Axert的适应症和用法

偏头痛发作的急性治疗

大人

Axert®（阿莫苹果酸）的适应症为急性治疗偏头痛发作的偏头痛患者的有或无先兆的历史。

青少年年龄为12至17岁

Axert®的适应症为急性治疗偏头痛患者的偏头痛发作史带或不带的光环持续4小时以上（当未处理）。

重要限制

Axert®应该只用在偏头痛诊断明确的已经建立。如果病人具有与Axert处理第一偏头痛发作没有反应®，偏头痛的诊断应前Axert®被用来治疗任何后续攻击重新考虑。

在青少年年龄12至17岁，Axert的®对偏头痛相关症状（恶心，畏光，畏声和）的功效是不成立的。 Axert®不用于偏头痛的预防性治疗或用于偏瘫或基底偏头痛的管理中使用[见禁忌证（4.7） ]。

Axert的安全性和有效性®尚未建立丛集性头痛是存在于年龄偏大，以男性为主的群体。

Axert剂量和管理

偏头痛发作的急性治疗

在成人和青少年年龄12至17岁Axert®（阿莫苹果酸）的推荐剂量是6.25毫克至12.5毫克，与12.5毫克剂量趋向于成人更有效的剂量。作为个人可以在它们对不同剂量Axert的反应而变化®，剂量的选择应的个体基础上作出。

如果头痛初始Axert®剂量，但返回后缓解，该剂量可以在2小时后重复。在安慰剂对照试验中尚未确定第二剂的有效性。每日最大剂量不应超过25 mg。尚未确定在30天内平均治疗四个以上偏头痛的安全性。

肝功能不全

在肝损伤患者Axert®的推荐起始剂量是6.25毫克。在24小时内，每日最大剂量不得超过12.5 mg [请参阅警告和注意事项（5.9）和临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

在严重肾功能损害Axert®的推荐起始剂量是6.25毫克。在24小时内，每日最大剂量不得超过12.5 mg [请参阅警告和注意事项（5.9）和临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

Axert®（苹果酸阿莫曲坦）片剂可作为白色的，涂覆的，圆形的，双凸面在下面的剂量强度的片剂：

6.25毫克片剂，带红色代码“ 2080”

12.5毫克片剂，带有蓝色风格标记“ A”。

禁忌症

缺血性或血管痉挛性冠状动脉疾病，或其他重要的基础心血管疾病

不要使用患者的缺血性心脏疾病Axert®（阿莫苹果酸）（心绞痛，心肌梗死，或记录无症状性心肌缺血的历史），或在谁有症状或发现有缺血性心脏疾病，冠状动脉痉挛，包括变异型一致的患者变异型心绞痛或其他重要的潜在心血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

脑血管综合征

不要在患者使用Axert®脑血管综合征，包括（但不限于）任何类型以及短暂性脑缺血发作的中风[见警告和注意事项（5.3） ]。

周边血管疾病

不要在患者使用Axert®周围血管疾病，包括（但不限于）缺血性肠病[见警告和注意事项（5.4） ]。

高血压不受控制

因为Axert®可能增加血压，不患者未控制的高血压使用Axert®[见警告和注意事项（5.7） ]。

含麦角胺和麦角型药物

没有在24小时之内使用Axert®和含有麦角胺-或麦角衍生药物像双氢麦角胺酒石酸盐，或美西麦角[见药物相互作用（7.1） ]。

与5-HT1激动剂（例如曲普坦）同时使用

Axert®和其他5-HT 1激动剂（例如曲坦类）应在24小时彼此的内施用[见警告和注意事项（5.1）和（5.2） ]。

偏瘫或基底偏头痛

不要在患者偏瘫或偏头痛基底使用Axert®。

过敏症

Axert®是禁忌的患者已知对阿莫或任何非活性成分。

警告和注意事项

心肌缺血和梗死及其他不良心脏事件的风险

5-HT 1激动剂的心脏事件和死亡

严重不良心脏事件，包括急性心肌梗死，已报告的几个小时内下Axert的管理®（阿莫苹果酸）。据报道，服用其他曲普坦后数小时内，会危及生命的心脏节律和死亡。考虑到偏头痛患者使用曲坦类药物的程度，这些事件的发生率极低。

