安特米德

适应症和用途

Amturnide可用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在包括氨氯地平和氢氯噻嗪（HCTZ）在内的各种药理学类别的降压药的对照试验中已经看到了这些益处。没有任何对照试验证明使用Amturnide可以降低风险。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管预后获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险各不相同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立存在较高风险的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

此固定组合药物未指定用于高血压的初始治疗。

剂量和给药

一般注意事项

每天一次。治疗2周后可增加剂量。 Amturnide的最大推荐剂量为300/10/25 mg。

附加/开关疗法

对于以下两种药物中不能充分控制的患者，请使用Amturnide：阿利吉仑，二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂。

将因单独成分而受到剂量限制的不良反应的患者（在安非他明的成分的任何双重组合下）转换为以较低剂量服用该成分的安姆替尼，以实现类似的血压降低。

替代疗法

对于从单独的片剂中接受阿利吉仑，氨氯地平和HCTZ的患者，请使用含有相同成分剂量的Amturnide替代。

与用餐的关系

患者应制定日常饮食方式来服用Amturnide，无论是否用餐。高脂饮食会大大降低阿利吉仑的吸收[参见临床药理学（12.3）] 。

剂量形式和强度

药片是具有斜边的凸椭圆形，薄膜包衣且未刻痕，具有以下优点：

禁忌症

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与ARB或ACEI一起使用[请参阅警告和注意事项（5.2）和临床研究（14.2）] 。

对患有磺胺类药物如HCTZ或对任何成分过敏的无尿症患者或已知超敏反应的患者禁用Amturnide [请参阅警告和注意事项（5.8）和不良反应（6.1）] 。过敏反应的范围可能从荨麻疹到过敏反应。

警告和注意事项

胎儿毒性

怀孕类别D

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快停用安曲肽[请参阅在特定人群中使用（8.1）] 。

噻嗪类药物穿过胎盘，在怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸，血小板减少和成人可能发生的其他不良反应。

当与ARBs或ACEIs一起使用Amturnide时肾功能不全/高钾血症/低血压

接受ARBs或ACEIs治疗的糖尿病患者禁忌安曲肽，因为这增加了肾功能不全，高血钾和低血压的风险。通常，避免将阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB并用，尤其是在肌酐清除率（CrCl）低于60 mL / min的患者中[见禁忌症（4），药物相互作用（7）和临床研究（14.2）] 。

过敏反应和头颈部血管性水肿

据报道，在使用阿利吉仑治疗的患者中出现过敏反应，例如过敏反应和面部，四肢，嘴唇，舌头，声门和/或喉头的血管性水肿，需要住院和插管。这种情况可能在治疗期间的任何时间发生，并且发生在有或没有ACEI或血管紧张素受体拮抗剂血管性水肿病史的患者中。从上市后的经验中已经报告了过敏反应，其发生频率未知。如果血管性水肿累及喉咙，舌头，声门或喉部，或者患者有上呼吸道手术史，则可能会发生气道阻塞并致命。即使没有呼吸窘迫，也要经历这些影响的患者需要长时间观察并采取适当的监测措施，因为用抗组胺药和皮质类固醇治疗可能不足以预防呼吸系统受累。皮下注射肾上腺素溶液1：1000（0.3 mL至0.5 mL），并采取必要的措施以确保呼吸道通畅。

出现过敏性反应或血管性水肿且不重新给药的患者应立即停药[参见剂量和用法（2.1）和禁忌症（4）] 。

低血压

在容量明显减少，盐分减少或联合使用阿利吉仑和其他作用于RAAS的患者中，开始用Amturnide治疗后可能会出现症状性低血压。在服用安曲肽之前应纠正体积或盐分的消耗，否则治疗应在密切的医学指导下开始。

短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

苯磺酸氨氯地平

有症状的低血压是可能的，特别是在患有严重主动脉瓣狭窄的患者中。由于作用逐渐开始，急性低血压不太可能发生。

心肌梗塞或心绞痛增加的风险

开始或增加氨氯地平的剂量后，尤其是严重的阻塞性冠状动脉疾病，可能会加剧心绞痛和急性心肌梗塞。

肾功能受损

定期监测接受Amturnide治疗的患者的肾功能。影响RAAS的药物和利尿剂可引起包括急性肾功能衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于RAAS活动的患者（例如，患有肾动脉狭窄，严重心力衰竭，心肌梗塞后或容量减少的患者）或接受ARB，ACEI或非甾体抗炎药（NSAID）的患者），包括选择性的环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂），治疗可能特别容易发生因Amturnide引起急性肾衰竭的风险[请参阅警告和注意事项（5.2），药物相互作用（7），在特定人群中使用（8.7）和临床研究（14.2）] 。对于因Amturnide导致肾功能临床显着下降的患者，应考虑停药或中止治疗[见剂量和给药方法（2.1）] 。

