validate的适应症和用法

Avalide®（厄贝沙坦氢）片剂被指示用于治疗高血压的治疗。

单一疗法无法有效控制血压的患者可以使用苯丙胺。

可能需要多种药物才能达到血压目标的患者也可以将苯丙胺用作初始治疗。

选择Avalide作为高血压的初始疗法应基于对潜在益处和风险的评估。

患有2期（中度或重度）高血压的患者发生心血管事件（例如中风，心脏病发作和心力衰竭），肾衰竭和视力问题的风险相对较高，因此及时治疗具有临床意义。将组合疗法作为初始疗法的决定应因人而异，并且可能会受到诸如基线血压，目标目标以及与单一疗法相比联合疗法达到目标的可能性增加等因素的影响。

研究V和研究VI的数据[参见临床研究（14.2） ]提供了与依贝沙坦或氢氯噻嗪（HCTZ）单一疗法相比，使用Avalide达到血压目标的可能性的估计值。与用厄贝沙坦或HCTZ单一疗法治疗的患者相比，用Avalide治疗的患者的基线血压与SeSBP <140或<130 mmHg或SeDBP <90或<80 mmHg的达成之间的关系如图1a至2b所示。

* 对于所有概率曲线，在第7周（研究VI）和第8周（研究V）未进行血压测量的患者均被视为未达到目标（意向性治疗分析）。
图1a：初始治疗研究V（第8周）和VI（第7周）的患者实现SBP <140 mmHg的可能性*	图1b：初始治疗研究V（第8周）和VI（第7周）的患者实现SBP <130 mmHg的可能性*
图2a：初始治疗研究V（第8周）和VI（第7周）的患者达到DBP <90 mmHg的可能性*	图2b：初始治疗研究V（第8周）和VI（第7周）的患者达到DBP <80 mmHg的可能性*

上图提供了治疗组达到目标血压目标（例如，第8周静坐收缩血压≤140mmHg）的可能性的近似值。通过逻辑回归模型从该治疗组的所有可用数据估算每个研究中每个治疗组的曲线。由于基线血压较高的受试者人数较少，因此在每条曲线右尾的估计可能性不太可靠。

例如，血压为180/105 mmHg的患者仅使用厄贝沙坦就有25％的可能性达到<140 mmHg（收缩压）的目标，有50％的可能性单独使用厄贝沙坦达到（舒张压的）（并且更低单独使用HCTZ的可能性）。

在Avalide上实现这些目标的可能性上升到大约40％（收缩期）或70％（舒张期）。

Avalide剂量和管理

一般注意事项

厄贝沙坦的副作用通常很少见，并且显然与剂量无关。氢氯噻嗪的那些是剂量依赖性（主要是低钾血症）和剂量依赖性现象（例如胰腺炎）的混合物，前者比后者更为普遍。 [请参阅不良反应（6） 。]

剂量变化后2至4周内可获得最大的降压作用。

可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

苯丙胺可以与其他抗高血压药一起给药。

肾功能不全

只要患者的肌酐清除率> 30 mL / min，就可以采用Avalide的常规治疗方案。对于患有严重肾功能不全的患者，loop尿利尿剂优于噻嗪类，因此不推荐使用阿维地那。

肝功能不全

肝功能不全的患者无需调整剂量。

附加疗法

在未接受厄贝沙坦或氢氯噻嗪单药治疗的患者中，按照提高平均效果的顺序，阿米德的推荐剂量为（厄贝沙坦-氢氯噻嗪）150 / 12.5 mg，300 / 12.5 mg和300/25 mg。最大的增量作用可能是从单一疗法过渡到150 / 12.5毫克。 [请参阅临床研究（14.2） 。]

替代疗法

可以用有效成分代替滴定的成分。

初始疗法

通常的起始剂量为每日一次Avalide 150 / 12.5 mg。在治疗1至2周后，可根据需要控制血压将剂量增加至每天一次最大300/25 mg [参见临床研究（14.2） ] 。不推荐将Avalide作为血管内容量减少的患者的初始治疗[见警告和注意事项（5.2） ] 。

剂型和优势

Avalide®（厄贝沙坦氢）150 / 12.5毫克和300 / 12.5毫克膜包衣片分别为桃，双凸，和椭圆上的相反侧凹陷的一侧和“2875”或“2876”一个心脏。

禁忌症

• 对本产品任何成分过敏的患者禁用Avalide。
• 由于存在氢氯噻嗪成分，对无尿或对其他磺酰胺类药物过敏的患者禁用该产品。
• 在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与阿仑地平合用[见药物相互作用（7） ] 。

警告和注意事项

胎儿毒性

怀孕类别D

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。当检测到怀孕时，请尽快终止Avalide [请参阅在特定人群中使用（8.1） ] 。

