大赦

禁忌症和警告

怀孕或可能怀孕的女性患者不得使用记忆删除。如果服用任何量的Amnesteem，即使是在短期内发生怀孕，都有极高的风险会导致严重的先天缺陷。怀孕期间暴露的任何胎儿都有可能受到影响。没有确定暴露胎儿是否受到影响的准确方法。

记忆删除后已记录的出生缺陷包括面部，眼睛，耳朵，头骨，中枢神经系统，心血管系统以及胸腺和甲状旁腺的异常。智商得分低于85的病例有或没有其他异常的报道。自发流产的风险增加，据报道早产。

已记录的外部异常包括：颅骨异常；耳朵异常（包括肩突，微突突，小或无外耳道）；眼睛异常（包括小眼症）；面部畸形left裂。已记录的内部异常包括：CNS异常（包括脑部异常，小脑畸形，脑积水，小头畸形，颅神经缺损）；心血管异常；胸腺异常；甲状旁腺激素缺乏症。在某些情况下，已发生死亡，并伴有先前提到的某些异常情况。

如果在服用阿莫司汀的女性患者的治疗期间确实发生了妊娠，则必须立即停药，并应将她转诊至具有生殖毒性经验的妇产科医生，以进行进一步评估和咨询。

特殊处方要求

由于Amnesteem具有致畸性，并且为了最大程度地减少胎儿暴露，Amnesteem仅在获得美国食品药品监督管理局批准的特殊限制性分销计划下才可以销售。该程序称为iPLEDGE ™ 。大赦只能由在iPLEDGE计划中注册并激活的开处方者开处方。 Amnesteem只能由在iPLEDGE上注册并激活的药房分配，并且只能分配给已注册并符合iPLEDGE的所有要求的患者（请参阅注意事项）。

记忆描述

异维A酸（USP是一种类维生素A）可以作为Amnesteem（异维A酸胶囊，USP）以10 mg，20 mg和40 mg软明胶胶囊的形式口服给药。每个胶囊包含丁基化羟基茴香醚，乙二胺四乙酸二钠，明胶，甘油，氢化植物油，大豆油和黄色蜡。 10毫克胶囊还包含红色氧化铁糊，而20毫克和40毫克胶囊还包含红色氧化铁糊，二氧化钛和黄色氧化铁糊。

黑色压印油墨包含氢氧化铵，黑色氧化铁，聚乙二醇，丙二醇和聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯。

化学上，异维A酸是13-顺-维甲酸，与维甲酸和视黄醇（维生素A）有关。它是黄色至橙色的结晶性粉末，分子量为300.44。结构式为：

符合USP溶出度测试4。

记忆删除-临床药理学

异维A酸是一种类维生素A，当以0.5至1 mg / kg /天的药理剂量给药时（请参见用法和用量），可抑制皮脂腺功能和角质化。异维A酸的确切作用机理尚不清楚。

结节性痤疮

结节性痤疮患者的临床改善与皮脂分泌减少有关。皮脂分泌的减少是暂时的，并且与大赦疗法的治疗剂量和持续时间有关，反映出皮脂腺大小的减少和皮脂腺分化的抑制。 1个

药代动力学

由于其高亲脂性，因此与高脂餐一起服用时，异维A酸的口服吸收会增加。在一项交叉研究中，74名健康成人受试者在禁食和进食条件下接受了80 mg口服单剂量的Amnesteem（2 x 40 mg胶囊）。与在禁食条件下给予的Amnesteem相比，标准化高脂餐后异维A酸的血浆峰值浓度（C max ）和总暴露量（AUC）均增加了一倍以上（见表2 ）。观察到的消除半衰期没有变化。这种半衰期缺乏变化表明，食物可增加异维A酸的生物利用度，而不会改变其分布。食物中达到峰值浓度的时间（T max ）也增加了，可能与吸收阶段更长有关。因此，Amnesteem胶囊应始终与食物一起服用（请参阅剂量和用法）。临床研究表明，结节性痤疮患者与皮肤健康的健康受试者之间异维A酸的药代动力学没有差异。

异维A酸与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率超过99.9％。

口服异维A酸后，已在人血浆中鉴定出至少三种代谢物：4-氧代-异维A酸，视黄酸（维A酸）和4-氧代-维甲酸（4-氧代-维甲酸）。维甲酸和13-顺式维甲酸是几何异构体，显示可逆的相互转化。一种异构体的给药将产生另一种异构体。异维A酸也被不可逆地氧化为4-氧代-异维A酸，形成其几何异构体4-氧代-维A酸。

