Arzerra

适应症和用途

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）

指示Arzerra（ofatumumab）：

• 与苯丁酸氮芥联用，用于治疗以前未经治疗的CLL患者，他们认为以氟达拉滨为基础的治疗不合适[参见临床研究（14.1）]
• 氟达拉滨联合环磷酰胺联合治疗复发性CLL患者[见临床研究（14.2）]
• 在至少两行复发或进行性CLL治疗后已完全或部分缓解的患者的延长治疗[见临床研究（14.3）]
• 用于氟达拉滨和阿仑单抗难治性CLL患者的治疗[见临床研究（14.4）]

剂量和给药

推荐剂量方案

• 根据以下时间表稀释并以静脉输注的形式给药。
• 请勿静脉推注或推注或皮下注射。
• 每次输注前应预先服药[参见剂量和用法（2.4）] 。

先前未处理的CLL：

与苯丁酸氮芥合用的推荐剂量和时间表为：

• 第1天服用300毫克，然后在第1天第8天（周期1）服用1,000毫克，然后是
• 随后28天周期的第1天为1,000 mg，持续至少3个周期，直至达到最佳响应或最多12个周期。

复发性CLL：

与氟达拉滨和环磷酰胺合用的推荐剂量和时间表为：

• 第1天服用300毫克，然后在第1天第8天（周期1）服用1,000毫克，然后是
• 随后28天周期的第1天为1,000 mg，最多6个周期。

CLL的扩展治疗：作为CLL的单药扩展治疗的推荐剂量和时间表为：

• 第1天300毫克，随后
• 1周后的第8天1,000毫克
• 7周后为1,000毫克，此后每8周一次，最长2年。

难治性CLL：建议的剂量和时间表为12剂，给药方法如下：

• 第1天的初始剂量为300 mg，然后在1周后
• 每周2,000毫克，共7剂（输注2至8），然后在4周后
• 每4周2,000毫克，共4剂（输注9至12）。

行政

在可以充分监测和治疗输液反应的设施可用的环境中管理Arzerra [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

在USP的1000 mL 0.9％氯化钠注射液中制备所有剂量[请参见剂量和用法（2.5）] 。

先前未治疗的CLL，复发的CLL和长期治疗的CLL：

• 对于初始300 mg剂量：以3.6 mg /小时（12 mL /小时）的速度开始输注。
• 对于随后的1,000 mg输注：以25 mg /小时（25 mL /小时）的速度开始输液。如果在之前的输注过程中发生了3级或更高级别的输注相关不良事件，则以12毫克/小时的速度开始输注。

在没有输注相关不良事件的情况下，输注速度可能每30分钟增加一次（表1）。不要超过表1中的输液速率。

耐火CLL：

• 输注1（300毫克剂量）：以3.6毫克/小时（12毫升/小时）的速度开始输注。
• 输液2（2,000毫克剂量）：以24毫克/小时（12毫升/小时）的速度开始输液。
• 输注3至12（2,000毫克剂量）：以50毫克/小时（25毫升/小时）的速度开始输注。

在没有输注相关不良事件的情况下，输注速度可能每30分钟增加一次（表2）。不要超过表2中的输液速率。

输液反应的输液速率剂量修改

• 中断输注以应对任何严重程度的输注反应[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。可以根据主治医生的判断恢复治疗。以下输液速度修改可以用作指导。
• 如果输液反应分解或保持小于或等于等级2，请根据输液反应的初始等级重新进行以下修改的输液。
  • 1级或2级：以先前输注速度的一半进行输注。
  • 3级或4级：以12毫升/小时的速度注入。
• 恢复输液后，根据患者的耐受性，可以根据上面的表1和表2增加输液速率。
• 如果经过充分的临床干预，如果输注反应的严重程度仍未达到2级以下，请考虑永久停用Arzerra。
• 对于对Arzerra产生过敏反应的患者，永久停止治疗。

服药前

每次输注Arzerra之前30分钟至2小时，患者应接受以下所有前药治疗。每次输注前的用药前时间表见表3。

准备和管理

• 请勿摇动产品。
• 给药前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。 Arzerra应该是透明的乳白色无色溶液。如果溶液变色或浑浊或存在异物，则不应使用该溶液。

