mid酸盐

酰胺描述

酰胺酸盐（依托咪酯注射液，USP）是无菌的无热原溶液。每毫升含有依托咪酯2 mg，丙二醇35％v / v。 pH为6.0（4.0至7.0）。

它旨在通过静脉注射诱导全身麻醉。

依托咪酯药物在化学上被标识为（R）-（+）-乙基-1-（1-苯基乙基）-1H-咪唑-5-羧酸酯，并具有以下结构式：

mid酸盐-临床药理学

依托咪酯是一种无镇痛作用的全身麻醉剂。静脉注射依托咪酯会产生麻醉，其特点是起效迅速，通常在一分钟内。麻醉的持续时间是剂量依赖性的，但相对短暂，当平均剂量为0.3 mg / kg时通常为3至5分钟。麻醉后立即恢复（通过唤醒时间，遵循简单命令所需的时间以及麻醉后以及在麻醉前进行简单测试所需的时间进行评估），基于从短期手术方法获得的数据，其中静脉内使用依托咪酯在类似使用硫喷妥钠后，立即诱导和维持麻醉的速度与立即恢复的速度一样快，或稍快一些。这些相同的数据表明，成年患者通常在麻醉诱导前一或两分钟通过静脉注射约0.1 mg静脉芬太尼来缩短成年患者的立即恢复期，这可能是因为在这种情况下通常需要更少的依托咪酯（请咨询使用前芬太尼包装说明书）。

静脉依托咪酯对呼吸系统的最典型作用是动脉二氧化碳张力（PaCO2）略有升高（请参阅“不良反应” ）。

据报道诱导剂量为0.3 mg / kg依托咪酯的皮质醇血浆水平降低。这些持续约6至8小时，似乎对促肾上腺皮质激素（ACTH）的给药无反应。

对患有严重心血管疾病的患者静脉内施用高达0.6 mg / kg的依托咪酯对心肌代谢，心输出量，外周循环或肺循环影响很小或没有影响。在大多数情况下，依托咪酯的血流动力学效应与硫喷妥钠钠相似，只是在依托咪酯给药后心率变化很小或没有变化的情况下，给予硫喷妥钠后心率趋于适度增加。但是，临床数据表明，在老年患者（尤其是高血压患者）中给予依托咪酯可能会导致心率，心脏指数和平均动脉血压下降。在这种严重情况下，对于近期严重创伤或血容量不足的患者使用依托咪酯来预测心血管反应的数据不足。

迄今为止的临床经验和专门研究表明，静脉内使用依托咪酯的标准剂量通常既不会升高血浆组胺，也不会引起组胺释放的迹象。

有限的临床经验以及动物研究表明，与硫代巴比妥酸盐不同，乙酰胺的动脉内意外注射通常不会导致注射部位远端的组织坏死。但是，不建议动脉内注射依托咪酯。

依托咪酯的诱导与脑血流的短暂减少20％至30％有关。在没有颅内占位性病变的情况下，这种血流减少似乎是均匀的。与其他静脉内诱导剂一样，脑氧利用率的降低与脑血流量的降低大致成比例。在有或没有颅腔占位性病变的患者中，依托咪酯诱导通常伴随着颅内压的适度降低，持续数分钟。所有这些研究都提供了避免高碳酸血症的方法。有关颅内占位性病变患者局部脑灌注的信息太有限，无法得出明确的结论。

初步数据表明依托咪酯通常会适度降低眼内压。

依托咪酯在肝脏中迅速代谢。未改变药物的最低麻醉血浆水平等于或高于0.23 mcg / mL；它们在注射后直至30分钟迅速降低，此后缓慢降低，其半衰期值为约75分钟。在注射后的第一天，大约75％的给药剂量会从尿液中排出。主要代谢物是R-（+）-1-（1-苯乙基）-1H-咪唑-5-羧酸，是由依托咪酯水解产生的，约占尿排泄量的80％。肝硬化和食管静脉曲张患者的药代动力学数据有限，表明依托咪酯的分布量和消除半衰期约为健康受试者的两倍。