与74名健康成年受试者单次口服80毫克Amnesteem后，与禁食条件下的食物形成程度相比，同时服用食物会增加血浆中所有代谢物的形成程度。

所有这些代谢物都具有类维生素A活性，在某些体外模型中比类异体维甲酸具有更大的活性。但是，这些模型的临床意义尚不清楚。对成年囊性痤疮患者（≥18岁）多次口服异维A酸后，在禁食和进食条件下，稳态下患者暴露于4-氧代-异维A酸的量约为异维A酸的3.4倍。

体外研究表明，参与异维A酸代谢的主要P450同工型为2C8、2C9、3A4和2B6。异维A酸及其代谢产物被进一步代谢成结合物，然后被尿液和粪便排泄。

口服80 mg的14 C-异维A酸液体悬浮液后，血液中的14 C活性下降，半衰期为90小时。异维A酸和任何结合物的代谢物最终以相对相等的量（总计65％至83％）排泄到粪便和尿液中。在喂食条件下对74名健康成人受试者单次口服80毫克Amnesteem后，异维A酸和4-氧代异维A酸的平均±SD消除半衰期（t 1/2 ）为21±8.2小时和24±5.3小时， 分别。单次和多次给药后，在囊性痤疮患者中观察到的异维A酸的累积比率在0.9至5.43之间。

特殊患者人群

单次和多次给药后，对38例接受Amnesteem治疗严重顽固性结节性痤疮的儿科患者（12至15岁）和19例成人患者（≥18岁）进行了异维A酸的药代动力学评估。在两个年龄组中，4-氧代-异维A酸是主要的代谢产物；还观察到了维甲酸和4-氧代维甲酸。表3总结了小儿患者单次和多次服用异维A酸的剂量标准化药代动力学参数。小儿和成年患者之间异维A酸的药代动力学差异无统计学意义。

在儿科患者（12至15岁）中，异维A酸和4-氧代异维A酸的平均±SD消除半衰期（t 1/2 ）分别为15.7±5.1小时和23.1±5.7小时。小儿患者异维A酸的累积比率在0.46至3.65之间。

大赦的适应症和用法

严重顽固性结节性痤疮

Amnesteem适用于治疗严重顽固性结节性痤疮。结节是直径大于等于5 mm的炎症性病变。结节可能化脓或出血。根据定义，“严重” 2表示“许多”，而不是“少数或几个”结节。由于其使用会产生严重的不良反应，因此应将Amnesteem保留给对常规疗法（包括全身性抗生素）无反应的严重结节性痤疮患者。此外，由于记忆药会导致严重的先天缺陷，因此仅针对未怀孕的女性患者使用记忆药（请参阅带框的禁忌症和警告）。

研究表明，单疗程15到20周可导致许多患者完全，长期缓解疾病。 1,3,4如果需要第二个疗程，则应在完成第一个疗程后至少8周开始进行治疗，因为经验表明，患者可以在停药时继续改善。对于尚未完成骨骼生长的患者，尚未定义再治疗之前的最佳间隔（请参阅警告：骨骼：骨矿物质密度，骨质增生，骨Epi过早闭合）。

禁忌症

怀孕：X类。请参阅带框的禁忌症和警告。

过敏反应

对这种药物或其任何成分过敏的患者禁用禁忌症（请参阅注意事项：过敏症）。

警告事项

精神病

大赦可能导致抑郁，精神病，很少有自杀意念，自杀企图，自杀以及攻击性和/或暴力行为。对于这些事件，尚未建立任何作用机制（请参阅“不良反应：精神病学” ）。处方者应阅读手册《识别青少年和年轻人的精神疾病：异维A酸处方者指南》。处方者应警惕精神疾病的警告征兆，以指导患者获得所需的帮助。因此，在开始进行大赦疗法之前，应向患者及其家人询问任何精神病史，并且在治疗期间的每次拜访中，应对患者的抑郁，情绪障碍，精神病或攻击性症状进行评估，以确定是否需要进一步评估可能是必要的。手册（“认识到青少年和年轻人的精神疾病”）中描述的抑郁症的症状和体征包括悲伤的心情，绝望，内gui感，一文不值或无助，对活动的兴趣或兴趣丧失，疲劳，难以集中注意力，睡眠方式改变，体重或食欲改变，自杀念头或企图，烦躁不安，易怒，对危险冲动起作用以及对治疗无反应的持续性身体症状。如果患者出现抑郁，情绪低落，精神病或攻击性，患者应停止记忆消除，并且患者或家属应立即联系其开处方的人，而不必等到下一次就诊。终止大赦疗法可能不足；可能需要进一步评估。尽管这种监视可能会有所帮助，但可能无法检测到所有处于危险之中的患者。患者可能会报告精神健康问题或精神疾病家族史。这些报告应与患者和/或患者家属讨论。可能需要转介精神卫生专业人员。医师应考虑在这种情况下是否适合使用大赦疗法；对于某些患者来说，风险可能大于大赦疗法的益处。