过敏反应

氢氯噻嗪（HCTZ）

对HCTZ的超敏反应可能在有或没有过敏或支气管哮喘病史的患者中发生，但在有此类病史的患者中更可能发生。

系统性红斑狼疮

据报道，噻嗪类利尿剂可导致全身性红斑狼疮（SLE）恶化或激活。

血清电解质异常

安特米德

在一项短期对照试验中，患有低血钾症（血清钾低于3.5 mEq / L）的未同时接受ARB或ACEI治疗的高血压患者的发生率是接受Amturnide治疗的患者的11.0％，而接受氨氯地平/ HCTZ的患者为19.0％患者，阿利吉仑/ HCTZ患者中的4.4％和阿利吉仑/氨氯地平患者中的2.1％；高钾血症（血清钾大于5.5 mEq / L）的发生率为3.0％，而氨氯地平/ HCTZ患者为2.0％，阿利吉仑/ HCTZ患者为0.7％，阿利吉仑/氨氯地平患者为0.7％。没有因氨曲肽治疗的患者因血钾增加或减少而停药。

阿里斯基伦

定期监测接受阿利吉仑治疗的患者的血钾水平。影响RAAS的药物可引起高钾血症。高钾血症发展的风险因素包括肾功能不全，糖尿病，与ARB或ACEI联合使用[请参阅禁忌症（4），警告和注意事项（5.2）和临床研究（14.2）] ，NSAIDs或补钾或补钾利尿剂。

氢氯噻嗪（HCTZ）

HCTZ可引起低血钾和低钠血症。低镁血症可导致低钾血症，尽管补充了钾，但似乎仍难以治疗。

如果低钾血症伴有临床体征（例如，肌肉无力，轻瘫或ECG改变），则应停用Amturnide。建议在开始使用噻嗪类药物之前纠正低钾血症和任何同时存在的低镁血症。

环孢霉素或伊曲康唑

当阿利吉仑与环孢菌素或伊曲康唑一起使用时，阿利吉仑的血药浓度显着增加。避免与环孢素或伊曲康唑同时使用安特利特[见药物相互作用（7）] 。

急性近视和继发性闭角型青光眼

HCTZ（一种磺酰胺）可引起特异反应，导致短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快停止HCTZ。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

代谢紊乱

氢氯噻嗪（HCTZ）

氢氯噻嗪可能会改变葡萄糖耐量，并升高血清胆固醇和甘油三酸酯的水平。

HCTZ可能会由于降低尿酸清除率而提高血清尿酸水平，并可能导致或加剧高尿酸血症并在易感患者中引起痛风。

HCTZ减少尿钙排泄并可能导致血清钙升高。监测接受Amturnide的高钙血症患者的钙水平。

不良反应

临床研究经验

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 胎儿毒性[见警告和注意事项（5.1）]
• 过敏反应和头颈部血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.4）]

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

安特米德

已对1155例接受Amturnide治疗的患者（包括182例1年以上）的安全性进行了评估。

在一项短期对照试验中，年龄在65岁及以上的男性为60.5％，白种人为84.1％，黑人为10％，西班牙裔为6.4％，而19.1％。在这项研究中，使用Amturnide治疗的不良事件的总发生率与使用单独成分观察到的相似。男性和女性以及黑人和白人患者的不良事件总发生率相似。在这项研究中，由于临床不良事件导致的治疗中止发生在3.6％的接受Amturnide治疗的患者中，而阿利吉仑/氨氯地平为2.4％，阿利吉仑/ HCTZ为0.7％，氨氯地平/ HCTZ为2.7％。

在长期安全性试验中，安全性与短期对照性试验相似。

阿里斯基伦

Aliskiren已在6460位患者中进行了安全性评估，其中包括接受治疗的1740例患者超过6个月，以及1250例患者超过1年。在安慰剂对照的临床试验中，由于阿利吉仑治疗的患者中有2.2％因临床不良事件（包括不受控制的高血压）而终止治疗，而接受安慰剂的患者为3.5％。这些数据不包括来自ALTITUDE研究的信息，该研究评估了阿利吉仑与ARB或ACEI的联合使用[请参阅禁忌症（4），警告和注意事项（5.2）和临床研究（14.2）] 。

在临床研究中报告了2例具有呼吸道症状的血管性水肿，并使用了阿利吉仑。据报道还有另外两例无呼吸道症状的眶周水肿可能是血管性水肿并导致停药。在完成的研究中，这些血管性水肿病例的发生率为0.06％。

此外，据报道有26例其他水肿病例涉及面部，手或全身，使用了阿利吉仑，其中4例导致停药。

然而，在安慰剂对照研究中，阿利吉仑对面部，手部或全身的水肿发生率为0.4％，而安慰剂为0.5％。在一项对阿利吉仑和HCTZ手臂进行的长期主动对照研究中，两个治疗手臂中涉及面部，手部或全身的水肿发生率均为0.4％。

Aliskiren会产生剂量相关的胃肠道（GI）不良反应。 300 mg的患者中有2.3％出现腹泻，而安慰剂患者为1.2％。在女性和老年人（65岁及以上）中，腹泻率从每天150 mg开始明显增加，这些亚组的剂量为150 mg，与男性或年轻患者300 mg的情况相似（所有比率约2％）。其他胃肠道症状包括腹痛，消化不良和胃食管反流，尽管仅每天600 mg与安慰剂有区别，腹痛和消化不良的发生率增加。腹泻和其他胃肠道症状通常较轻，很少导致停药。