在临床研究中，老年患者证明依托咪酯的初始分布量和总清除率降低。在这些个体中依托咪酯与血清白蛋白的蛋白质结合也显着降低。

据报道，依托咪酯诱导剂量后血浆皮质醇和醛固酮水平降低。这些结果持续约6至8小时，并且似乎对ACTH刺激无反应。这可能代表肾上腺皮质内11β-羟基化的阻滞。

A酸盐的适应症和用法

静脉内注射可指示酸盐诱导全身麻醉。在考虑使用酰胺酸盐时，应权衡其血液动力学特性（参见临床药理学）的有用性与瞬时骨骼肌运动的高频率（参见“不良反应” ）。

静脉内使用mid酸盐也适用于在维持麻醉期间进行诸如扩张和刮除术或宫颈锥切术之类的短效麻醉剂，例如氧气中的一氧化二氮。

禁忌症

对酰胺过敏的患者禁用酰胺酰胺。

警告事项

静脉使用A酸盐应仅由接受过一般麻醉剂管理以及进行一般麻醉剂引起的并发症管理的人员进行管理。

由于长期抑制内源性可的溶胶和醛固酮的生产的危险，因此不建议将这种配方用于长时间的滥用。

小儿神经毒性：已发表的动物研究表明，阻断NMDA受体和/或增强GABA活性的麻醉药和镇静药的使用会增加发育中的大脑的神经元凋亡，并在使用超过3小时后导致长期的认知缺陷。这些发现的临床意义尚不清楚。但是，根据现有数据，这些变化的脆弱性窗口被认为与生命的头三个月的妊娠中期有关，但在人类中可能会延续至大约三岁（请参阅注意事项）。 /怀孕，小儿使用，动物药理和/或毒理学）。

在儿童中发表的一些研究表明，在生命早期反复或长期接触麻醉剂后，可能会出现类似的缺陷，并可能导致不良的认知或行为影响。这些研究有很大的局限性，尚不清楚观察到的效果是否是由于麻醉/镇静药物的施用或其他因素（例如手术或潜在疾病）引起的。

麻醉和镇静药物是需要手术，其他程序或不能延误的检查的儿童护理的必要组成部分，没有证据表明特定药物比其他药物更安全。关于需要麻醉的任何选择性手术的时间安排的决定，应考虑到该手术的益处和潜在风险。

预防措施

致癌，诱变，生育力受损：

致癌作用

评估依托咪酯致癌潜力的长期动物研究尚未完成。

诱变

评估依托咪酯致突变性潜力的研究尚未完成。

生育能力受损

在一项生育力和早期胚胎发育研究中，对雌性和雌性大鼠静脉注射依托咪酯0.31、1.25和5 mg / kg /天（以人体诱导剂量0.3 mg / kg的0.17、0.68和2.7倍）交配前未发现对生育力的不利影响。

怀孕

风险摘要

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。在动物生殖研究中，在将孕鼠服用静脉给予依托咪酯后，发现胎儿死亡和幼崽存活率降低，剂量为人类诱导剂量0.3 mg / kg的0.17倍。在以人诱导剂量的1.6倍向怀孕的兔子静脉内施用依托咪酯后，观察到幼崽的存活率降低。已发表的关于怀孕灵长类动物的研究表明，在大脑发育高峰期，阻断NMDA受体和/或增强GABA活性的麻醉药和镇静药的使用时间超过3小时，会增加后代发育中大脑的神经元凋亡。没有关于人类妊娠晚期之前的灵长类动物妊娠暴露的数据（见数据）

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在一项研究中未观察到畸形或对胎儿的不良影响，在该研究中，对怀孕的大鼠静脉注射0.31、1.25或5 mg / kg /天的依托咪酯（0.17、0.68或2.7倍于人体0.3 mg / kg的诱导剂量）器官发生期间（妊娠第6-15天）。

在一项研究中，所有剂量的幼仔存活率都降低了，在该研究中，怀孕的兔子在器官发生过程中静脉注射了1.5或4.5 mg / kg /天的依托咪酯（是人体诱导剂量0.3 mg / kg的1.6或4.9倍，基于体表面积） （妊娠第6-18天）。这些剂量也产生了母体毒性（死亡率增加）。

在一项研究中，所有剂量的静注胎儿均增加，幼仔存活率降低，该研究中对怀孕的大鼠静脉给予依托咪酯0.31、1.25或5 mg / kg /天（0.17、0.68或2.7倍于0.3 mg人体诱导剂量的剂量） / kg（基于身体表面积）/ kg（在妊娠期间和整个哺乳期（妊娠第16天到哺乳第21天））。这些剂量也产生了母体毒性（减少了食物消耗和增加了死亡率）。在这项研究中，未评估后代的性成熟，包括学习和记忆在内的神经行为功能或生殖功能。

在灵长类动物的一项已发表研究中，在妊娠第122天给予麻醉剂量的氯胺酮24小时可增加胎儿发育中大脑的神经元凋亡。在其他已发表的研究中，在妊娠第120天给予异氟烷或丙泊酚5小时会导致后代发育中的大脑神经元和少突胶质细胞凋亡增加。关于大脑发育，该时间段对应于人类妊娠的晚期。这些发现的临床意义尚不清楚。然而，对幼年动物的研究表明，神经细胞凋亡与长期的认知缺陷有关（请参阅警告/小儿神经毒性，注意事项/怀孕，动物毒理学和/或药理学）。