噻嗪类药物穿过胎盘，在怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸，血小板减少和成人可能发生的其他不良反应。

体量不足或缺盐患者的低血压

在单纯并发厄贝沙坦（<0.1％）或厄贝沙坦-氢氯噻嗪（约1％）治疗的单纯性高血压患者中，很少出现血压过度降低的情况。降压治疗的开始可能会在血管内容积或钠耗竭的患者中引起症状性低血压，例如在用利尿剂治疗的患者或接受透析的患者中。在进行抗高血压治疗之前，应纠正这种体质消耗。

如果发生低血压，应将患者仰卧，并在必要时静脉输注生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

过敏反应

氢氯噻嗪

对氢氯噻嗪的超敏反应可能发生在有或没有过敏或支气管哮喘病史的患者中，但在有此类病史的患者中更可能发生。

系统性红斑狼疮

氢氯噻嗪

据报道，噻嗪类利尿剂可导致全身性红斑狼疮恶化或活化。

电解质和代谢失衡

厄贝沙坦-氢氯噻嗪

在各种剂量的厄贝沙坦和氢氯噻嗪的双盲临床试验中，发生低钾血症（血清钾<3.5 mEq / L）的高血压患者的发生率为7.5％，而安慰剂为6.0％；高钾血症（血清钾> 5.7 mEq / L）的发生率＜1.0％，而安慰剂为1.7％。没有患者因血钾增加或减少而停药。平均而言，厄贝沙坦和氢氯噻嗪的组合对血清钾无影响。更高剂量的厄贝沙坦改善了对氢氯噻嗪的低钾反应。

Avalide与保钾利尿剂，钾补充剂，含钾盐替代品或其他可提高血清钾水平的药物合用可能导致高钾血症，有时甚至严重。监测此类患者的血钾。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪可引起低血钾和低钠血症。低镁血症可导致低钾血症，尽管补充了钾，但似乎仍难以治疗。抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起高钾血症。定期监测血清电解质。

在接受噻嗪类疗法的某些患者中可能会发生高尿酸血症或坦白的痛风感。

氢氯噻嗪可能会改变葡萄糖耐量，并升高血清胆固醇和甘油三酸酯的水平。

在交感神经切除术后的患者中，该药物的抗高血压作用可能会增强。

噻嗪类药物可能会减少尿钙排泄。在没有已知的钙代谢异常的情况下，噻嗪类药物可能导致血清钙的间歇性和轻微升高。明显的高钙血症可能是隐藏的甲状旁腺功能亢进的证据。在进行甲状旁腺功能检查之前，应停用噻嗪类药物。

肝功能不全

氢氯噻嗪

肝功能受损或进行性肝病的患者应谨慎使用噻嗪类药物，因为体液和电解质平衡的轻微改变可能会引起肝昏迷。

肾功能受损

由于抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，易感人群的肾功能可能会发生变化[见药物相互作用（7） ] 。在肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活动的患者（例如，严重充血性心力衰竭的患者）中，ACEI抑制剂治疗与少尿和/或进行性氮质血症以及（很少）急性肾病有关失败和/或死亡。预期厄贝沙坦的行为类似。在单侧或双侧肾动脉狭窄患者的ACE抑制剂研究中，据报道血清肌酐或BUN升高。对于单侧或双侧肾动脉狭窄的患者，尚无厄贝沙坦的已知用途，但应预期会有类似的作用。

严重的肾脏疾病中应谨慎使用噻嗪类药物。在患有肾脏疾病的患者中，噻嗪类可能会导致氮质血症。肾功能受损的患者可能会产生药物累积作用。

继发性急性闭角型青光眼和/或急性近视

氢氯噻嗪

磺酰胺或磺酰胺衍生物药物（例如氢氯噻嗪）可引起特异反应，导致短暂性近视和/或急性闭角型青光眼。曾有报道氢氯噻嗪治疗急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要的治疗方法是尽快停止药物摄入。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良反应信息的确为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

厄贝沙坦-氢氯噻嗪

在6项临床试验中，对1694例因原发性高血压而接受治疗的患者评估了Avalide片剂的安全性。在关于Avalide的研究I至IV中，未观察到该联合用药产品特有的不良事件。不良事件仅限于先前使用厄贝沙坦或氢氯噻嗪（HCTZ）报告的事件。不良事件的总发生率与联合用药和安慰剂相似。总的来说，用Avalide治疗的耐受性良好。在大多数情况下，不良事件本质上是轻度和短暂的，不需要停止治疗。在对照临床试验中，仅因3.6％的临床不良事件而终止Avalide治疗。与终止治疗的安慰剂治疗患者的6.8％相比，该发生率显着降低（p = 0.023）。