在安慰剂对照研究中，阿利吉仑与咳嗽的轻微增加相关（任何阿利吉仑使用量为1.1％，而安慰剂为0.6％）。在使用ACE抑制剂（雷米普利，赖诺普利）治疗组的主动对照试验中，阿利吉仑治疗组的咳嗽率约为ACE抑制剂治疗组的三分之一至二分之一。

与安慰剂相比，阿利吉仑治疗率升高的其他不良反应包括皮疹（1％比0.3％）和肾结石（0.2％比0％）。

在临床试验中，有2名接受阿利吉仑治疗的患者据报道出现单发性强直阵挛性癫痫发作并失去意识。 1例患者有诱发癫痫发作的诱因，癫痫发作后脑电图（EEG）和脑影像学均为阴性。对于其他患者，未报告脑电图和影像学结果。 Aliskiren已停产，在两种情况下都没有重新挑战。

在使用阿利吉仑治疗的患者中，未观察到生命体征或ECG（包括QTc间隔）的临床有意义变化。

氨氯地平

氨氯地平（络活喜®）已超过11000例患者在美国和国外的临床试验进行评估以保证安全。在对照临床试验中或在因果关系不确定的公开试验或市场经验条件下，据报告有不到1％但大于0.1％的患者发生了其他不良事件：

心血管：心律失常（包括室性心动过速和心房纤颤），心动过缓，胸痛，外周缺血，晕厥，心动过速，血管炎

中枢和周围神经系统：周围神经病变，感觉异常，震颤，眩晕

胃肠道：厌食，便秘，吞咽困难，腹泻，肠胃气胀，胰腺炎，呕吐，牙龈增生

一般：过敏反应，乏力，**背痛，潮红，不适，疼痛，僵硬，体重增加，体重减轻

肌肉骨骼系统：关节痛，关节病，肌肉痉挛，**肌痛

精神病：性功能障碍（男性**和女性），失眠，神经质，抑郁，梦境异常，焦虑，人格解体

呼吸系统：呼吸困难，鼻epi

皮肤和附属物：血管性水肿，多形性红斑，瘙痒，**皮疹，**皮疹红斑，斑丘疹

**这些事件在安慰剂对照试验中的发生率不到1％，但在所有多剂量研究中，这些副作用的发生率在1％至2％之间。

特殊感觉：视力异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣

泌尿系统：排尿频率，排尿障碍，夜尿

自主神经系统：口干，出汗增多

代谢与营养：高血糖，口渴

造血：白细胞减少症，紫癜，血小板减少症

氨氯地平报道的其他频率小于或等于0.1％的患者包括：心力衰竭，脉搏不规则，收缩期，皮肤变色，荨麻疹，皮肤干燥，脱发，皮炎，肌肉无力，抽搐，共济失调，肌张力亢进，偏头痛，皮肤寒冷，湿润，冷漠，躁动，健忘症，胃炎，食欲增加，大便稀疏，鼻炎，排尿困难，多尿，妄想症，味觉变态，视觉调节异常和干眼症。其他反应偶发发生，无法与药物或并发疾病如心肌梗塞和心绞痛区分开。

HCTZ

HCTZ报告的其他以上未列出的不良反应，不考虑因果关系，如下：

整体身体：弱点

消化系统：胰腺炎，黄疸（肝内胆汁淤积性黄疸），骨腺炎，痉挛，胃刺激

血液学：再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，溶血性贫血

过敏症：光敏性，荨麻疹，坏死性血管炎（血管炎和皮肤血管炎），发烧，呼吸窘迫（包括肺炎和肺水肿），过敏反应

肌肉骨骼：肌肉痉挛

神经系统/精神病：躁动不安

肾脏：肾功能衰竭，肾功能不全，间质性肾炎

皮肤：包括史蒂文斯-约翰逊综合征在内的多形性红斑，包括毒性表皮坏死症在内的剥脱性皮炎

特殊感官：短暂性视力模糊，黄腐病

临床实验室测试异常

在与300毫克25毫克的最大剂量相比，阿利吉仑/氨氯地平的最大剂量相比，最大剂量为300/10/25毫克的Amturnide对照试验中获得了未同时使用ARB或ACEI治疗的高血压患者中Amturnide的临床实验室检查结果300/10毫克，阿利吉仑/ HCTZ 300/25毫克和氨氯地平/ HCTZ 10/25毫克。

RBC计数，血红蛋白和血细胞比容

Amturnide治疗的患者的RBC计数，血红蛋白和血细胞比容与基线相比有较小的平均变化。在作用于肾素血管紧张素系统的其他药物上也可以看到这种效果。在阿利吉仑单药试验中，与安慰剂相比，这些降低导致贫血率略有增加（任何阿利吉仑使用量为0.1％，阿利吉仑每天600 mg用量为0.3％，而安慰剂为0％）。没有患者因贫血而停用Amturnide。