人工与分娩

没有足够的数据支持在产科，包括剖腹产分娩中使用静脉内使用的A胺酸盐。因此，不建议这样使用。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此将A胺酸盐施用于哺乳母亲时应格外小心。

儿科用

酰胺缺乏的数据不足以提出十（10）岁以下患者麻醉诱导剂量的建议。因此，不建议这种用法（另请参见DOSAGE AND ADMINISTRATION ）。

已发表的青少年动物研究表明，在大脑快速生长或突触形成期间，阻断NMDA受体或增强GABA活性的麻醉药和镇静药（例如A酰胺）会导致发育中的广泛神经元和少突胶质细胞损失大脑以及突触形态和神经发生的变化。根据不同物种之间的比较，这些变化的脆弱性窗口被认为与生命的头几个月中妊娠中期的暴露水平相关，但可能会延长到人类大约3岁。

在灵长类动物中，暴露于3小时的氯胺酮可产生轻度的麻醉手术平面，并不会增加神经元细胞的损失，但是，异氟烷5小时或更长时间的治疗方案会增加神经元细胞的损失。来自异氟烷处理过的啮齿动物和氯胺酮处理过的灵长类动物的数据表明，神经元和少突胶质细胞的损失与学习和记忆力的长期认知缺陷有关。这些非临床发现的临床意义尚不清楚，医疗保健提供者应在需要进行手术的孕妇，新生儿和幼儿中适当麻醉的益处与非临床数据所建议的潜在风险之间取得平衡。 （请参阅警告/小儿神经毒性，注意事项/怀孕以及动物药理学和/或毒理学）

老人用

临床数据表明，酰胺酸盐可能会导致老年患者，尤其是高血压患者的心脏抑郁（请参阅《临床药理学》和《其他不良观察》，循环系统）。

老年患者可能比年轻患者需要更低剂量的酰胺。在临床研究中已观察到与年龄相关的药代动力学参数差异（请参阅临床药理学和剂量及用法）。

已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用。

血浆皮质醇水平

依托咪酯的诱导剂量与血浆皮质醇和醛固酮浓度的降低有关（见临床药理学）。这些与生命体征的变化或死亡率增加的证据无关；但是，如果存在严重压力患者的担忧，则应考虑外源性替代。

给患者的信息

麻醉药和镇静药对大脑早期发育的影响

在幼小的动物和儿童中进行的研究表明，在3岁以下的儿童中重复或长期使用全身麻醉或镇静药物可能会对他们的大脑发育产生负面影响。与父母和看护人讨论需要麻醉和镇静药物的手术或程序的益处，风险，时机和时长（请参阅警告/小儿神经毒性）。

不良反应

与静脉内使用mid酸盐有关的最常见不良反应是注射时的短暂静脉疼痛和短暂的骨骼肌运动，包括肌阵挛：

1.约有20％的患者在静脉注射依托咪酯后立即观察到短暂性静脉疼痛，报道的发生率差异很大（1.2％至42％）。通常将这种疼痛描述为轻度至中度，但偶尔会被判定为令人不安。静脉疼痛的观察与注射部位血栓形成或血栓性静脉炎的发生率比平常高没有关联。当使用较大的，近端的手臂静脉时，疼痛似乎也不太常见；而使用较小的，远端，手或腕部静脉时，疼痛似乎更频繁。

2.约有32％的患者在使用静脉依托咪酯后注意到短暂的骨骼肌运动，报告的发生率差异很大（22.7％至63％）。这些观察结果多数被判定为轻度至中度，但有些则被认为令人不安。当在诱导前立即给予0.1 mg芬太尼时，干扰运动的发生率较低。在大多数情况下，这些运动被分类为肌阵挛运动（74％），但也有避免运动（7％），强直运动（10％）和眼球运动（9％）的报道。没有确切的分类可用，但是这些移动也可以按位置分为三组：

一种。大多数运动是双边的。在某些情况下，已经描述了手臂，腿，肩膀，脖子，胸壁，躯干和所有四个末端，在每种情况下，这些肌肉群中的一个或多个占主导地位。脑电图研究结果表明，这些肌肉运动是皮层活动抑制的一种表现。在观察到这些肌肉运动期间所拍摄的皮层脑电图未能显示出癫痫发作的活动。

b。其他运动被描述为单方面的或一侧的活动比另一侧的活动为主。这些运动有时类似于在轻度麻醉的患者中对某些刺激（例如注射时的静脉疼痛）的局部反应（平均运动）。可以涉及任何一个或多个肌肉群，但是经常注意到开始静脉输注的手臂的主要运动。