假瘤脑

记忆删除的使用与许多假性脑小脑（良性颅内高压）病例有关，其中一些涉及四环素的同时使用。因此应避免与四环素同时治疗。假肿瘤脑的早期体征和症状包括乳头状浮肿，头痛，恶心和呕吐以及视力障碍。应对具有这些症状的患者进行乳头水肿筛查，如果存在乳突性水肿，应告知他们立即停药，并转介给神经科医生进行进一步的诊断和护理（请参阅不良反应：神经病学）。

严重的皮肤反应

上市后出现异形红斑和与异维A酸相关的严重皮肤反应[例如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS），中毒性表皮坏死溶解（TEN）]。这些事件可能很严重，并可能导致死亡，威胁生命的事件，住院或致残。应严密监测患者的严重皮肤反应，如有必要应考虑停药。

胰腺炎

据报道，血清甘油三酯水平升高或正常的患者均患有急性胰腺炎。在极少数情况下，已经报道了致命的出血性胰腺炎。如果无法将高甘油三酯血症控制在可接受的水平或发生胰腺炎的症状，则应停止记忆删除。

血脂

据报道，接受阿姆斯汀治疗的患者血清甘油三酸酯升高超过800 mg / dL。在临床试验中，据报道约有25％的接受Amnesteem的患者血清甘油三酸酯明显升高。另外，大约15％的人高密度脂蛋白减少，大约7％的胆固醇水平增加。在临床试验中，停用特赦疗法对甘油三酸酯，HDL和胆固醇的作用是可逆的。一些患者能够通过减轻体重，限制饮食中的脂肪和酒精含量以及减少剂量而逆转甘油三酸酯的升高，同时继续进行安乐死。 5

应在给予大赦之前进行血脂测定，然后间隔一定时间，直到确定对大赦的脂质反应为止，这通常在4周内发生。对于在大赦疗法期间可能处于高风险的患者（患有糖尿病，肥胖，饮酒量增加，脂质代谢紊乱或脂质代谢紊乱的家族病史的患者），必须特别谨慎地考虑其风险/益处。如果实行大赦疗法，建议更频繁地检查血脂和/或血糖的血清值（请参见预防措施：实验室检查）。

与特赦有关的高甘油三酸酯血症的心血管后果尚不清楚。

在大鼠中给予异维A酸8或32 mg / kg /天（正常化后总体表面积为1 mg / kg /天的推荐临床剂量1 mg / kg /天的1.3到5.3倍）持续18个月或更长时间，局部钙化，纤维化的发生率心肌炎，冠状动脉，肺动脉和肠系膜动脉钙化以及胃黏膜转移性钙化的发生率均高于对照组。在以60至120 mg / kg /天的剂量使用异维A酸治疗大约6至7个月后，在两只狗中观察到与冠状动脉钙化相关的局部心内膜和心肌钙化（建议的临床剂量1的30至60倍）将总表面积标准化后，分别为mg / kg /天）。

听力障碍

据报道，服用记忆药的患者听力受损。在某些情况下，据报道听力障碍在停止治疗后仍持续存在。尚未确定此事件的机制和因果关系。发生耳鸣或听力障碍的患者应停止记忆疗法，并转诊接受专门护理以进行进一步评估（请参阅不良反应：特殊感觉）。

肝毒性

据报道有可能与大赦疗法有关的临床肝炎。此外，在临床试验期间约有15％的个体中观察到肝酶轻度至中度升高，其中一些随着剂量降低或持续给药而恢复正常。如果不容易出现正常化，或者怀疑在使用Amnesteem进行治疗期间怀疑患有肝炎，则应停药并进一步调查病因。

炎症性肠病

在没有肠道疾病史的患者中，记忆删除与炎症性肠病（包括局部回肠炎）有关。在某些情况下，据报道，止痛治疗停止后症状仍然存在。出现腹痛，直肠出血或严重腹泻的患者应立即停药（请参阅不良反应：胃肠道）。