血尿素氮（BUN）/肌酐

高血压患者未同时用ARB或Amturnide治疗的ACEI不伴有BUN升高40 mg / dL或肌酐升高2.0 mg / dL。

肝功能检查

在使用安特奈德治疗的患者中，2.7％的患者出现了ALT（SGPT）偶尔升高（高于基线的150％），而使用双重组合治疗的患者中则出现了1.7％至2.7％的升高。没有患者因肝功能检查异常而中断。

上市后经验

在批准后使用阿利吉仑，氨氯地平或HCTZ期间，已确认以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是可能估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：

Aliskiren：

过敏症： 过敏反应和血管性水肿，需要气道管理和住院治疗。

周围水肿，严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解，荨麻疹，肝酶升高，伴有肝功能障碍，瘙痒，红斑，恶心，呕吐的临床症状。

氨氯地平：在因果关系不确定的情况下，很少有以下上市后事件的报道：男性乳房发育症。在上市后的经验中，据报道与氨氯地平的使用有关，黄疸和肝酶升高（多数与胆汁淤积或肝炎一致），在某些情况下严重到需要住院治疗。

氢氯噻嗪（HCTZ）：

急性肾功能衰竭，肾脏疾病，再生障碍性贫血，多形性红斑，发热，肌肉痉挛，乏力，急性闭角型青光眼，骨髓衰竭，糖尿病控制恶化，低血钾，血脂升高，低钠血症，低镁血症，高钙血症，高氯血症，碱中毒，阳，视力障碍。

在长期使用噻嗪类药物治疗的少数患者中，高钙血症和低磷血症患者的甲状旁腺有病理变化。如果发生高钙血症，则需要进一步的诊断评估。

药物相互作用

Amturnide与其他药物之间尚未进行药物相互作用研究。在III期亚项研究中，与阿利吉仑和氨氯地平，氨氯地平和HCTZ以及阿利吉仑和HCTZ的双重组合相比，用Amturnide观察到的阿利吉仑，氨氯地平和HCTZ的暴露无临床相关变化。下面介绍了对各个阿利吉仑，氨氯地平和HCTZ成分的研究。

阿里斯基伦

环孢菌素：避免将环孢菌素与阿利吉仑同时使用[见警告和注意事项（5.7）和临床药理学（12.3）] 。

伊曲康唑：避免将伊曲康唑与阿利吉仑同时使用[见警告和注意事项（5.7）和临床药理学（12.3）] 。

非甾体类抗炎药（NSAIDs），包括选择性的环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）：在年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能受损的患者中，NSAID联合给药包括选择性具有影响RAAS的药物（包括阿利吉仑）的COX-2抑制剂可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受阿利吉仑和NSAID治疗的患者的肾功能。

非甾体抗炎药可能会减轻阿利吉仑的降压作用。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重阻滞：将阿利吉仑与其他作用于RAAS的药物（如ACEIs或ARBs）同时使用会增加低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性）的风险肾功能衰竭）与单一疗法相比，大多数接受两种抑制肾素-血管紧张素系统药物组合的患者没有获得任何额外的益处。通常，避免将阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB并用，尤其是在CrCl低于60 mL / min的患者中。

监测使用阿利吉仑和其他会影响RAAS的药物的患者的血压，肾功能和电解质[参见警告和注意事项（5.4，5.6，5.9）] 。

禁忌在糖尿病患者中同时使用阿利吉仑和ARB或ACEI [见禁忌症（4）] 。

速尿：口服联合阿利吉仑和速尿可减少速尿的暴露。当呋塞米与阿利吉仑合用时，监测利尿作用。

氨氯地平

辛伐他汀：辛伐他汀与氨氯地平合用会增加辛伐他汀的全身暴露。将氨氯地平患者的辛伐他汀剂量限制为每天20 mg。

CYP3A4抑制剂：与CYP3A抑制剂（中度和强烈）共同给药会导致氨氯地平的全身暴露增加，从而有必要降低剂量。氨氯地平与CYP3A4抑制剂合用时应监测低血压和水肿症状，以确定需要调整剂量。

CYP3A4诱导剂：没有关于CYP3A4诱导剂对氨氯地平的定量作用的信息。氨氯地平与CYP3A4诱导剂合用时应监测血压。

HCTZ

当同时给药时，以下药物可能会与噻嗪类利尿剂发生相互作用。

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素）：可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

锂：利尿剂会增加锂中毒的风险。据报道，在将锂与血管紧张素II受体拮抗剂同时给药期间，血清锂浓度和锂毒性增加。建议在同时使用时监测血清锂水平。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）和COX-2选择性药物：当同时使用Amturnide和NSAIDs时，观察患者以确定是否获得了所需的利尿剂效果。

离子交换树脂：错开HCTZ和树脂（例如，消胆胺，colestipol）的剂量，使HCTZ至少在树脂施用前4小时或之后4至6小时施用，可能会最大程度地减少相互作用[请参见临床药理学（12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别D [请参阅警告和注意事项（5.1）]