C。其他运动可能也代表了前两种类型的混合。

在注射时也表现出静脉疼痛的患者中，骨骼肌运动似乎更为频繁。

其他不利观察

呼吸系统：换气过度，换气不足，短时呼吸暂停（5到90秒，自发恢复）；在某些患者中观察到喉痉挛，打ic和打ing提示上呼吸道局部阻塞。这些条件通过常规对策来管理。

循环系统：在诱导和维持麻醉期间，偶尔会观察到高血压，低血压，心动过速，心动过缓和其他心律不齐。据报道，一例严重的低血压和心动过速被认为是类过敏性反应。

依托咪酯给药后，老年患者，特别是患有高血压的患者，患心脏抑郁症的风险可能更高（请参阅临床药理学）。

胃肠系统：依托咪酯诱导麻醉后的恶心和/或呕吐可能不比一般发生率高。当依托咪酯在诸如扩张和刮除的短程序中用于麻醉的诱导和维持，或者当提供的镇痛作用不足时，术后恶心和/或呕吐的发生率高于接受硫喷妥钠的对照组患者。

过量

剂量过快或重复注射可能会导致药物过量。注射太快可能会导致血压下降。没有报道由于酰胺酸盐过量引起的不良心血管或呼吸作用。

如果怀疑或明显过量，应停药，建立专利气道（如有必要，可插管）或维持，并在必要时通过辅助通气给予氧气。

酰胺剂量和给药

除非溶液澄清且容器未损坏，否则请勿施用。丢弃未使用的部分（请参阅DOSAGE AND ADMINISTRATION ）。

酰胺化物仅可通过静脉内途径给药（见临床药理学）。在成年患者和十（10）岁以上的儿科患者中，诱导麻醉的剂量在0.2 mg / kg至0.6 mg / kg体重之间变化，并且在每种情况下都必须进行个体化。这些患者的诱导剂量通常为0.3 mg / kg，在30到60秒的时间内注射。没有足够的数据为十（10）岁以下患者的麻醉诱导剂量建议。因此，不建议这样使用。老年患者可能需要减少依托咪酯的剂量。

成年患者可在较短的手术过程中以较小的增量静脉内使用ate酰胺，以补充诸如一氧化二氮等弱势麻醉剂。在这些情况下使用的剂量，尽管通常小于最初的诱导剂量，但必须个体化。没有足够的数据支持将依托咪酯用于较长的成人手术或儿科患者的任何手术。因此，不建议这样使用。在麻醉过程中使用静脉芬太尼和其他神经活性药物可能会改变依托咪酯的剂量要求。在使用之前，请查阅所有其他此类药物的处方信息。

处方药：酰胺酸盐与常用的麻醉前药物兼容，可以按照指示使用。另请参见临床药理学，不良反应和维持麻醉剂量建议。

酰胺化麻醉不会在麻醉诱导后不久显着改变用于气管插管或其他目的的神经肌肉阻滞剂的一般剂量要求。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

为防止针刺受伤，请勿用手将针重新盖好，故意弯曲或折断。

酰胺的供应方式

Amidate™（依托咪酯注射液，USP）以单剂量容器提供，如下所示：

存放在20°至25°（68至77°F）。 [请参阅USP控制的室温]

动物毒理学和/或药理学

在动物中发表的研究表明，在大脑快速生长或突触形成期间使用麻醉剂会导致发育中的大脑广泛分布神经元和少突胶质细胞流失，并改变突触形态和神经发生。根据不同物种之间的比较，这些变化的脆弱性窗口被认为与生命的头三个月期间的头三个月的暴露相关，但在人类中可能延伸到大约3岁。

在灵长类动物中，暴露于产生麻醉的轻型手术平面的麻醉方案3小时并不会增加神经元细胞的损失，但是5小时或更长时间的治疗方案会增加神经元细胞的损失。啮齿动物和灵长类动物的数据表明，神经元和少突胶质细胞的损失与学习和记忆的细微但长期的认知缺陷有关。这些非临床发现的临床意义尚不清楚，医疗保健提供者应在需要进行手术的新生儿和幼儿中适当麻醉的益处与非临床数据所建议的潜在风险之间取得平衡（请参阅警告/小儿神经毒性，预防措施/怀孕，小儿使用）。

样品包装标签