Axert®可引起冠状动脉痉挛;这些事件中至少有一个发生在无心脏病史且没有冠状动脉疾病的患者中。由于事件使用Axert的距离较近的®，因果关系不能被排除在外。服药后出现心绞痛症状或体征的患者应接受冠状动脉疾病（CAD）的检查或是否患有Prinzmetal变异型心绞痛，然后再接受其他剂量的药物治疗，如果恢复用药和类似症状，应进行心电图监护复发。

上市前的经验与Axert®成人

其中3865个主题/谁在上市前的临床试验中，接受Axert®病人，一个病人住院观察计划的心电图（ECG）后，发现异常（负T波左侧引线）48小时采用单个6.25后毫克剂量的阿莫曲坦。该患者是一名48岁的女性，之前曾服用过3剂其他药物用于较早的偏头痛发作。心电图异常时的心肌酶正常。该患者被诊断出患有心肌缺血，并且她有冠心病家族史。 2天后进行的ECG正常，冠状动脉造影随访也正常。病人康复无事。

在成年人Axert®上市后经验

严重心血管事件已报告与使用Axert®的关联。但是，售后监督的不受控制的性质使得无法确切地确定由阿莫曲坦实际引起的报告病例的比例，也无法可靠地评估个别病例的因果关系[见不良反应（6.3） ] 。

冠状动脉疾病患者

因为这个类化合物（5-HT 1激动剂）的潜在的引起冠状血管痉挛，Axert®不应被给予患者记录的缺血性或血管痉挛冠状动脉疾病[见禁忌证（4.1） ]。

有CAD危险因素的患者

强烈建议Axert®不会给在其中无法识别CAD是由风险因素的存在预测患者（如高血压，高胆固醇血症，吸烟，肥胖，糖尿病，CAD，女性与手术或生理绝经的家族史，或40岁以上的男性），除非心血管评估提供令人满意的临床证据表明患者合理地没有冠状动脉和缺血性心肌病或其他重要的潜在心血管疾病。心脏诊断程序检测心血管疾病或易患冠状动脉血管痉挛的敏感性充其量只是充其量。如果在心血管评价的过程中，病人的病史，心电图或其他调查结果显示指示，或与冠状动脉痉挛或心肌缺血一致，Axert®不应给予[见禁忌证（4.1） ]。

对于患者的危险因素预测CAD，被确定为具有满意的心血管评价谁的，强烈建议Axert®走位在医生的办公室或类似的设定第一剂量给药医疗人员和设备设施，除非患者先前已接受Axert®。由于心脏缺血可以在没有临床症状时，应考虑到期间获得上使用心电图的第一时刻立即Axert以下®，在这些患者的危险因素。建议患者谁是间歇Axert的长期用户®和拥有或收购的危险因素预测CAD的谁，如上所述，发生周期性间隔心血管评价的，因为他们继续使用Axert®。

上述系统的方法是为了减少患者无法识别的心血管疾病会不经意地露出来Axert®的可能性。心脏诊断程序检测所有心血管疾病或易患冠状动脉血管痉挛的能力至多为中等。没有心脏病史且没有冠心病记录的患者中发生过与曲普坦治疗有关的心血管事件。

胸部和/或喉咙，颈部和下巴的疼痛感，紧绷感，压力感

作为与其它5-HT 1激动剂，胸闷，疼痛，压力，和沉重的心前区，喉，颈的感觉，并且与Axert®处理后爪的报道。由于5-HT 1激动剂可能引起冠状动脉痉挛，因此在服药后，如果出现征兆或症状提示心绞痛的患者，应评估是否存在CAD或Prinzmetal变异型心绞痛的易感性，并应进行心电图监测恢复给药，并出现类似症状。显示患有CAD的患者和患有Prinzmetal变异型心绞痛的患者不应接受5-HT 1激动剂[见禁忌症（4.1）和警告和注意事项（5.1） ] 。