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。当检测到怀孕时，请尽快停用Amturnide。这些不良后果通常与妊娠中期和中期的药物使用有关。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。孕妇在孕期进行适当的高血压治疗对于优化母亲和胎儿的结局非常重要。

在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲该胎儿的潜在危险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停止使用Amturnide，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内暴露于Amturnide的低血压，少尿和高钾血症病史的婴儿[见在特定人群中使用（8.4）] 。

动物资料

尚未与阿利吉仑，苯磺酸氨氯地平和HCTZ组合进行生殖毒性研究。但是，仅对阿利吉仑，苯磺酸氨氯地平和HCTZ进行了这些研究。

阿里斯基伦

在发育毒性研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生期间口服阿利吉仑半富马酸盐口服液的剂量分别是大鼠和兔子基于人体表面积（mg / m 2 ）的最大推荐人剂量（MRHD）的20倍和7倍。 （大鼠的实际动物剂量最高为600 mg / kg /天，兔子的最高动物剂量为100 mg / kg /天。）未观察到致畸性。然而，以体表面积（mg / m 2 ）为基础，MRHD的3.2倍剂量可使兔的胎儿出生体重降低。 Aliskiren存在于妊娠兔的胎盘，羊水和胎儿中。

氨氯地平

当妊娠大鼠和家兔在其主要器官发生的相应时期内口服马来酸氨氯地平的剂量最高为10 mg氨氯地平/ kg /天时，未发现致畸或胚胎/胎儿毒性的证据。但是，产仔数显着减少（约50％），宫内死亡数量显着增加（约5倍）。氨氯地平已显示在该剂量下可延长大鼠的妊娠期和分娩时间。

HCTZ

当怀孕的小鼠和大鼠在其主要器官发生的各个时期分别以高达3000和1000 mg / kg /天的剂量给予HCTZ（约为MRHD的600和400倍）时，没有发现胎儿受到伤害的证据。

噻嗪类药物可以穿过胎盘，并且在脐静脉中达到的浓度接近母体血浆中的浓度。像其他利尿剂一样，HCTZ会引起胎盘灌注不足。它在羊水中积聚，据报道其浓度高达脐静脉血浆中的19倍。怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸或血小板减少症。由于它们不能预防或改变EPH（水肿，蛋白尿，高血压）妊娠期（先兆子痫）的病程，因此这些药物不应用于治疗孕妇的高血压。怀孕期间应避免将HCTZ用于其他适应症（例如心脏病）。

护理母亲

尚不清楚阿利吉仑或氨氯地平是否会从人乳中排泄，但噻嗪类药物会在人乳中排泄。阿利吉仑和氨氯地平均在泌乳大鼠的乳汁中分泌。由于使用Amturnide进行母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否终止护理或停用Amturnide。

儿科用

尚未确定安曲肽在儿科患者中的安全性和有效性。

临床前研究表明，小儿患者暴露于阿利吉仑的可能性可能会大大增加[见非临床毒理学（13.2）] 。

有宫内暴露于Amturnide的新生儿

如果发生尿少或低血压，请直接注意支持血压和肾脏灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。

老人用

作为个体成分，65岁及以上的患者增加了对阿利吉仑，氨氯地平和HCTZ的暴露。考虑从氨氯地平的最低可用剂量开始。 Amturnide的最低强度包含5 mg氨氯地平[请参见临床药理学（12.3）] 。

在Amturnide的短期对照临床试验中，接受Amturnide治疗的患者中有19％为65岁以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全

肝功能不全的患者对氨氯地平的暴露增加，因此应考虑使用较低剂量的阿米替尼[见临床药理学（12.3）] 。

氢氯噻嗪（HCTZ）

肝功能受损或进行性肝病患者的体液和电解质平衡的微小改变可能会加速肝昏迷。

肾功能不全

肾功能不全的患者接触HCTZ的机会增加，因此考虑使用较低剂量的Amturnide [请参阅临床药理学（12.3）] 。

由于严重的肾功能不全[肌酐清除率（CrCl）低于30 mL / min]的患者，安曲肽的安全性和有效性尚未确定，因为这些患者已被排除在临床试验之外[参见警告和注意事项（5.6），临床药理学（12.3）和临床研究（14）] 。

过量

阿里斯基伦

关于人类过量的可用数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压。如果出现症状性低血压，请提供支持治疗。

Aliskiren的透析能力很差。因此，血液透析不足以治疗阿利吉仑过度暴露[见临床药理学（12.3）] 。

氨氯地平

服用过量可能会导致过度的外周血管扩张，并伴有明显的低血压和反射性心动过速。据报道，系统性低血压明显升高，甚至可能延长，直至休克并导致致命后果。在人类中，氨氯地平故意过量服用的经验有限。

分别在小鼠和大鼠中单次口服马来酸氨氯地平相当于40 mg氨氯地平/ kg和100 mg氨氯地平/ kg导致死亡。在犬中单次口服氨氯地平马来酸氨氯地平的剂量等于或等于氨氯地平4 mg或更高或更高（以MRHD为mg / m 2为基础的MRHD的11倍或更多倍）会引起明显的外周血管舒张和低血压。