骨骼的

尚不清楚多个过程的记忆消除对正在发展的肌肉骨骼系统的影响。有证据表明，对异种维甲酸的长期，大剂量或多疗程治疗比对骨骼肌系统的单程治疗具有更大的作用。在一项开放式临床试验（N = 217）中，使用Amnesteem治疗严重顽固性结节性痤疮的单疗程，并没有显着降低几个骨骼部位的骨密度测量值（腰椎脊柱改变> -4％，总髋关​​节改变> -5％）或在大多数患者中增加。根据未经调整的数据，一名患者的腰椎骨矿物质密度降低> 4％。十六名（7.9％）患者的腰椎骨矿物质密度降低> 4％，其他所有患者（92％）均未显着降低或升高（根据体重指数调整）。根据未经调整的数据，有9名患者（4.5％）的总髋骨矿物质密度降低了5％以上。 21例（10.6％）患者的总髋骨矿物质密度降低了5％以上，而其他所有患者（89％）均未显着降低或升高（根据体重指数调整）。在八名骨密度降低的患者中进行了长达11个月的随访研究，结果表明五名腰椎患者的骨密度增加，而其他三名患者的腰椎骨密度测量值低于基线值。 8例患者中有5例（62.5％）的总髋骨矿物质密度仍低于基线（在-1.6％至-7.6％范围内）。

在一项针对10名年龄在13至18岁的患者的单独的开放标签扩展研究中，他们在第一疗程后4个月开始了第二次Amnesteem疗程，其中两名患者的平均腰椎骨矿物质密度降低了3.25％（参见注意事项：小儿使用）。

在大赦人口中，自发报告了骨质疏松症，骨质减少，骨折和骨折愈合延迟。尽管尚未确定对大赦的因果关系，但不能排除影响。尚未研究长期影响。重要的是，建议服用剂量不得超过建议的持续时间。

在临床试验中发现，骨骼肌肥大症的患病率很高，平均剂量为2.24 mg / kg /天。此外，在一项关于角质化疾病的前瞻性研究中，在八名患者中的六名中发现了骨骼肥大。 6在以推荐剂量单疗程治疗的结节性痤疮患者的前瞻性研究中，还通过X射线观察到了最小的骨骼过度增生以及韧带和腱的钙化。多个治疗痤疮的疗程对骨骼的影响尚不清楚。

在一项针对217例严重顽固性结节性痤疮的儿科患者（12至17岁）的临床研究中，在分两次服用约1 mg / kg /天的Amnesteem治疗16至20周后未观察到骨肥厚。骨肥大可能需要更长的时间才能出现。临床过程和意义仍然未知。

有自发报告称接受推荐剂量的Amnesteem的痤疮患者会骨epi早闭。多个疗程对nes骨闭合的影响尚不清楚。

视力障碍

视觉问题应予以仔细监控。所有患有视觉障碍的大赦病人都应停止接受大赦疗法并进行眼科检查（请参阅不良反应：特殊感觉）。

接受特赦治疗痤疮的患者发生角膜混浊，而在角质化疾病患者中使用更高剂量的药物时，角膜混浊更为常见。在停药后6到7周，在接受Amnesteem治疗的临床试验患者中观察到的角膜混浊已经完全消除或正在消除（见不良反应：Special Senses ）。

据报道，在大赦疗法治疗期间夜视能力下降，在某些情况下，该事件在停止治疗后仍持续存在。由于某些患者的发作是突然的，因此应告知患者该潜在问题，并警告在夜间驾驶或操作任何车辆时要谨慎。

预防措施

大赦只能由在iPLEDGE计划中注册并激活的开处方者开处方。 Amnesteem只能由在iPLEDGE上注册并激活的药房分配，并且只能分配给已注册并符合iPLEDGE的所有要求的患者。注册和激活的药房只能从在iPLEDGE上注册的批发商那里收到Amnesteem。

iPLEDGE计划对批发商，开处方者和药剂师的要求如下所述：

批发商

就iPLEDGE计划而言，术语批发商是指批发商，分销商和/或连锁药房分销商。要分销Amnesteem，批发商必须在iPLEDGE上注册，并同意满足iPLEDGE对异维A酸产品进行批发分销的所有要求。批发商必须通过签署并返回iPLEDGE批发商协议向iPLEDGE注册，该协议确认他们将遵守iPLEDGE分配异维A酸的所有要求。这些包括：