解决方案的准备：

• 300 mg剂量：从1000 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）袋中撤出并丢弃15 mL。从3个一次性使用的100 mg的Arzerra小瓶中分别抽出5 mL，然后添加到袋子中。轻轻颠倒混合稀释的溶液。
• 1,000 mg剂量：从1000 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）袋中取出并丢弃50 mL。从1个一次性的1000毫克小瓶Arzerra中抽取50毫升，然后添加到袋子中。轻轻颠倒混合稀释的溶液。
• 2,000 mg剂量：从1000 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）袋中取出并丢弃100 mL。从两个一次性使用的1,000毫克Arzerra小瓶中分别抽取50毫升，然后添加到袋子中。轻轻颠倒混合稀释的溶液。
• 将稀释后的溶液储存在2°至8°C（36°至46°F）之间。
• 在Arzerra与聚氯乙烯或聚烯烃袋和给药装置之间未发现不相容性。

管理说明：

• 请勿将Arzerra与其他药物混合使用或与其他药物一起输注。
• 使用输液泵和管理套件进行管理。
• 在每次给药之前和之后，用0.9％氯化钠注射液USP冲洗静脉管线。
• 准备后12小时内开始输液。
• 24小时后丢弃准备好的溶液。

剂量形式和强度

• 100 mg / 5 mL单次使用小瓶，用于静脉输液。
• 1,000 mg / 50 mL单次使用小瓶，用于静脉输液。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

输液反应

Arzerra可能引起严重的症状，包括致命的输注反应，表现为支气管痉挛，呼吸困难，喉头水肿，肺水肿，潮红，高血压，低血压，晕厥，心脏事件（例如，心肌缺血/梗塞，急性冠状动脉综合征，心律不齐，心动过缓），背部疼痛，腹痛，发热，皮疹，荨麻疹，血管性水肿，细胞因子释放综合征和类过敏/过敏反应。前两次输注会更频繁地发生输注反应。这些反应可能会导致治疗的暂时中断或中断[请参阅不良反应（6.1）] 。

预先用对乙酰氨基酚，抗组胺药和皮质类固醇药物治疗[见剂量和用法（2.1，2.4）] 。尽管有服药前可能会发生输液反应。使用Arzerra中断输注，可进行任何严重程度的输注反应。对严重的输液反应，包括心绞痛或心肌缺血的其他体征和症状，进行医学管理[请参阅剂量和给药方法（2.3）] 。如果发生过敏反应，请立即永久终止Arzerra并开始适当的治疗。

乙肝病毒激活

在接受Arzerra治疗的患者中，发生了乙型肝炎病毒（HBV）重新活化，在某些情况下导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。据报道，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者以及乙肝表面抗原（HBsAg）阴性但乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性的患者都有报道。在似乎已解决了乙型肝炎感染（即HBsAg阴性，抗HBc阳性和乙型肝炎表面抗体[anti-HBs]阳性）的患者中也发生了再激活。

HBV再激活定义为HBV复制突然增加，表现为先前HBsAg阴性和抗HBc阳性的人血清HBV DNA水平快速升高或HBsAg检测。乙肝病毒复制的重新激活通常会伴随着肝炎，即转氨酶水平升高，在严重的情况下，胆红素水平升高，肝衰竭和死亡。

在开始使用Arzerra治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc筛选所有患者的HBV感染。对于显示出乙型肝炎感染迹象（无论抗体水平为HBsAg阳性还是HBsAg阴性但抗HBc阳性）的患者，请咨询具有管理乙型肝炎专业知识的医生，以监测和考虑HBV抗病毒治疗。

在用Arzerra治疗期间和治疗后的几个月内，应监测有当前或先前HBV感染迹象的患者的肝炎或HBV再激活的临床和实验室迹象。据报道，完成治疗后至少12个月，HBV会重新激活。

对于在接受Arzerra时出现HBV激活的患者，应立即停用Arzerra和任何伴随的化学疗法，并采取适当的治疗措施。应与具有乙型肝炎治疗专业知识的医生讨论在HBV复活解决的患者中恢复Arzerra的问题。关于发展HBV复活的患者恢复Arzerra安全性的数据不足。