如果发生过量，请开始积极的心脏和呼吸监测。经常进行血压测量至关重要。如果发生低血压，请提供心血管支持，包括四肢抬高和明智地输液。如果低血压对这些保守措施仍然无反应，请考虑使用血管加压药（如去氧肾上腺素），并注意循环量和尿量。由于氨氯地平具有高度的蛋白结合性，因此血液透析不太可能受益。已证明对健康志愿者立即或在摄入氨氯地平后最多2小时内给予活性炭可显着降低氨氯地平的吸收。

HCTZ

在人类中观察到的最常见的用药过量症状和体征是由于电解质消耗（低钾血症，低氯血症，低钠血症）和过度利尿导致的脱水引起的。如果还进行了洋地黄的治疗，则低钾血症可能会加剧心律不齐。尚未确定通过血液透析去除HCTZ的程度。在小鼠和大鼠中，HCTZ的口服LD 50均大于10 g / kg。当以60公斤个体的mg / m 2为基础时，这些剂量分别是25毫克/天的MRHD的1946和3892倍。

描述

Amturnide是用于口服给药阿利吉仑半富马酸盐（口服活性，非肽，有效的直接肾素抑制剂），苯磺酸氨氯地平（一种二氢吡啶钙通道阻滞剂）和HCTZ（一种噻嗪类利尿剂）的单一片剂。

阿利吉仑半富马酸盐

阿利吉仑半富马酸酯在化学上被描述为（2S，4S，5S，7S）-N-（2-氨基甲酰基-2-甲基丙基）-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8- [4-甲氧基-3 -（3-甲氧基丙氧基）苯基]-辛酰胺半富马酸酯，其结构式为：

分子式：C 30 H 53 N 3 O 6 •0.5 C 4 H 4 O 4

阿利吉仑半富马酸盐为白色至微黄色粉末，分子量为609.8（游离碱551.8）。它高度溶于水，并易溶于甲醇，乙醇和异丙醇。

氨氯地平

苯磺酸氨氯地平（USP）在化学上被描述为3-乙基5-甲基（±）-2-[（2-氨基乙氧基）甲基] -4-（邻氯苯基）-1,4-二氢-6-甲基-3,5 -吡啶二羧酸盐，单苯磺酸盐，其结构式为：

分子式：C 20 H 25 CIN 2 O 5 •C 6 H 6 O 3 S

苯磺酸氨氯地平为白色至浅黄色结晶粉末，分子量为567.1。微溶于水，微溶于乙醇。

HCTZ

HCTZ，USP是白色或几乎白色，几乎无味的结晶性粉末。微溶于水。易溶于氢氧化钠溶液，正丁胺和二甲基甲酰胺；微溶于甲醇；不溶于乙醚，氯仿和稀无机酸。 HCTZ在化学上被描述为6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。

HCTZ是噻嗪类利尿剂。其经验式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，分子量为297.73，结构式为：

The inactive ingredients for all strengths of the tablets may contain colloidal silicon dioxide, crospovidone, hypromellose, iron oxide red, iron oxide yellow, iron oxide black, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, povidone, talc, and titanium dioxide.

临床药理学

作用机理

Amturnide

The effects of combined treatment of aliskiren, amlodipine and HCTZ arise from the actions of these 3 agents on different but complementary mechanisms that regulate blood pressure. Together, inhibition of the RAAS, inhibition of calcium channel-mediated vasoconstriction, and increase of sodium chloride excretion lowers blood pressure to a greater degree than the individual components.

阿里斯基伦

Renin is secreted by the kidney in response to decreases in blood volume and renal perfusion. Renin cleaves angiotensinogen to form the inactive decapeptide angiotensin I (Ang I). Ang I is converted to the active octapeptide angiotensin II (Ang II) by ACE and non-ACE pathways. Ang II is a powerful vasoconstrictor and leads to the release of catecholamines from the adrenal medulla and prejunctional nerve endings. It also promotes aldosterone secretion and sodium reabsorption. Together, these effects increase blood pressure. Ang II also inhibits renin release, thus providing a negative feedback to the system. This cycle, from renin through angiotensin to aldosterone and its associated negative feedback loop, is known as the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). Aliskiren is a direct renin inhibitor, decreasing plasma renin activity (PRA) and inhibiting the conversion of angiotensinogen to Ang I. Whether aliskiren affects other RAAS components, eg, ACE or non-ACE pathways, is not known.

All agents that inhibit the RAAS, including renin inhibitors, suppress the negative feedback loop, leading to a compensatory rise in plasma renin concentration. When this rise occurs during treatment with ACEIs and ARBs, the result is increased levels of PRA. During treatment with aliskiren, however, the effect of increased renin levels is blocked, so that PRA, Ang I and Ang II are all reduced, whether aliskiren is used as monotherapy or in combination with other antihypertensive agents.