在这些双盲对照临床试验中，≥1％的患者中发生了下列与阿valide有关的不良事件，无论药物之间的关系如何，厄贝沙坦-氢氯噻嗪联合用药的发生率均高于安慰剂：

下列不良事件的发生率也达到1％或更高，但在安慰剂组中常见或更高：头痛，鼻窦异常，咳嗽，URI，咽炎，腹泻，鼻炎，尿路感染，皮疹，焦虑/神经紧张和肌肉痉挛。

在男性，女性，老年和年轻患者以及黑人和非黑人患者中，不良事件的发生率几乎相同。

研究V和VI中的不良事件与研究I至IV中上述事件相似。

厄贝沙坦

以下列出了已报道的厄贝沙坦的其他不良事件，而无因果关系：

整体身体：发烧，发冷，体位正常，面部浮肿，上肢浮肿

心血管疾病：潮红，高血压，心脏杂音，心肌梗塞，心绞痛，低血压，晕厥，心律失常/传导障碍，心肺骤停，心力衰竭，高血压危象

皮肤病：瘙痒，皮炎，瘀斑，面部红斑，荨麻疹

内分泌/代谢/电解质失衡：性功能障碍，性欲改变，痛风

胃肠道：腹泻，便秘，肠胃炎，肠胃气胀，腹胀

肌肉骨骼/结缔组织：肌肉骨骼创伤，四肢肿胀，肌肉痉挛，关节炎，肌肉疼痛，肌肉骨骼胸痛，关节僵硬，滑囊炎，肌肉无力

神经系统：焦虑/神经，睡眠障碍，麻木，嗜睡，眩晕，情绪障碍，抑郁，感觉异常，震颤，短暂性脑缺血发作，脑血管意外

肾脏/泌尿生殖道：前列腺疾病

呼吸道：咳嗽，上呼吸道感染，鼻出血，气管支气管炎，充血，肺部充血，呼吸困难，喘息

特殊感觉：视力障碍，听力异常，耳部感染，耳痛，结膜炎

氢氯噻嗪

下面列出了与氢氯噻嗪有关的其他不良事件，无论是否有因果关系，均列在下面：

整体身体：弱点

消化系统：胰腺炎，黄疸（肝内胆汁淤积性黄疸），骨腺炎，痉挛，胃刺激

血液学：再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，溶血性贫血，血小板减少症

过敏症：紫癜，光敏性，荨麻疹，坏死性血管炎（血管炎和皮肤血管炎），发烧，呼吸窘迫，包括肺炎和肺水肿，过敏反应

代谢：高血糖，糖尿，高尿酸血症

肌肉骨骼：肌肉痉挛

神经系统/精神病：躁动不安

肾脏：肾功能衰竭，肾功能不全，间质性肾炎

皮肤：包括史蒂文斯-约翰逊综合征在内的多形性红斑，包括毒性表皮坏死症在内的剥脱性皮炎

特殊感官：短暂性视力模糊，黄腐病

初始疗法

在中度高血压研究V中（平均SeDBP在90到110 mmHg之间），使用Avalide治疗的患者所报告的不良事件的类型和发生率与最初使用厄贝沙坦或HCTZ单药治疗的患者发生的不良事件相似。在Avalide治疗组中没有晕厥的报道，在HCTZ治疗组中有1个报道的晕厥。预先确定的不良反应发生率分别为：阿维地平，厄贝沙坦和HCTZ：低血压的发生率为0.9％，0％和0％；头晕分别为3.0％，3.8％和1.0％；头痛分别为5.5％，3.8％和4.8％；高钾血症分别为1.2％，0％和1.0％;低血钾分别为0.9％，0％和0％。因Avalide，单独使用厄贝沙坦和单独使用HCTZ的不良事件而导致的停药率分别为6.7％，3.8％和4.8％。

在严重高血压（SeDBP≥110mmHg）研究VI中，通过Avalide治疗作为初始治疗的患者和通过厄贝沙坦治疗作为初始治疗的患者，在7周的随访中报告的不良事件总体情况相似。预先确定的不良反应发生率分别为：Avalide和厄贝沙坦：晕厥为0％和0％。低血压分别为0.6％和0％；头晕的分别为3.6％和4.0％；头痛分别为4.3％和6.6％；高钾血症的0.2％和0％;低血钾分别为0.6％和0.4％。不良事件引起的停药率分别为2.1％和2.2％。 [请参阅临床研究（14.2） 。]

上市后经验

在批准使用Avalide的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。决定将这些反应包括在标签中的决定通常基于以下一个或多个因素：（1）反应的严重性，（2）报告的频率或（3）与Avalide的因果关系强度。