脑血管事件和死亡

据报道，使用其他曲普坦治疗的患者发生脑出血，蛛网膜下腔出血，中风和其他脑血管事件，其中一些事件导致死亡。在许多情况下，似乎是脑血管事件是原发性的，服用曲普坦的原因是错误地认为所经历的症状是偏头痛的结果，而事实并非如此。与其他急性偏头痛疗法一样，在治疗以前未被诊断为偏头痛的患者和表现出非典型症状的偏头痛之前，应注意排除其他潜在的严重神经系统疾病。应当注意的是，偏头痛患者可能会增加某些脑血管事件（例如中风，出血和短暂性脑缺血发作）的风险[见禁忌症（4.2） ] 。

其他与血管痉挛有关的事件，包括周围血管缺血和结肠缺血

曲坦类药物，包括Axert®，可能会导致比冠状动脉血管痉挛等血管痉挛性反应，如外周和胃肠血管局部缺血有腹痛和血性腹泻。使用曲坦类药物的短暂和永久性失明以及严重的部分视力丧失的报道非常罕见。视觉障碍也可能是偏头痛发作的一部分。在使用任何曲坦类药物后出现症状或体征提示动脉血流减少的患者，例如缺血性肠综合症或雷诺氏综合症，均应作进一步评估[见禁忌症（4.3） ] 。

血清素综合症

与曲坦类药物，包括Axert可能会发生潜在威胁生命的羟色胺综合征的发展®，特别是在具有选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）或血清素去甲肾上腺素摄取抑制剂（SNRI）组合使用。如果与Axert®和SSRI（例如，氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，氟伏沙明，西酞普兰，依他普仑）或SNRI伴随治疗（例如，文拉法辛，度洛西汀）在临床上必要时，患者的仔细观察建议，特别是在治疗开始时和剂量增加。 5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，体温过高），神经肌肉畸变（例如，反射亢进，不协调）和/或胃肠道症状（例如，恶心） ，呕吐，腹泻） [参见药物相互作用（7.3） ] 。

药物滥用头痛

急性偏头痛药物（如麦角胺，曲坦类，阿片类药物或这些药物的组合每月过量使用10天或更长时间）可能导致头痛加重（药物过度使用性头痛）。药物过度使用性头痛可能表现为类似于偏头痛的日常头痛或偏头痛发作频率的显着增加。可能需要对患者进行排毒，包括停用过量的药物，以及治疗戒断症状（通常包括短暂性头痛加重）。

血压升高

与其他曲普坦类药物，全身血压升高显著已经报告了Axert®患者和无高血压病史使用罕见的情况;这些血压升高很少与重大临床事件相关。 Axert®患者未控制的高血压是禁忌[见禁忌证（4.4） ]。在血压正常的受试者和通过药物控制的高血压患者中，相对于安慰剂，平均收缩压（分别为0.21和4.87 mm Hg）和舒张压（分别为1.35和0.26 mm Hg）的增加很小，但在临床上微不足道。口服12.5 mg阿莫曲坦后的头4小时。

在一项评估接受心脏导管插入术的受试者的研究中，服用另一种曲普坦后，平均肺动脉压增加了18％。

对磺胺类药物过敏

应谨慎处方Axert时®给患者已知对磺胺行使。阿莫曲普坦的化学结构包含磺酰基，其结构与磺酰胺不同。尚未对磺胺类药物过敏患者对阿莫曲坦的交叉敏感性进行评估。

肝或肾功能受损

Axert®应谨慎到患者的疾病，其可以改变吸收，代谢或药物，例如那些具有受损的肝或肾功能[见排泄给药剂量和给药方法（2.2） ， （2.3）和临床药理学（12.3 ） ] 。

与含黑色素的组织结合

当给色素沉着的大鼠单次口服5 mg / kg放射性标记的阿莫曲坦后，眼睛消除放射性的半衰期为22天。这一发现表明阿莫曲坦和/或其代谢产物可能与眼睛中的黑色素结合。由于阿莫曲坦会随着时间的流逝而在富集黑色素的组织中积累，因此长时间使用可能会在这些组织中引起毒性。但是，在一项为期12.5周的每日最高12.5 mg / kg /天的狗的毒性研究中，未观察到与阿莫曲坦治疗有关的不良视网膜作用（导致母体药物暴露[AUC]约为接受最大剂量的人类的20倍）建议的人剂量为25毫克/天）。尽管在临床试验中未对眼科功能进行系统的监测，也未提供有关眼科监测的具体建议，但开药者应意识到长期眼科作用的可能性。