乙型肝炎病毒感染

先前未曾感染过乙型肝炎的致命感染已在Arzerra身上观察到。监视患者肝炎的临床和实验室体征。

进行性多灶性白质脑病

Arzerra发生了导致死亡的进行性多灶性白质脑病（PML）。在任何新发或已有神经系统症状或症状改变的患者中考虑PML。如果怀疑存在PML，请终止Arzerra并开始对PML进行评估，包括神经科咨询。

肿瘤溶解综合征

接受Arzerra治疗的患者发生了肿瘤溶解综合症（TLS），包括需要住院治疗。肿瘤负荷高和/或循环淋巴细胞计数高（> 25 x 10 9 / L）的患者发生TLS的风险更大。考虑在输注Arzerra之前12至24小时开始使用抗高尿酸药和水化来预防肿瘤溶解。对于TLS的治疗，应给予积极的静脉水合作用和抗高尿酸药，纠正电解质异常并监测肾功能。

cytopenias

Arzerra可能导致严重的血细胞减少，包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血。接受Arzerra联合苯丁酸氮芥治疗的患者发生全血细胞减少，粒细胞缺乏症和致命的中性粒细胞减少性败血症。据报道接受Arzerra的患者发生3或4级迟发性中性粒细胞减少症（在上次治疗剂量后至少42天发作）和/或延长的中性白细胞减少症（在最后一次治疗后24至42天之间未解决） [见不良反应（6.1 ）]。在治疗结束期间和结束之后定期监测全血细胞计数，并增加对3级或4级血细胞减少症患者的监测频率。

免疫接种

尚未研究在Arzerra给药期间或给药后用活病毒疫苗免疫的安全性。不要向刚接受Arzerra的患者接种活病毒疫苗。尚未研究给予Arzerra后对任何疫苗产生免疫应答的能力。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 输液反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 乙型肝炎病毒重新激活[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 乙肝病毒感染[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 进行性多灶性白质脑病[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.5）]
• Cytopenias [请参阅警告和注意事项（5.6）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

先前未经治疗的CLL：在一项开放标签，平行臂，随机试验（研究1）中对444例先前未经治疗的CLL患者进行了Arzerra的安全性评估。患者随机每28天接受一次Arzerra静脉输注联合苯丁酸氮芥（n = 217）或苯丁酸氮芥单药（n = 227）。在两组中，患者每28天在第1至7天口服10mg / m 2苯丁酸氮芥。 Arzerra的输注时间表为：在第1个周期的第1天给药300 mg，在第1个周期的第8天给药1,000 mg，在随后的28天周期的第1天给药1,000 mg。完成的Arzerra周期的中位数为6。

最常见的不良反应（≥10％）是输注反应和中性粒细胞减少（表4）。

表4中描述的数据包括在最后一剂研究药物给药后60天内发生的相关不良反应；表5包括相关的血液学实验室异常。

输液反应：总体上，接受Arzerra联合苯丁酸氮芥治疗的患者中有67％出现一种或多种输液反应症状（10％达到3级或更高；无致命性）。输液反应在第1周期中最频繁发生（第1天为56％[6％为3级或更高]，第8天为23％[3％为3级或更高]），并随随后的输注而下降。输注反应导致3％的患者中止治疗。 2％的患者发生了严重的输液反应不良事件。

中性粒细胞减少症：总体而言，有3％的患者患有中性粒细胞减少症，这是一种严重的不良事件，在最后一次给药后长达60天才报告。 1例患者死于中性粒细胞减少性败血症和粒细胞缺乏症。接受Arzerra联合苯丁酸氮芥治疗的患者中有6％出现长期中性粒细胞减少，而接受苯丁酸氮芥治疗的患者中有4％出现中性粒细胞减少。接受Arzerra联合苯丁酸氮芥治疗的患者中有6％发生迟发性中性粒细胞减少，而仅接受苯丁酸氮芥治疗的患者为1％。

复发性CLL：在一项随机，开放标签，平行臂，多中心试验（研究2）中评估了359例复发性CLL患者中Arzerra与氟达拉滨和环磷酰胺联用与氟达拉滨和环磷酰胺相比的安全性。患者被随机分配接受Arzerra静脉输注（周期1：第1天为300 mg，第8天为1,000 mg；然后在随后的28天周期的第1天为1,000 mg，最多6个周期）。标准氟达拉滨和环磷酰胺治疗被施用了3天的过程中开始在每个周期的第一天，与氟达拉滨和25毫克/米2的初始剂量250毫克/米2为环磷酰胺。表6包括了最后一剂研究药物后最多60天发生的不良反应。