厄贝沙坦和氢氯噻嗪单药治疗很少见以下情况：荨麻疹，黄疸，肝炎，血小板减少和肾功能受损，包括肾衰竭。

厄贝沙坦单药治疗已报告以下情况：耳鸣，高钾血症，血管性水肿（涉及面部，嘴唇，咽和/或舌头肿胀），包括过敏性休克在内的过敏反应和CPK升高。

氢氯噻嗪单药治疗已报道以下情况：继发性急性闭角型青光眼和/或急性近视。

非黑色素瘤皮肤癌

氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在Sentinel系统中进行的一项研究中，鳞状细胞癌（SCC）和服用大剂量累积剂量的白人患者的患病风险增加。在整个人群中，SCC的风险增加每年大约每16,000名患者增加1例病例，对于累积剂量≥50,000 mg的白人患者，每年每6700名患者大约增加1个SCC病例。

实验室异常

在对照的临床试验中，标准实验室参数的临床重要变化很少与Avalide的给药有关。

肌酐，血尿素氮：单独使用阿美帝治疗的原发性高血压患者的血尿素氮（BUN）或血清肌酐分别略有增加。没有患者因BUN增加而停止服用Avalide。一名患者由于血清肌酐的轻微升高而停止服用阿维地平。

肝功能检查：肝酶和/或血清胆红素偶尔升高。在仅用阿米德治疗的原发性高血压患者中，一名患者因肝酶升高而中断治疗。

血清电解质： [参见警告和注意事项（ 5.2，5.6） 。]

药物相互作用

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）

厄贝沙坦

对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能受损的患者，将NSAID（包括选择性COX-2抑制剂）与血管紧张素II受体拮抗剂（包括厄贝沙坦）并用可能会导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。因此，应定期监测接受厄贝沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能和血压。

氢氯噻嗪

施用包括选择性COX-2抑制剂在内的非甾体类抗炎药可以降低of，保钾和噻嗪类利尿剂的利尿，利钠和降压作用。因此，当同时使用Avalide（厄贝沙坦-氢氯噻嗪）片剂和非甾体类抗炎药时，应密切观察患者，以确定是否获得了所需的利尿剂作用。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险增加有关。使用Avalide和其他影响RAS的药物密切监测患者的血压，肾功能和电解质。

在大多数患者中，同时使用两种RAS抑制剂无益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与阿仑地平合用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与阿米地仑一起使用。

增加血清钾的药剂

Avalide与其他提高血清钾水平的药物合用可能导致高钾血症，有时甚至严重。监测此类患者的血钾。

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素）

与氢氯噻嗪并用时，可能需要调整抗糖尿病药物的剂量。

胆固醇和Celestipol树脂

在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收受到损害。错开氢氯噻嗪和树脂的剂量，以使Avalide在树脂施用前至少4小时或之后4至6小时施用。

锂

据报道，同时使用厄贝沙坦或噻嗪类利尿剂会增加血清锂浓度和锂毒性。监测接受Avalide和锂的患者的锂水平。

卡马西平

卡马西平和氢氯噻嗪的同时使用已伴有症状性低钠血症的风险。伴随使用期间监视电解质。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别D

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快终止Avalide。这些不良后果通常与妊娠中期和中期使用这些药物有关。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。孕妇在孕期进行适当的高血压治疗对于优化母亲和胎儿的结局非常重要。

在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲该胎儿的潜在危险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停止使用Avalide，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内暴露于Avalide的低血压，少尿和高钾血症病史的婴儿[见在特定人群中的使用（8.4） ] 。

厄贝沙坦穿过大鼠和兔子的胎盘。在给予厄贝沙坦剂量大于最大推荐人剂量（MRHD）的怀孕大鼠中，胎儿显示出肾盂空化，输尿管和/或肾乳头缺失的发生率增加。胎儿皮下水肿也发生在MRHD的4倍左右（基于体表面积）。当孕妇在妊娠第20天接受厄贝沙坦时发生这些异常，但在妊娠第15天停药时并未发生。观察到的作用被认为是该药物的妊娠后期作用。口服厄贝沙坦（相当于MRHD的1.5倍）的怀孕兔子的孕产妇死亡率和流产率很高。存活的雌性的早期吸收略有增加，而活胎则相应减少[见非临床毒理学（13.2） ] 。

口服后期剂量的放射性标记的厄贝沙坦后，妊娠后期的大鼠和兔胎儿以及大鼠乳汁中都存在放射性。

当怀孕的小鼠和大鼠分别在其主要器官发生期间分别以高达3000和1000 mg / kg / day的剂量给予氢氯噻嗪（约为MRHD的600和400倍）时，没有发现胎儿受到伤害的证据。