角膜不透明度

在一项口服阿莫曲坦的52周毒性研究中，三只雄性狗（总共治疗了14只）在51周后（而非治疗25周后）发现了轻微的角膜混浊。发生这种情况的剂量为2、5和12.5 mg / kg /天。在以最高剂量治疗的患病犬中，经过4周的无药治疗后，其浑浊度得以逆转。母体药物以2 mg / kg /天的全身暴露量（血浆AUC）约为接受最大推荐人类每日剂量25 mg的人类暴露量的2.5倍。没有确定无效剂量。

不良反应

严重心脏反应，包括心肌梗死，都发生在使用Axert®（阿莫苹果）平板电脑。这些反应极为罕见，大多数已报道有可预测CAD的危险因素的患者。与曲普坦类药物相关的反应包括冠状动脉血管痉挛，短暂性心肌缺血，心肌梗塞，室性心动过速和室颤[见禁忌症（4.1）和警告和注意事项（5.1） ] 。

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 心肌缺血，梗塞和其他不良心脏事件的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胸部和/或喉咙，颈部和下颌的疼痛，紧绷，压力感[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 脑血管事件和死亡[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 与血管痉挛有关的其他事件，包括周围血管缺血和结肠缺血[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 5-羟色胺综合征[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 血压升高[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

不良事件对照临床试验，其中包括谁收到Axert®的一个或两个剂量，谁接受安慰剂治疗386例成人1840例成人进行了评估。与Axert®治疗过程中最常见的不良反应是恶心，嗜睡，头痛，感觉异常，口干等。在长期开放标签研究中，允许患者治疗最多1年的多次发作，由于不良经历，有5％（1347位患者中的63位）退出了研究。

不良事件对照临床试验，其中包括362名谁收到Axert青少年患者®和172名谁接受安慰剂青少年患者进行了评估。与Axert®治疗过程中最常见的不良反应主要为头晕，嗜睡，头痛，感觉异常，恶心，呕吐。在一项长期的，开放标签的研究中，患者被允许治疗长达一年的多次发作，由于不良事件，有2％（420名青少年患者中有10名）退出了治疗。

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

双盲，安慰剂对照的Axert®临床试验中常见的不良反应

大人

表1列出了发生在与Axert®治疗的成年患者至少1％，并以入射角大于用安慰剂治疗的患者，无论药物关系的不良事件。

在对照临床试验中，不良事件的发生率不受性别，体重，年龄，先兆的存在或使用预防性药物或口服避孕药的影响。没有足够的数据来评估种族对不良事件发生率的影响。

青少年

表2列出了不良反应报告的1％或以上Axert®治疗过的青少年年龄12至17岁的1安慰剂对照，双盲临床试验。

Axert®临床试验中观察到的其他不良反应

在随后的段落中，介绍了较少报道的不良临床反应的发生频率。报告包括5项成人对照研究和1项青少年对照研究中的不良反应。与不良反应报告相关的可变性，用于描述不良反应的术语等限制了所提供的定量频率估算值。反应频率被计算为谁使用Axert®和报道的暴露于Axert®（N = 3047，所有剂量）的病人总数除以反应的患者的数量。除已在上表中列出的反应，过于笼统而无法提供信息的反应以及与药物使用没有合理关联的反应以外，所有报告的反应均包括在内。反应在系统器官类别内进一步分类，并按照以下定义按频率递减的顺序列举：频繁发生的不良反应是发生在1/100或更多患者中的事件，很少发生的不良反应是发生在1/100至1/1000以下的事件病人，罕见的不良反应是少于1/1000的病人。

身体：频繁：头痛。罕见：腹部绞痛或疼痛，虚弱，发冷，背部疼痛，胸痛，颈部疼痛，疲劳和颈部僵硬。罕见：发烧和光敏反应。

心血管：不常见：血管舒张，心Pal和心动过速。稀有：高血压和晕厥。

消化系统：罕见：腹泻，呕吐，消化不良，胃肠炎和口渴。罕见：结肠炎，胃炎，食管反流和唾液增加。

代谢：不常见：高血糖症和血清肌酸磷酸激酶升高。罕见： γ-谷氨酰转肽酶升高和高胆固醇血症。

肌肉骨骼：不常见：肌痛。罕见：关节痛，关节炎，肌病和肌肉无力。

紧张：频繁：头晕和嗜睡。罕见：震颤，眩晕，焦虑，感觉不足，躁动不安，中枢神经系统刺激和颤抖。罕见：梦想改变，注意力不集中，协调异常，抑郁症状，欣快，反射亢进，肌张力亢进，神经紧张，神经病，噩梦，眼球震颤和失眠。