最常见的不良反应（≥10％）为输注反应，中性粒细胞减少，白细胞减少和高热性中性粒细胞减少（表6）。

与血小板减少症（包括但不限于血小板减少症，血小板计数减少和全血细胞减少症）和血红蛋白减少（包括但不限于贫血，血红蛋白减少和全血细胞减少症）相关的不良反应发生频率低于阿扎拉，氟达拉滨和环磷酰胺组。氟达拉滨和环磷酰胺组在最后一剂研究治疗药物治疗后60天：分别为30％（所有等级）和15％（≥3级）和38％（所有等级）和28％（≥3级）血小板计数血红蛋白减少的比例分别为23％（所有等级）和10％（≥3级）和33％（所有等级）和16％（≥3级）。

输注反应：在输注的第1天，接受Arzerra加氟达拉滨和环磷酰胺治疗的患者中发生输注反应的发生率为49％（7％为3级以上），而接受氟达拉滨治疗的患者为16％（1％为3级以上）和环磷酰胺，并随着随后的输注而减少。输注反应导致Arzerra加氟达拉滨和环磷酰胺的3％患者停止治疗。在Arzerra加氟达拉滨和环磷酰胺治疗的患者中，发生输注反应的严重不良事件发生率为2％，而氟达拉滨和环磷酰胺治疗的患者发生率低于1％。

中性粒细胞减少症：Arzerra联合氟达拉滨和环磷酰胺治疗的患者中，最后一次服用研究药物后60天报告为3级或更高中性粒细胞减少症的患者比例（51％）高于氟达拉滨和环磷酰胺治疗组（37％） ）。 2名接受Arzerra联合氟达拉滨和环磷酰胺治疗的患者（1％）发生3级或更高程度的中性粒细胞败血症，而氟达拉滨和环磷酰胺治疗组发生3例（2％）。接受Arzerra加氟达拉滨和环磷酰胺治疗的18例患者（10％）发生了中性粒细胞减少症，而氟达拉滨和环磷酰胺治疗组中的20例患者（11％）发生了中性粒细胞减少。阿尔扎拉加氟达拉滨和环磷酰胺治疗的13例患者（占7％）发生迟发性中性粒细胞减少，而氟达拉滨和环磷酰胺治疗组中有5例患者（占3％）发生中性粒细胞减少。

在首次给药至最后一次给药之间的60天之间，有五（3％）例患者死于Arzerra联合氟达拉滨和环磷酰胺组，十例（6％）死亡于氟达拉滨和环磷酰胺组。

CLL的扩展治疗：在一项针对复发或进行性疾病治疗产生反应的474例患者的一项开放标签，平行臂，随机试验（研究3）中评估了Arzerra的安全性。患者随机每8周或观察一次接受Arzerra静脉输注。 Arzerra的输注时间表为：第1天为300 mg，然后在1周后第8天注入1,000 mg，然后在7周后注入1,000 mg，此后每8周输注，最长为2年。表7中描述的数据包括在最后一剂研究药物（观察组的最后一次就诊）后60天内发生的相关不良反应。最常见的不良反应（≥10％）是输液反应，中性粒细胞减少和上呼吸道感染（表7）。

输液反应：输液反应在输液1日（300毫克）发生在25％的患者中，并随随后的输液而下降（在2％至10％之间）。

感染：总共154例（65％）患者接受了Arzerra治疗，而观察组的120例患者（51％）经历了细菌，病毒或真菌感染。但是，接受Arzerra（20％）和观察组（18％）治疗的患者的严重感染发生率相似。在接受Arzerra治疗的患者和观察组中，致命感染的比例分别为2％和3％。

中性粒细胞减少症： Arzerra治疗的患者中，最后一次服用研究药物后60天报告有3级或更高中性粒细胞减少症的患者比例（22％）高于观察组（8％）。尚无Arzerra报告中性白细胞减少症的病例。接受Arzerra治疗的13例患者（5％）和观察组的5例患者（2％）出现了长期中性粒细胞减少症。观察组中有2例接受Arzerra治疗的患者（<1％）发生迟发性中性粒细胞减少，而观察组发生了1例患者（<1％）。