在大鼠中以50/50 mg / kg /天和150/150 mg / kg /天的剂量厄贝沙坦-氢氯噻嗪进行了发育毒性研究。尽管高剂量组合对大坝的毒性似乎比单独使用任何一种药物都要大，但对发育中的胚胎的毒性似乎并未增加。

护理母亲

尚不知道厄贝沙坦是否会从人乳中排泄，但是在哺乳期大鼠的乳汁中会以低浓度分泌厄贝沙坦或厄贝沙坦的某些代谢产物。

噻嗪类药物出现在人乳中。由于可能会对哺乳婴儿产生不良影响，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止使用药物。

儿科用

有宫内暴露于阿valide病史的新生儿

如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在接受对照的高血压临床研究的1694位患者中，有264岁（65.6％）为65岁及以上，而有45位（2.7％）为75岁及以上。这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。 [请参见临床药理学（12.3）和临床研究（14） 。]

过量

厄贝沙坦

没有关于人类用药过量的数据。但是，每天耐受900毫克8周的耐受性良好。药物过量的最可能表现是低血压和心动过速。过量也可能导致心动过缓。血液透析不能清除厄贝沙坦。

要获得有关药物过量治疗的最新信息，良好的资源是经认证的区域毒物控制中心。经认证的毒物控制中心的电话号码在《内科医师参考手册》 （PDR）中列出。在管理用药过量时，应考虑患者体内多种药物相互作用，药物-药物相互作用和异常药物动力学的可能性。

厄贝沙坦血清水平的实验室测定尚不广泛，并且在任何情况下，这种测定在厄贝沙坦过量管理中都没有确定的作用。

用厄贝沙坦对小鼠和大鼠进行的急性口服毒性研究表明，急性致死剂量超过2000 mg / kg，以mg / m 2为基础分别为MRHD（300 mg）的25倍和50倍。

氢氯噻嗪

在人类中观察到的最常见的用药过量症状和体征是由于电解质消耗（低钾血症，低氯血症，低钠血症）和过度利尿导致的脱水引起的。如果还进行了洋地黄的治疗，则低钾血症可能会加剧心律不齐。尚未确定通过血液透析去除氢氯噻嗪的程度。在小鼠和大鼠中，氢氯噻嗪的口服LD 50均大于10 g / kg。

验证说明

Avalide（厄贝沙坦-氢氯噻嗪）片是血管紧张素II受体拮抗剂（AT 1亚型）厄贝沙坦和噻嗪利尿剂氢氯噻嗪（HCTZ）的组合。

厄贝沙坦是一种非肽化合物，化学上称为2-丁基-3- [ p- （ o -1 H-四唑-5-基苯基）苄基] -1,3-diazaspiro [4.4] non-1-en- 4个其经验公式为C 25 H 28 N 6 O，其结构公式为：

厄贝沙坦是一种白色至类白色结晶性粉末，分子量为428.5。它是一种非极性化合物，在7.4的pH值下分配系数（辛醇/水）为10.1。厄贝沙坦微溶于乙醇和二氯甲烷，几乎不溶于水。

氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。它的经验公式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，其结构式为：

氢氯噻嗪是一种白色或几乎白色的结晶性粉末，分子量为297.7。氢氯噻嗪微溶于水，易溶于氢氧化钠溶液。

Avalide可在含有150 mg或300 mg厄贝沙坦和12.5 mg氢氯噻嗪的薄膜包衣片剂中口服给药。所有剂量强度均包含以下非活性成分：乳糖一水合物，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，二氧化硅，氧化铁红，氧化铁黄，聚乙二醇，二氧化钛和巴西棕榈蜡。

Avalide-临床药理学

作用机理

厄贝沙坦

血管紧张素II是在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中由血管紧张素I形成的有效血管收缩剂。血管紧张素II是RAS的主要升压剂，还刺激肾上腺皮质的醛固酮合成和分泌，心脏收缩，钠的肾吸收，交感神经系统的活性以及平滑肌细胞的生长。厄贝沙坦通过选择性结合AT 1血管紧张素II受体来阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。在许多组织中也有一个AT 2受体，但它不参与心血管稳态。

厄贝沙坦是AT 1个受体的具有大得多的亲和力（超过8500倍）用于AT比为1个受体AT 2受体，和没有激动剂活性的特定竞争性拮抗剂。

AT 1受体的阻断消除了血管紧张素II对肾素分泌的负面反馈，但是血浆肾素活性的增加和循环中的血管紧张素II不能克服厄贝沙坦对血压的影响。

厄贝沙坦不抑制ACE或肾素或影响已知与心血管调节血压和钠稳态有关的其他激素受体或离子通道。因为厄贝沙坦不抑制ACE，所以不影响对缓激肽的反应。这是否具有临床意义尚不清楚。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪是噻嗪利尿剂。噻嗪类药物会影响肾小管的电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄量，大约相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少了血浆量，从而导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾流失增加以及血清钾减少。肾素-醛固酮链接是由血管紧张素II介导的，因此血管紧张素II受体拮抗剂的共同给药往往会逆转与这些利尿剂有关的钾流失。