呼吸道：不常见：咽炎，鼻炎，呼吸困难，喉炎，鼻窦炎和支气管炎。罕见：换气过度，喉炎，打喷嚏和鼻出血。

皮肤：不常见：发汗，瘙痒和皮疹。稀有：皮炎和红斑。

特殊感觉：不常见：耳痛和耳鸣。稀有：复视，干眼，眼痛，中耳炎，妄想症，葡萄球菌，结膜炎，眼刺激，过敏性听觉和味觉改变。

泌尿生殖系统：不常见：痛经。

上市后经验

批准后使用Axert®的过程中出现如下不良反应已经确定。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：过敏反应（包括血管性水肿，过敏反应和过敏性休克）

精神病：精神错乱，躁动不安

神经系统疾病：偏瘫，感觉不足，癫痫发作

眼疾：眼睑痉挛，视力障碍，视力模糊

耳朵和迷宫疾病：眩晕

心脏疾病：急性心肌梗死，冠状动脉血管痉挛，心绞痛，心动过速

胃肠道疾病：腹部不适，腹部疼痛，上腹部疼痛，结肠炎，口腔感觉不足，舌头肿胀

皮肤和皮下组织疾病：冷汗，红斑，多汗症

肌肉骨骼，结缔组织和骨骼疾病：关节痛，肌痛，四肢疼痛

生殖系统和乳房疾病：乳房疼痛

一般疾病：不适，外周冷。

药物相互作用

麦角类药物

据报道，这些药物可引起长时间的血管痉挛反应。因为在理论上，血管痉挛作用可能是添加剂，含有麦角胺-或麦角型药物（如双氢麦角胺酒石酸盐，或美西麦角）和Axert®（阿莫曲坦苹果酸盐）不应该在24小时内彼此使用[见禁忌症（ 4.5） ] 。

5-HT1激动剂（例如曲普坦）

伴随使用24小时与Axert®治疗内其他5-HT 1激动剂（例如曲坦类）的是禁忌[见禁忌证（4.6） ]。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂/ 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂

在曲普坦和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）组合使用期间，已经报告了危及生命的5-羟色胺综合征病例[见警告和注意事项（5.5） ，临床药理学（12.3） ] 。

酮康唑和其他有效的CYP3A4抑制剂

阿莫曲坦和口服酮康唑（一种有效的CYP3A4抑制剂）的共同给药导致阿莫曲坦的暴露增加约60％。当将almotriptan与其他有效的CYP3A4抑制剂同时使用时，可能会增加almotriptan的暴露[见临床药理学（12.3） ] 。

在伴随使用强力CYP3A4抑制剂的患者，Axert®的推荐的起始剂量为6.25毫克。在24小时内，每日最大剂量不得超过12.5 mg。伴随使用Axert®和有效的CYP3A4抑制剂的应在患者的肾或肝损伤，可以避免[见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

在动物研究中，阿莫曲普坦以高于临床使用的剂量产生发育毒性（增加胚胎致死率和胎儿骨骼变异，并降低后代体重）。没有对孕妇的充分且对照良好的研究；因此，Axert®（阿莫苹果）应在怀孕只有在潜在利益的潜在的风险对胎儿期间使用。

在整个器官发生期间，口服阿莫曲坦（125、250、500或1000 mg / kg /天）口服给怀孕的大鼠，发现剂量为250 mg / kg / kg时，胎儿骨骼变异的发生率增加（骨化降低）。一天或更长时间，在最高剂量下观察到了胚胎致死性的增加。对大鼠胚胎胎儿发育毒性的无影响剂量（125 mg / kg /天）约为人体表面积（mg / m 2 ）的最大推荐人剂量（MRHD）25 mg /天的100倍。 。用阿莫曲坦（口服剂量为5、20或60 mg / kg /天）对怀孕的兔子进行的类似研究表明，最高剂量下的胚胎致死率增加。以mg / m 2为基础，兔子胚胎-胎儿发育毒性的无效剂量（20 mg / kg /天）约为MRHD的15倍。在整个孕期和哺乳期向大鼠口服阿莫曲坦（25、100或400 mg / kg /天）时，在最高剂量下，孕期增加，产仔数和后代体重减少。幼仔体重的减少在整个哺乳期持续存在。以mg / m 2为基础，该研究的无效剂量（100 mg / kg /天）是MRHD的40倍。