在第一剂至最后剂后60天之间，ofatumumab组中有2名（1％）因不良事件死亡，而观察组中有5名（2％）。

难治性CLL：在2项开放标签，非随机，单组研究中，对181例复发或难治性CLL患者进行了Arzerra单药治疗的安全性评估。在这些研究中，从第二剂开始以2000毫克的剂量服用Arzerra，共11剂（研究4 [n = 154]）或3剂（研究5 [n = 27]）。

表8和以下其他部分中描述的数据来自研究4中的154位患者。所有患者从第二剂开始每周接受2,000 mg的治疗。 90％（90％）的患者接受了至少8次Arzerra输液，而55％的患者接受了全部12次输液。中位年龄为63岁（范围：41至86岁），男性为72％，白人为97％。

在难治性CLL中，最常见的不良反应（≥10％）是中性粒细胞减少，肺炎，发热，咳嗽，腹泻，贫血，疲劳，呼吸困难，皮疹，恶心，支气管炎和上呼吸道感染（表8）。最常见的严重不良反应是感染（包括肺炎和败血症），中性粒细胞减少和发热。感染是导致药物停用的最常见不良反应。

表8.≥5％的患者以及氟达拉滨和阿仑单抗难治性亚组发生的所有不良反应的发生率

a包括肺炎，肺部感染，大叶性肺炎和支气管肺炎。 b包括皮疹，黄斑皮疹和囊泡。 c包括败血症，中性粒细胞减少的败血症，菌血症和败血性休克。
不良反应	总人口 （N = 154）		氟达拉滨和阿仑单抗难治性 （N = 59）
	所有年级 ％	≥3级 ％	所有年级 ％	≥3级 ％
肺炎	23	14	25	15
发热	20	3	25	5
咳嗽	19	0	19	0
腹泻	18岁	0	19	0
贫血	16	5	17	8 药物相互作用（111） 疾病相互作用（5） 已知共有111种药物与Arzerra（ofatumumab）相互作用。 33种主要药物相互作用 78种中等程度的药物相互作用 在数据库中显示可能与Arzerra（ofatumumab）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Arzerra（ofatumumab）的相互作用。 最常检查的互动 查看Arzerra（ofatumumab）与以下药物的相互作用报告。 巴氯芬 苯达莫司汀 Claritin-D（氯雷他定/伪麻黄碱） 双氯芬酸 多库酯 Farydak（panobinostat） Gilenya（芬戈莫德） 格列卫（伊马替尼） Hyzaar（氢氯噻嗪/氯沙坦） 雅卡非（ruxolitinib） Januvia（西他列汀） Lamictal（拉莫三嗪） 抒情诗（普瑞巴林） Mekinist（曲美替尼） Nexium（艾美拉唑） Promacta（eltrombopag） Toviaz（非索罗定） Tysabri（那他珠单抗） VESIcare（索非那新） VOTRIENT（帕唑帕尼） 唑尼沙胺 Arzerra（ofatumumab）疾病相互作用 与Arzerra（ofatumumab）有5种疾病相互作用，包括： 抗CD20抗体–乙型肝炎 抗CD20抗体–感染 肿瘤溶解综合征 心肺疾病 血细胞减少症 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 br Venclexta 利妥昔单抗 利妥昔单抗 Calquence 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 MicroRNA测试以识别个性化体重管理 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 非恶性和恶性疼痛的非药物治疗 补充李子作为脊髓损伤后骨质流失的治疗 杜克大学脊柱结果研究（DSO）（DSO） 研究干细胞移植与非移植疗法的高风险骨髓纤维化（Allo-BAT）的研究 复发/难治性T细胞非霍奇金淋巴瘤患者的CPI-613与Bendamustine结合使用Bendamustine 评估接受同种异体SCT（COSI）AML和MD的成年人结果影响的治疗试验 Ivor-Lewis和McKeown微创食管切除术之间的比较 使用高剂量氢嗪在严重的收缩性心力衰竭中使用血液动力学显着的二尖瓣反流的预后影响