噻嗪类降压药的作用机理尚不完全清楚。

药效学

厄贝沙坦

在健康受试者中，最高300 mg的单次口服厄贝沙坦剂量产生剂量依赖性抑制血管紧张素II输注的升压作用。口服剂量150 mg或300 mg后4小时，抑制作用完全完成（100％），部分抑制作用持续了24小时（300 mg和150 mg分别为60％和40％）。

在高血压患者中，长期服用厄贝沙坦后血管紧张素II受体抑制导致血管紧张素II血浆浓度升高1.5倍至2倍，血浆肾素水平升高2倍至3倍。厄贝沙坦给药后，醛固酮血浆浓度通常会下降，但在推荐剂量下血清钾水平不会受到明显影响。

在高血压患者中，长期口服厄贝沙坦（最高300毫克）对肾小球滤过率，肾血浆流量或滤过率无影响。在高血压患者的多剂量研究中，对空腹甘油三酸酯，总胆固醇，HDL-胆固醇或空腹血糖浓度没有临床重要影响。长期口服期间对血清尿酸没有影响，也没有尿酸尿酸作用。

氢氯噻嗪

口服氢氯噻嗪后，利尿作用在2小时内开始，在约4小时内达到峰值，并持续约6至12小时。

药物相互作用

氢氯噻嗪

酒精，巴比妥类药物或麻醉品：可能会产生立位性低血压。

骨骼肌松弛剂：可能会增加对诸如Curare衍生物之类的肌肉松弛剂的反应性。

皮质类固醇，促肾上腺皮质激素（ACTH） ：电解质耗竭，尤其是低血钾症。

增压胺（例如去甲肾上腺素） ：对增压胺的反应可能降低，但不足以阻止其使用。

药代动力学

厄贝沙坦

厄贝沙坦是一种口服活性剂，不需要生物转化成活性形式。厄贝沙坦的口服吸收迅速而完全，平均绝对生物利用度为60％至80％。口服厄贝沙坦后，在给药后1.5至2小时达到峰值血浆厄贝沙坦浓度。食物不会影响厄贝沙坦的生物利用度。

厄贝沙坦在治疗剂量范围内表现出线性药代动力学。

厄贝沙坦的最终消除半衰期平均为11至15小时。在3天内达到稳态浓度。每天重复一次，在血浆中观察到厄贝沙坦的积累有限（<20％）。

氢氯噻嗪

当跟踪血浆水平至少24小时后，观察到血浆半衰期在5.6和14.8小时之间变化。

代谢与消除

厄贝沙坦

厄贝沙坦通过葡糖苷酸结合和氧化代谢。口服或静脉内施用14 C标记的厄贝沙坦后，循环血浆放射性的80％以上归因于不变的厄贝沙坦。主要的循环代谢产物是无活性的厄贝沙坦葡糖苷酸结合物（约6％）。其余的氧化代谢产物未明显增加厄贝沙坦的药理活性。

厄贝沙坦及其代谢产物通过胆汁和肾脏途径排泄。口服或静脉内施用14 C标记的厄贝沙坦后，尿中回收了约20％的放射性，其余的粪便中回收了放射性，如厄贝沙坦或厄贝沙坦葡糖醛酸。

体外研究细胞色素P450同工酶对厄贝沙坦的氧化作用表明厄贝沙坦主要被2C9氧化。 3A4的代谢可以忽略不计。厄贝沙坦既不被通常与药物代谢相关的同功酶（1A1、1A2、2A6、2B6、2D6、2E1）代谢，也基本上不诱导或抑制同工酶。没有诱导或抑制3A4。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪不被代谢，但被肾脏迅速清除。至少61％的口服剂量在24小时内保持不变。

分配

厄贝沙坦

厄贝沙坦是90％具有可忽略的结合的血细胞成分结合至血清蛋白（主要是白蛋白和α1 -酸糖蛋白）。平均分配量为53至93升。血浆和肾脏的总清除率分别为157至176 mL / min和3.0至3.5 mL / min。通过重复给药，厄贝沙坦不会累积到临床相关程度。

动物研究表明，放射性同位素标记的厄贝沙坦可较弱地穿过血脑屏障和胎盘。厄贝沙坦从泌乳大鼠的乳汁中排出。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪穿过胎盘，但不穿过血脑屏障，并从母乳中排出。