人工与分娩

Axert®对生产和分娩在人体内的作用是未知的。

护理母亲

尚不知道阿莫曲普坦是否会从人乳中排出。因为许多药物被排泄在人乳，当Axert®给予哺乳妇女应谨慎行事。大鼠乳汁中阿莫曲坦的水平比大鼠血浆中高出7倍。

儿科用

安全和在12岁以下的儿童患者Axert®的疗效尚未建立。药动学，药效和Axert的安全®已经在青少年患者进行了评估，年龄12至17岁[见临床药理学（12.3）和临床研究（14.2） ]。

在临床研究中，Axert®6.25毫克和12.5毫克被认为是有效的青少年患者年龄12至17岁偏头痛的缓解。偏头痛相关症状（恶心，畏光和畏音）的疗效尚未确立。与Axert®治疗有关的最常见的不良反应（的≥1％的发生率）是头晕，嗜睡，头痛，感觉异常，恶心，呕吐等[见不良反应（6.1） ]。 Axert®青少年治疗的安全性和耐受性类似于成人观察到的个人资料。

其他曲坦类药物的上市后经验包括数量有限的报告，这些报告描述了经历过临床严重不良事件的儿科患者，其本质上与成年人中很少报道的相似。

老人用

Axert®的临床研究没有包括科目65岁的足够数量和过以确定它们是否从年轻的受试者有不同的反应。老年志愿者中阿莫曲坦的清除率低于年轻个体，但在两个人群之间没有观察到安全性和耐受性差异[见临床药理学（12.3） ] 。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从低剂量开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。 Axert®的老年患者与他们的年龄正常肾功能的推荐剂量是一样的，即所建议年轻的成年人。

肝功能不全

在肝损伤患者Axert®的推荐起始剂量是6.25毫克。在24小时内，最大每日剂量不得超过12.5 mg [请参阅剂量和用法（2.2）和临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

在严重肾功能损害Axert®的推荐起始剂量是6.25毫克。在24小时内，最大每日剂量不得超过12.5 mg [请参阅剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。

过量

体征和症状

接受单次口服100至150 mg阿莫曲坦治疗的患者和志愿者没有出现明显的不良事件。另外六名正常志愿者接受了200 mg的单次口服剂量，无严重不良事件。在与Axert临床试验®（苹果酸阿莫曲坦），一个患者在5小时内摄取62.5毫克和另一位患者在38小时内摄取100毫克。两名患者均未发生不良反应。

根据曲坦类药物的药理作用，用药过量后可能发生高血压或其他更严重的心血管症状。

推荐治疗

有没有具体的解药Axert®。在严重中毒的情况下，建议进行重症监护程序，包括建立和维持呼吸道通畅，确保充足的充氧和通气以及监测和支持心血管系统。

即使未观察到临床症状，临床和心电图监测也应持续至少20小时。

尚不知道血液透析或腹膜透析对阿莫曲坦的血浆浓度有何影响。

轴说明

Axert®（苹果酸阿莫曲坦）片剂包含苹果酸阿莫曲坦，选择性5-羟色胺1B / 1D（5-HT 1B / 1D）受体激动剂。苹果酸阿莫曲坦被化学命名为1-[[[[3- [2-（二甲基氨基）乙基] -1H-吲哚-5-基]甲基]磺酰基]吡咯烷（±）-羟基丁二酸酯（1：1），其结构式为：

它的经验公式为C 17 H 25 N 3 O 2 SC 4 H 6 O 5 ，分子量为469.56。阿莫曲普坦为白色至微黄色的结晶性粉末，可溶于水。 Axert®口服给药含有苹果酸阿莫相当于6.25或12.5毫克阿莫的。每个压制的片剂包含以下非活性成分：巴西棕榈蜡，纤维素，FD＆C蓝色2号（仅12.5 mg），羟丙甲纤维素，氧化铁（仅6.25 mg），甘露醇，聚乙二醇，聚维酮，丙二醇，淀粉羟乙酸钠，钠富马酸硬脂酯和二氧化钛。