•

分发异维A酸之前先注册，此后每年重新注册

•

仅分发FDA批准的异维A酸产品

•

仅将异维A酸运送至

--

在iPLEDGE计划中注册的批发商，事先得到制造商的书面同意或

--

在美国获得许可并在iPLEDGE计划中注册和激活的药房

•

通知异维A酸制造商（或代表）任何试图订购异维A酸的未注册和/或未激活的药房或未注册的批发商

•

遵守批发商记录的检查，以验证异维A酸制造商（或代表）是否遵守iPLEDGE计划

•

如果批发商被iPLEDGE计划停用，或者批发商选择不每年重新注册，则将未分配的产品退还给制造商（或委托）

开处方者

要开处方异维A酸，开处方者必须通过怀孕风险管理程序iPLEDGE注册并激活。处方者可以通过签名并返回完整的注册表来进行注册。开处方者只能通过确认满足要求来激活他们的注册，并通过证明以下几点来遵守所有iPLEDGE要求：

•

我知道异维A酸会导致胎儿受伤/出生缺陷的风险和严重性。

•

我知道计划外怀孕的危险因素以及避免计划外怀孕的有效措施。

•

我具有为患者提供详细的预防怀孕咨询的专业知识，或者我会将她转介给专家以提供咨询，由制造商补偿。

•

我将遵守题为《 iPLEDGE计划最佳实践指南》和《处方药避孕咨询指南》的小册子中所述的iPLEDGE计划要求。

•

在开始使用异维A酸治疗具有生殖潜力的女性之前，应每月咨询一次，建议患者在开始异维A酸治疗之前，异维A酸治疗期间和同时至少连续一个月使用两种避孕方式，避免怀孕。停止异维A酸治疗后的一个月内，除非患者持续戒酒。

•

在确认她的筛查妊娠试验为阴性并每月通过CLIA认证的（临床实验室改进修正案）阴性试验之前，我不会给任何具有生殖潜力的女性开张异维A酸。患者应在异维A酸的整个疗程完成时进行妊娠试验，一个月后应进行另一次妊娠试验。

•

我将在女性患者使用异维A酸或最后一次给药后一个月向妊娠登记处报告我发现的任何怀孕病例。

要开处方异维A酸，开处方者必须通过互联网（www.ipledgeprogram.com）或电话（1-866-495-0654）访问iPLEDGE系统，以：

1。

在iPLEDGE计划中注册每个患者。

2。

每月确认每个患者都已接受咨询和教育。

3。

对于具有生殖潜力的女性：

•

每月输入患者选择的两种避孕方式。

•

输入由CLIA认证的实验室进行的妊娠试验的每月结果。

异维A酸仅可用于经CLIA认证实验室验证为阴性的已知未怀孕的女性患者。

异维A酸只能由在怀孕风险管理计划iPLEDGE中注册并激活的药房分配，并且仅当注册患者符合iPLEDGE计划的所有要求时才可分配。满足具有生殖潜力的女性的要求表示她：

•

已得到咨询并签署了有关出生缺陷的患者信息/知情同意书（适用于可能怀孕的女性患者）表格，其中包含有关如果胎儿暴露于异维A酸可能引起出生缺陷的风险的警告。患者必须在开始治疗之前签署知情同意书，并且还必须在那时和之后每月进行一次患者咨询。

•

接收到初始异维A酸的处方之前已经有两个负尿或血清妊娠测试具有至少25 MIU / mL的灵敏度。当决定对患者进行异维A酸的资格认定时，处方者将获得第一个测试（筛查测试）。第二次妊娠测试（确认测试）必须在经过CLIA认证的实验室中进行。两次测试之间的间隔至少应为19天。

--

对于具有定期月经周期的患者，应在异维A酸治疗开始前的月经周期的前5天以及患者使用两种避孕方式后一个月内进行第二次妊娠试验。

--

对于闭经，不规则周期或使用避孕药形式以防止抽血的患者，必须在开始异维A酸治疗之前和患者使用两种避孕形式一个月后进行第二次妊娠试验。

•

接收异维A酸的每个后续过程之前已经有从在CLIA认证实验室尿或血清妊娠试验阴性结果。在女性患者接受每张处方之前，必须每月在CLIA认证的实验室中重复进行妊娠试验。