特定人群

小儿科

<18岁的患者尚未研究厄贝沙坦-氢氯噻嗪的药代动力学。

性别

在健康的老年人（65至80岁）或健康的年轻人（18至40岁）受试者中未观察到性别相关的药代动力学差异。在高血压患者的研究中，半衰期或蓄积没有性别差异，但是在女性中观察到了较高的厄贝沙坦血浆浓度（11％至44％）。无需调整与性别相关的剂量。

老年医学

在老年受试者（65至80岁）中，厄贝沙坦消除半衰期没有显着改变，但AUC和C max值比年轻受试者（18至40岁）高约20％至50％。老年人无需调整剂量。

种族

在健康的黑人受试者中，厄贝沙坦的AUC值大约比白人高25％。 C max值没有差异。

肾功能不全

肾功能不全的患者或接受血液透析的患者，厄贝沙坦的药代动力学没有改变。不能通过血液透析除去厄贝沙坦。对于轻度至重度肾功能不全的患者，无需调整剂量，除非肾功能不全的患者也被耗尽。 [请参阅警告和注意事项（5.2） 。]

肝功能不全

轻度至中度肝硬化患者反复口服厄贝沙坦的药代动力学不会受到明显影响。肝功能不全的患者无需调整剂量。

药物相互作用

在与氢氯噻嗪，地高辛，华法林和硝苯地平的相互作用研究中，未发现显着的药物-药物药代动力学（或药效动力学）相互作用。

体外研究显示，已知的细胞色素CYP2C9底物/抑制剂次磺唑，甲苯磺丁酰胺和硝苯地平对氧化的厄贝沙坦代谢物的形成具有明显的抑制作用。然而，在临床研究中，厄贝沙坦对华法林药效学的影响可忽略不计。并用硝苯地平或氢氯噻嗪对厄贝沙坦的药代动力学没有影响。根据体外数据，与代谢依赖于细胞色素P450同工酶1A1、1A2、2A6、2B6、2D6、2E1或3A4的药物不会发生相互作用。

在接受维持剂量华法林，氢氯噻嗪或地高辛的患者的单独研究中，厄贝沙坦给药7天对华法林的药效学（凝血酶原时间）或地高辛的药代动力学没有影响。硝苯地平或氢氯噻嗪的并用不会影响厄贝沙坦的药代动力学。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

厄贝沙坦-氢氯噻嗪

厄贝沙坦-氢氯噻嗪组合尚无致癌性研究。

Irbesartan-hydrochlorothiazide was not mutagenic in standard in vitro tests (Ames microbial test and Chinese hamster mammalian-cell forward gene-mutation assay). Irbesartan-hydrochlorothiazide was negative in tests for induction of chromosomal aberrations ( in vitro –human lymphocyte assay; in vivo –mouse micronucleus study).

The combination of irbesartan and hydrochlorothiazide has not been evaluated in definitive studies of fertility.

Irbesartan

No evidence of carcinogenicity was observed when irbesartan was administered at doses of up to 500/1000 mg/kg/day (males/females, respectively) in rats and 1000 mg/kg/day in mice for up to 2 years. For male and female rats, 500 mg/kg/day provided an average systemic exposure to irbesartan (AUC 0–24 hours , bound plus unbound) about 3 and 11 times, respectively, the average systemic exposure in humans receiving the maximum recommended dose (MRD) of 300 mg irbesartan/day, whereas 1000 mg/kg/day (administered to females only) provided an average systemic exposure about 21 times that reported for humans at the MRD. For male and female mice, 1000 mg/kg/day provided an exposure to irbesartan about 3 and 5 times, respectively, the human exposure at 300 mg/day.

Irbesartan was not mutagenic in a battery of in vitro tests (Ames microbial test, rat hepatocyte DNA repair test, V79 mammalian-cell forward gene-mutation assay). Irbesartan was negative in several tests for induction of chromosomal aberrations ( in vitro –human lymphocyte assay; in vivo –mouse micronucleus study).

Irbesartan had no adverse effects on fertility or mating of male or female rats at oral doses ≤650 mg/kg/day, the highest dose providing a systemic exposure to irbesartan (AUC 0–24 hours , bound plus unbound) about 5 times that found in humans receiving the MRD of 300 mg/day.