氨氯地平

Amlodipine is a dihydropyridine calcium channel blocker that inhibits the transmembrane influx of calcium ions into vascular smooth muscle and cardiac muscle. Experimental data suggest that amlodipine binds to both dihydropyridine and nondihydropyridine binding sites.心肌和血管平滑肌的收缩过程取决于细胞外钙离子通过特定离子通道进入这些细胞的运动。 Amlodipine inhibits calcium ion influx across cell membranes selectively, with a greater effect on vascular smooth muscle cells than on cardiac muscle cells. Negative inotropic effects can be detected in vitro but such effects have not been seen in intact animals at therapeutic doses. Serum calcium concentration is not affected by amlodipine. Within the physiologic pH range, amlodipine is an ionized compound (pKa=8.6), and its kinetic interaction with the calcium channel receptor is characterized by a gradual rate of association and dissociation with the receptor binding site, resulting in a gradual onset of effect.

Amlodipine is a peripheral arterial vasodilator that acts directly on vascular smooth muscle to cause a reduction in peripheral vascular resistance and reduction in blood pressure.

HCTZ

The mechanism of action of the antihypertensive effect of thiazides is unknown.

HCTZ is a thiazide diuretic.噻嗪类药物会影响肾小管的电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄量，大约相等。 Indirectly, the diuretic action of HCTZ reduces plasma volume, with consequent increases in plasma renin activity, increases in aldosterone secretion, increases in urinary potassium loss, and decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II, so coadministration of agents that block the production or function of angiotensin II tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics.

药效学

Amturnide

In an active-controlled trial which established the clinical efficacy of Amturnide in hypertensive patients, Amturnide was associated with a 34% reduction in PRA compared to a 63% reduction with aliskiren/amlodipine, 64% reduction with aliskiren/HCTZ and a 170% elevation with amlodipine/HCTZ.

阿里斯基伦

PRA reductions in clinical trials ranged from approximately 50% to 80%, were not dose-related and did not correlate with blood pressure reductions. The clinical implications of the differences in effect on PRA are not known.

氨氯地平

Following administration of therapeutic doses to patients with hypertension, amlodipine produces vasodilation resulting in a reduction of supine and standing blood pressures. These decreases in blood pressure are not accompanied by a significant change in heart rate or plasma catecholamine levels with chronic dosing. Although the acute intravenous administration of amlodipine decreases arterial blood pressure and increases heart rate in hemodynamic studies of patients with chronic stable angina, chronic oral administration of amlodipine in clinical trials did not lead to clinically significant changes in heart rate or blood pressures in normotensive patients with angina.

With chronic once-daily administration, antihypertensive effectiveness is maintained for at least 24 hours. Plasma concentrations correlate with effect in both young and elderly patients. The magnitude of reduction in blood pressure with amlodipine is also correlated with the height of pretreatment elevation; thus, individuals with moderate hypertension (diastolic pressure 105 mmHg to 114 mmHg) had about 50% greater response than patients with mild hypertension (diastolic pressure 90 mmHg to 104 mmHg). Normotensive subjects experienced no clinically significant change in blood pressure (+1/-2 mmHg).

In hypertensive patients with normal renal function, therapeutic doses of amlodipine resulted in a decrease in renal vascular resistance and an increase in glomerular filtration rate and effective renal plasma flow without change in filtration fraction or proteinuria.

As with other calcium channel blockers, hemodynamic measurements of cardiac function at rest and during exercise (or pacing) in patients with normal ventricular function treated with amlodipine have generally demonstrated a small increase in cardiac index without significant influence on dP/dt or on left ventricular end diastolic pressure or volume. In hemodynamic studies, amlodipine has not been associated with a negative inotropic effect when administered in therapeutic dose range to intact animals and man, even when coadministered with beta-blockers to man. Similar findings, however, have been observed in normal or well-compensated patients with heart failure with agents possessing significant negative inotropic effects.

Amlodipine does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or man. In patients with chronic stable angina, intravenous administration of 10 mg did not significantly alter AH and HV conduction and sinus node recovery time after pacing. Similar results were obtained in patients receiving amlodipine and concomitant beta-blockers. In clinical studies in which amlodipine was administered in combination with beta-blockers to patients with either hypertension or angina, no adverse effects of electrocardiographic parameters were observed. In clinical trials with angina patients alone, amlodipine therapy did not alter electrocardiographic intervals or produce higher degrees of AV blocks.

Amlodipine has indications other than hypertension, which can be found in the Norvasc ® package insert.

HCTZ

After oral administration of HCTZ, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours, and lasts about 6 to 12 hours.

药物相互作用

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

酒精，巴比妥类药物或麻醉品：体位性低血压可能会增强。

Skeletal muscle relaxants: Possible increased responsiveness to muscle relaxants such as curare derivatives.

Digitalis glycosides: Thiazide-induced hypokalemia or hypomagnesemia may predispose the patient to digoxin toxicity.