•

已选择并承诺同时使用两种形式的有效避孕方法，其中至少一种必须是主要形式，除非患者承诺继续进行异性接触的禁欲，或者患者接受了子宫切除术或双侧卵巢切除术，或者已经接受过医学上确认为绝经后。在开始异维A酸治疗之前至少一个月，在异维A酸治疗期间以及停止异维A酸治疗后的一个月中，患者必须使用两种有效避孕方式。必须每月重复一次关于避孕和与增加妊娠风险有关的行为的咨询。

如果患者在治疗前一个月，治疗中或治疗后一个月的任何时间进行无保护的异性性交，则必须：

1。

如果正在接受治疗，请立即停止服用Amnesteem

2。

最后一次无保护的异性性交行为后至少19天进行妊娠试验

3。

在恢复大赦疗法之前，一个月内要同时再次开始使用两种有效避孕方式

4。

根据她是否有规律的月经，使用上述两种有效避孕方式进行一个月后，进行第二次怀孕测试。

有效的避孕形式包括主要和次要避孕形式：

任何节育方法都可能失败。有使用口服避孕药以及透皮贴剂/注射剂/植入剂/阴道环激素避孕产品的女性患者怀孕的报道；这些怀孕发生在这些患者服用大赦时。对于仅使用一种避孕形式的女性患者，这些报告更为常见。因此，具有生殖潜力的女性同时使用两种有效避孕方式至关重要。患者必须收到有关可能避孕失败率的书面警告（包括在患者教育工具包中）。

同时使用两种避孕方式可大大降低女性因单独使用任何一种避孕方式而怀孕的机会。尚未完全排除可降低激素类避孕药有效性的药物相互作用（请参阅预防措施：药物相互作用）。尽管荷尔蒙避孕药非常有效，但建议开处方者咨询与荷尔蒙避孕药同时服用的任何药物的包装说明书，因为某些药物可能会降低这些节育产品的有效性。

应预先警告患者不要自行服用草药补充剂圣约翰草，因为有报道称，口服避孕药在开始服用圣约翰草后不久会出现突破性出血，可能与激素避孕药发生相互作用。激素结合避孕药的使用者曾报告过怀孕，他们也使用过某种形式的圣约翰草。

如果在大赦疗法治疗期间确实发生了妊娠，则必须立即停药。应将患者转介有生殖毒性经验的妇产科医生进行进一步评估和咨询。必须立即通过MedWatch编号1-800-FDA-1088向FDA和1-PL-866-495-0654或通过互联网（www.iPLEDGE怀孕注册）向FDA报告任何在Amnesteem治疗期间或治疗后一个月内怀疑的胎儿暴露。 .ipledgeprogram.com）。

所有病人

异维A酸是女性孕妇的禁忌症。要接受异维A酸，所有患者必须满足以下所有条件：

•

必须由处方者在iPLEDGE计划中注册

•

必须了解，女性患者使用异维A酸可能会导致严重的出生缺陷

•

在理解和执行说明时必须可靠

•

必须签署患者信息/知情同意书（适用于所有患者）表格，其中包含有关异维A酸相关潜在风险的警告

•

必须在样本采集之日起7天内获得处方，以便对具有生殖能力的女性进行妊娠试验

•

非生殖潜能的男性和女性必须在上门服务后30天内获得处方

•

不能献血而异维A酸和一个月治疗结束后

•

不得与任何人，甚至谁的人有类似的症状异维A酸分享

女性生殖潜能

异维A酸是女性孕妇的禁忌症。除了上述所有患者的要求之外，具有生殖能力的女性还必须满足以下条件：

•

绝不能怀孕或哺乳

•

必须在CLIA认证的实验室中遵守所需的妊娠试验

•

必须在标本采集之日起7天内获得处方以进行妊娠试验

•

必须能够遵守异维A酸治疗所需的强制性避孕措施，或承诺持续进行异性性交禁欲，并了解与增加妊娠风险相关的行为

•

必须了解，异维A酸治疗前，治疗中和治疗后一个月避免怀孕是她的责任

•

在开始使用异维A酸之前，必须已经签署了一份额外的患者信息/关于出生缺陷的知情同意书（针对可能怀孕的女性患者）表格，其中包含警告，如果胎儿暴露于异维A酸的情况下可能有出生缺陷的风险

•

必须在最后一个剂量上答题后，在治疗过程中通过互联网（www.ipledgeprogram.com）或电话（1-866-495-0654）访问iPLEDGE系统，启动异维A酸前，每月的基础上，并在一个月程序要求和输入患者两种选择的避孕方式