氢氯噻嗪

在国家毒理学计划（NTP）主持下对小鼠和大鼠进行的为期两年的喂养研究发现，没有证据表明氢氯噻嗪对雌性小鼠（剂量最高约600 mg / kg / day）或雄性有致癌作用。和雌性大鼠（剂量最高约100 mg / kg /天）。但是，NTP发现雄性小鼠肝癌的模棱两可的证据。

在鼠伤寒沙门氏菌菌株TA 98，TA 100，TA 1535，TA 1537和TA 1538的Ames致突变性测定中以及在中国仓鼠卵巢（CHO）的染色体畸变测试中或使用该试剂的体内测定中，氢氯噻嗪在体外均无遗传毒性。小鼠生殖细胞染色体，中国仓鼠骨髓染色体以及果蝇性连锁隐性致死性状基因。仅在体外CHO姐妹染色单体交换（致死性）和小鼠淋巴瘤细胞（致突变性）测定中，使用浓度范围为43至1300 µg / mL的氢氯噻嗪，以及在室温下进行的构巢曲霉非分离测定，均获得阳性测试结果。浓度未指定。

在研究中，氢氯噻嗪对雌雄同体的小鼠和大鼠的生育能力均无不利影响，在这些研究中，这些物种通过饮食在交配之前和整个妊娠期间分别暴露于高达100和4 mg / kg的剂量。

动物毒理学和/或药理学

生殖毒理学研究

When pregnant rats were treated with irbesartan from Day 0 to Day 20 of gestation (oral doses of 50, 180, and 650 mg/kg/day), increased incidences of renal pelvic cavitation, hydroureter, and/or absence of renal papilla were observed in fetuses at doses ≥50 mg/kg/day (approximately equivalent to the MRHD, 300 mg/day, on a body surface area basis). Subcutaneous edema was observed in fetuses at doses ≥180 mg/kg/day (about 4 times the MRHD on a body surface area basis). As these anomalies were not observed in rats in which irbesartan exposure (oral doses of 50, 150, and 450 mg/kg/day) was limited to gestation days 6 to 15, they appear to reflect late gestational effects of the drug. In pregnant rabbits, oral doses of 30 mg irbesartan/kg/day were associated with maternal mortality and abortion. Surviving females receiving this dose (about 1.5 times the MRHD on a body surface area basis) had a slight increase in early resorptions and a corresponding decrease in live fetuses. Irbesartan was found to cross the placental barrier in rats and rabbits.

临床研究

Irbesartan Monotherapy

The antihypertensive effects of irbesartan were examined in 7 major placebo-controlled, 8 to 12-week trials in patients with baseline diastolic blood pressures of 95 to 110 mmHg. Doses of 1 to 900 mg were included in these trials in order to fully explore the dose-range of irbesartan. These studies allowed a comparison of once or twice-daily regimens at 150 mg/day, comparisons of peak and trough effects, and comparisons of response by gender, age, and race. Two of the 7 placebo-controlled trials identified above and 2 additional placebo-controlled studies examined the antihypertensive effects of irbesartan and hydrochlorothiazide in combination.

The 7 studies of irbesartan monotherapy included a total of 1915 patients randomized to irbesartan (1 to 900 mg) and 611 patients randomized to placebo. Once-daily doses of 150 to 300 mg provided statistically and clinically significant decreases in systolic and diastolic blood pressure with trough (24-hour post dose) effects after 6 to 12 weeks of treatment compared to placebo, of about 8 to 10/5 to 6 mmHg and 8 to 12/5 to 8 mmHg, respectively. No further increase in effect was seen at dosages greater than 300 mg. The dose-response relationships for effects on systolic and diastolic pressure are shown in Figures 3 and 4.

Once-daily administration of therapeutic doses of irbesartan gave peak effects at around 3 to 6 hours and, in one continuous ambulatory blood pressure monitoring study, again around 14 hours. This was seen with both once-daily and twice-daily dosing. Trough-to-peak ratios for systolic and diastolic response were generally between 60% and 70%. In a continuous ambulatory blood pressure monitoring study, once-daily dosing with 150 mg gave trough and mean 24-hour responses similar to those observed in patients receiving twice-daily dosing at the same total daily dose.

Analysis of age, gender, and race subgroups of patients showed that men and women, and patients over and under 65 years of age, had generally similar responses. Irbesartan was effective in reducing blood pressure regardless of race, although the effect was somewhat less in blacks (usually a low-renin population). Black patients typically show an improved response with the addition of a low dose diuretic (eg, 12.5 mg hydrochlorothiazide).

The effect of irbesartan is apparent after the first dose and is close to the full observed effect at 2 weeks. At the end of the 8-week exposure, about 2/3 of the antihypertensive effect was still present 1 week after the last dose. Rebound hypertension was not observed. There was essentially no change in average heart rate in irbesartan-treated patients in controlled trials.

Irbesartan-Hydrochlorothiazide

The antihypertensive effects of Avalide (irbesartan-hydrochlorothiazide) tablets were examined in 4 placebo-controlled studies in patients with mild-mode