药代动力学

吸收与分布

Amturnide

Following oral administration of the fixed combination of aliskiren, amlodipine, and HCTZ, peak concentrations were achieved within 1 to 2 hours, 6 to 12 hours, and 1 to 4 hours for aliskiren, amlodipine and HCTZ, respectively. The rate and extent of absorption of aliskiren, amlodipine, and HCTZ following administration of the fixed combination are similar to when they are administered as individual dosage forms.

When Amturnide is taken with food, mean AUC and C max of aliskiren are decreased by 78% and 89%, respectively. There is no impact of food on the exposures of amlodipine and HCTZ.

阿里斯基伦

Aliskiren is poorly absorbed (bioavailability about 2.5%). Following oral administration, peak plasma concentrations of aliskiren are reached within 1 to 3 hours. When taken with a high fat meal, mean AUC and C max of aliskiren are decreased by 71% and 85% respectively. In the clinical trials of aliskiren, it was administered without requiring a fixed relation of administration to meals.

氨氯地平

Peak plasma concentrations of amlodipine are reached 6 to 12 hours after an oral administration of amlodipine. Absolute bioavailability has been estimated to be between 64% and 90%. The bioavailability of amlodipine is not altered by the presence of food.

The apparent volume of distribution of amlodipine is about 21 L/kg. Approximately 93% of circulating amlodipine is bound to plasma proteins in hypertensive patients.

HCTZ

The estimated absolute bioavailability of HCTZ after oral administration is about 70%. Peak plasma HCTZ concentrations (C max ) are reached within 2 to 5 hours after oral administration. There is no clinically significant effect of food on the bioavailability of HCTZ.

HCTZ binds to albumin (40% to 70%) and distributes into erythrocytes. Following oral administration, plasma hydrochlorothiazide concentrations decline bi-exponentially, with a mean distribution half-life of about 2 hours and an elimination half-life of about 10 hours.

代谢与消除

阿里斯基伦

The effective half-life for aliskiren is 24 hours. Steady state blood levels are reached in about 7 to 8 days. About one-fourth of the absorbed dose appears in the urine as parent drug. How much of the absorbed dose is metabolized is unknown. Based on the in vitro studies, the major enzyme responsible for aliskiren metabolism appears to be CYP3A4. Aliskiren does not inhibit the CYP450 isoenzymes (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A) or induce CYP3A4.

Transporters: Pgp (MDR1/Mdr1a/1b) was found to be the major efflux system involved in intestinal absorption and biliary excretion of aliskiren in preclinical studies. The potential for drug interactions at the Pgp site will likely depend on the degree of inhibition of this transporter.

氨氯地平

Amlodipine is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism, with 10% of the parent compound and 60% of the metabolites excreted in the urine.

Elimination of amlodipine from the plasma is biphasic, with a terminal elimination half-life of about 30 to 50 hours. Steady state plasma levels are reached after once-daily dosing for 7 to 8 days.

HCTZ

About 70% of an orally administered dose of HCTZ is eliminated in the urine as unchanged drug.

药物相互作用

阿里斯基伦

The effects of coadministered drugs on the pharmacokinetics of aliskiren, and vice versa, were studied in several single and multiple dose studies. Pharmacokinetic measures indicating the magnitude of these interactions are presented in Figure 1 (impact of coadministered drugs on aliskiren) and Figure 2 (impact of aliskiren on coadministered drugs).

Figure 1: The Impact of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Aliskiren

*Ketoconazole: A 400 mg once daily dose was not studied, but would be expected to increase aliskiren blood levels further.

**Ramipril, valsartan, irbesartan: In general, avoid combined use of aliskiren with ACE inhibitors or ARBs, particularly in patients with CrCl less than 60 mL/min [see Drug Interactions (7)].

Warfarin: There was no clinically significant effect of a single dose of warfarin 25 mg on the pharmacokinetics of aliskiren.

Figure 2: The Impact of Aliskiren on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs

*Furosemide: Patients receiving furosemide may find its effects diminished after starting aliskiren. In patients with heart failure, coadministration of aliskiren (300 mg/day) reduced plasma AUC and C max of oral furosemide (60 mg/day) by 17% and 27%, respectively, and reduced 24 hour urinary furosemide excretion by 29%. This change in exposure did not result in statistically significant difference in total urine volume and urinary sodium excretion over 24 hours. However, a transient decrease in urinary sodium excretion and urine volume effects up to 12 hours were observed when furosemide was coadministered with aliskiren 300 mg/day.

**Ramipril, valsartan: In general, avoid combined use of aliskiren with ACE inhibitors or ARBs, particularly in patients with CrCl less than 60 mL/min [see Drug Interactions(7)] .

氨氯地平

In vitro data in human plasma indicate that amlodipine has no effect on the protein binding of digoxin, phenytoin, warfarin, and indomethacin.

Cimetidine: Coadministration of amlodipine with cimetidine did not alter the pharmacokinetics of amlodipine.

Grapefruit juice: Coadministration of 240 mL of grapefruit juice with a single oral dose of amlodipine 10 mg in 20 healthy volunteers had no significant effect on the pharmacokinetics of amlodipine.

Maalox® (antacid): Coadministration of the antacid M