patient.
*Each tablet contains 2.08 mg
vorapaxar, equivalent to 2.5 mg
vorapaxar sulfate.
仅Rx
30片
Aralez Pharmaceuticals
| Zontivity vorapaxar tablet, film coated | ||||||||||||||||||||||
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药物状态
美国日本医生 Heather Benjamin MD经验：11-20年  Heather Miske DO经验：11-20年  Bert Hepner DO经验：11-20年  Gregory Aaen MD经验：11-20年 Gregory Aaen MD经验：11-20年  渡邊剛经验：21年以上 渡邊剛经验：21年以上  百村伸一 教授经验：21年以上  村上和成 教授经验：21年以上  中山秀章 教授经验：21年以上 | ||||||||||||||||||||||