•

如果她在服用异维A酸的过程中或在最后一次服药后一个月内怀孕，则必须告知其向iPLEDGE计划提供信息的目的和重要性。

药剂师

要分配异维A酸，必须通过怀孕风险管理程序iPLEDGE注册药房并激活药房。

负责任的现场药剂师必须通过签署并返回完整的注册表格来注册药房。注册后，负责任的现场药剂师只能通过确认他们符合要求来激活药房注册，并通过证明以下几点来遵守所有iPLEDGE要求：

•

我知道异维A酸会导致胎儿受伤/出生缺陷的风险和严重性。

•

我将按照iPLEDGE计划的要求，培训所有参加异维A酸处方的填充和分配的药剂师。

•

我将遵守并力求确保所有参加异维A酸处方的配药的药剂师都遵守名为《药剂师指南》的小册子中所述的iPLEDGE计划要求，特别是“药剂师的关键信息”部分，其中包括以下配药信息：

Ø

必须在“不向之后分配”日期之前获得处方，如果没有获得处方，则必须在iPLEDGE计划系统中撤销RMA，并将产品退回库存。

•

我只能从iPLEDGE注册的批发商那里获得Amnesteem产品。

•

我不会以任何方式向另一家药房出售，购买，借贷，借贷或以其他方式转移异维A酸。

•

如果药房被iPLEDGE计划停用，或者如果药房选择不每年重新激活，我将把未使用的产品退还给制造商（或委托）。

•

除合格患者外，我不会为任何一方补充异维A酸。

要分配异维A酸，药剂师必须：

1。

由负责的现场药剂师就iPLEDGE计划的要求进行培训。

2。

对于每个异维A酸处方，都可以通过互联网（www.ipledgeprogram.com），电话（1-866-495-0654）或通过电子电信验证（通过提交异维A酸处方要求）从iPLEDGE计划获得授权。授权表示该患者已满足所有计划要求，并且有资格接受阿姆施泰姆治疗。

3。

在处方上写上风险管理授权（RMA）号。

大赦只能分发：

•

不超过30天的供应量

•

与大赦药物指南

•

经过iPLEDGE计划的授权

•

在iPLEDGE系统提供的“不向患者分配之后”日期之前（非生殖潜能的男性患者和女性在就诊后30天内，以及生殖潜能的女性样本采集之日起7天内） ）

•

带有新的补充笔芯处方和iPLEDGE计划的另一项授权（不允许自动补充笔芯）

根据法律要求，每次配药时必须给患者提供《大赦药物治疗指南》。该《大赦药物指南》是患者风险管理计划的重要组成部分。

绝不能通过互联网或iPLEDGE计划以外的任何其他方式开具，分发或以其他方式获得大赦。只能经FDA批准的Amnesteem产品进行分发，开处方，分发和使用。患者必须仅在美国许可的药房获得Amnesteem处方。

以下提供了iPLEDGE随附的iPLEDGE计划教育材料的说明。这些教育材料的主要目的是解释iPLEDGE计划的要求并加强教育信息。

1。

iPLEDGE计划的最佳实践指南包括：异维A酸致畸性，妊娠试验信息以及完成合格的Amnesteem处方的方法。

2。

《处方药避孕咨询指南》包括：有关有效避孕，避孕形式的局限性，与避孕失败和妊娠风险增加有关的行为以及评估妊娠风险的方法的具体信息。

3。

《药剂师指南》包括：异维A酸的致畸性和获得批准异维A酸处方的授权的方法。

4。

iPLEDGE计划是对患者进行全面责任教育的系统方法，其中包括避孕方法遵从教育和强化教育信息。 iPLEDGE计划包括有关大赦（Amnesteem）风险和益处的信息，该信息与药剂师根据每张异维A酸处方分配的《药物指南》相关。

5，

非生殖能力的女性和男性患者，以及生殖能力的女性分别获得单独的小册子。每本小册子均包含有关异维A酸治疗的信息，包括预防措施和警告，患者信息/知情同意书（适用于所有患者）以及免费电话，该电话以两种语言提供Amnesteem信息。

6。

面向非生殖能力女性和男性患者的手册，《异维A酸男性患者和无法怀孕的女性患者指南》 ，还包括有关男性生殖的信息，并警告不要在大赦疗法和治疗期间与他人共享异维A酸或献血。异维A酸停药后一个月。

7。

生殖能力女性手册《异维A酸可怀孕女性患者指南》包括一个推荐计划，该计划为女性患者提供免费的避孕咨询，由制造商，生殖专家提供补偿；以及第二份有关出生缺陷的患者信息/知情同意书（针对可能怀孕的女性患者）表格。

8。

该手册《节育工作手册》包括有关避孕形式的类型，适当和有效的避孕方法的选择和使用，可能的避孕失败率以及免费的避孕咨询专线的信息。

9。

除手册外，患者教育材料还包括《 iPLEDGE计划生育控制信息表》和以下视频：“做好准备，受到保护”和“意识到：使用异维A酸进行妊娠的风险”（请参阅患者信息）。

一般

尽管还没有确定记忆消除对骨质流失的影响，但医生在为患有年龄相关性骨质疏松症，儿童骨质疏松症病史，骨软化病或其他骨代谢异常的遗传易感性患者开具处方记忆时，应谨慎行事。这将包括被诊断出患有神经性厌食症的患者以及正在接受长期药物治疗的患者，这些药物会引起药物性骨质疏松症/骨软化症和/或影响维生素D的代谢，例如全身性皮质类固醇和任何抗惊厥药。

参加具有重复影响的运动时，患者的风险可能会增加，已知青春期早期和晚期有或没有pars骨折和髋关节生长板受伤的腰椎滑脱风险。有自发的报道称，在接受阿姆斯泰姆治疗时或参与这些活动的患者停止使用阿姆斯泰姆治疗后，患者骨折和/或愈合延迟。 While causality to Amnesteem has not been established, an effect must not be ruled out.

给患者的信息

See PRECAUTIONS and Boxed CONTRAINDICATIONS AND WARNINGS .

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Patients must be instructed to read the Medication Guide supplied as required by law when Amnesteem is dispensed.本文末尾会重印《用药指南》的全文。 For additional information, patients must also be instructed to read the iPLEDGE Program patient educational materials. All patients must sign the Patient Information/Informed Consent (for all patients) form.

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Females of reproductive potential must be instructed that they must not be pregnant when Amnesteem therapy is initiated, and that they should use two forms of effective contraception simultaneously for one month before starting Amnesteem, while taking Amnesteem, and for one month after Amnesteem has been stopped, unless they commit to continuous abstinence from heterosexual intercourse. They should also sign a second Patient Information/Informed Consent About Birth Defects (for female patients who can get pregnant) form prior to beginning Amnesteem therapy. They should be given an opportunity to view the patient video provided by the manufacturer to the prescriber. The video includes information about contraception, the most common reasons that contraception fails, and the importance of using two forms of effective contraception when taking teratogenic drugs and comprehensive information about types of potential birth defects which could occur if a female patient who is pregnant takes Amnesteem at any time during pregnancy. Female patients should be seen by their prescribers monthly and have a urine or serum pregnancy test, in a CLIA-certified laboratory, performed each month during treatment to confirm negative pregnancy status before another Amnesteem prescription is written (see Boxed CONTRAINDICATIONS AND WARNINGS and PRECAUTIONS ).

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Amnesteem is found in the semen of male patients taking Amnesteem, but the amount delivered to a female partner would be about one million times lower than an oral dose of 40 mg. While the no-effect limit for isotretinoin induced embryopathy is unknown, 20 years of post-marketing reports include four with isolated defects compatible with features of retinoid exposed fetuses; however two of these reports were incomplete, and two had other possible explanations for the defects observed.

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Prescribers should be alert to the warning signs of psychiatric disorders to guide patients to receive the help they need. Therefore, prior to initiation of Amnesteem treatment, patients and family members should be asked about any history of psychiatric disorder, and at each visit during treatment patients should be assessed for symptoms of depression, mood disturbance, psychosis, or aggression to determine if further evaluation may be necessary. Signs and symptoms of depression include sad mood, hopelessness, feelings of guilt, worthlessness or helplessness, loss of pleasure or interest in activities, fatigue, difficulty concentrating, change in sleep pattern, change in weight or appetite, suicidal thoughts or attempts, restlessness, irritability, acting on dangerous impulses, and persistent physical symptoms unresponsive to treatment. Patients should stop Amnesteem and the patient or a family member should promptly contact their prescriber if the patient develops depression, mood disturbance, psychosis, or aggression, without waiting until the next visit. Discontinuation of Amnesteem treatment may be insufficient; further evaluation may be necessary. While such monitoring may be helpful, it may not detect all patients at risk. Patients may report mental health problems or family history of psychiatric disorders. These reports should be discussed with the patient and/or the patient's family. A referral to a mental health professional may be necessary. The physician shou