Axert-临床药理学

作用机理

阿莫曲坦与5-HT 1D ，5-HT 1B和5-HT 1F受体具有高亲和力。阿莫曲坦具有对5-HT 1A和5-HT 7个受体的亲和力弱，但具有5-HT 2，5-HT 3，5-HT 4，5-HT 6无显著亲和力或药理学活性; α或β肾上腺素；腺苷（A 1 ，A 2 ）;血管紧张素（AT 1 ，AT 2 ）; dopamine (D 1 , D 2 ); endothelin (ET A , ET B ); or tachykinin (NK 1 , NK 2 , NK 3 ) binding sites.

药效学

Current theories on the etiology of migraine headache suggest that symptoms are due to local cranial vasodilatation and/or to the release of vasoactive and pro-inflammatory peptides from sensory nerve endings in an activated trigeminal system. The therapeutic activity of almotriptan in migraine can most likely be attributed to agonist effects at 5-HT 1B/1D receptors on the extracerebral, intracranial blood vessels that become dilated during a migraine attack and on nerve terminals in the trigeminal system. Activation of these receptors results in cranial vessel constriction, inhibition of neuropeptide release, and reduced transmission in trigeminal pain pathways.

药代动力学

吸收性

The absolute bioavailability of almotriptan is about 70%, with peak plasma levels occurring 1 to 3 hours after administration; food does not affect pharmacokinetics.

分配

Almotriptan is minimally protein bound (approximately 35%) and the mean apparent volume of distribution is approximately 180 to 200 liters.

代谢

Almotriptan is metabolized by two major and one minor pathways. Monoamine oxidase (MAO)-mediated oxidative deamination (approximately 27% of the dose), and cytochrome P450-mediated oxidation (approximately 12% of the dose) are the major routes of metabolism, while flavin monooxygenase is the minor route. MAO-A is responsible for the formation of the indoleacetic acid metabolite, whereas cytochrome P450 (3A4 and 2D6) catalyzes the hydroxylation of the pyrrolidine ring to an intermediate that is further oxidized by aldehyde dehydrogenase to the gamma-aminobutyric acid derivative. Both metabolites are inactive.

排泄

Almotriptan has a mean half-life of 3 to 4 hours. Almotriptan is eliminated primarily by renal excretion (about 75% of the oral dose), with approximately 40% of an administered dose excreted unchanged in urine. Renal clearance exceeds the glomerular filtration rate by approximately 3-fold, indicating an active mechanism. Approximately 13% of the administered dose is excreted via feces, both unchanged and metabolized.

药物相互作用

All drug interaction studies were performed in healthy volunteers using a single 12.5 mg dose of almotriptan and multiple doses of the other drug.

Monoamine Oxidase Inhibitors

Co-administration of almotriptan and moclobemide (150 mg twice daily for 8 days) resulted in a 27% decrease in almotriptan clearance and an increase in C max of approximately 6%. No dose adjustment is necessary.

Propranolol

Co-administration of almotriptan and propranolol (80 mg twice daily for 7 days) resulted in no significant changes in the pharmacokinetics of almotriptan.

氟西汀

Co-administration of almotriptan and fluoxetine (60 mg daily for 8 days), a potent inhibitor of CYP2D6, had no effect on almotriptan clearance, but maximal concentrations of almotriptan were increased 18%. This difference is not clinically significant.

Verapamil

Co-administration of almotriptan and verapamil (120 mg sustained-release tablets twice daily for 7 days), an inhibitor of CYP3A4, resulted in a 20% increase in the area under the plasma concentration-time curve, and in a 24% increase in maximal plasma concentrations of almotriptan. Neither of these changes is clinically significant. No dose adjustment is necessary.

Ketoconazole and other Potent CYP3A4 Inhibitors

Co-administration of almotriptan and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, resulted in an approximately 60% increase in exposure of almotriptan. Increased exposures to almotriptan may be expected when almotriptan is used with other potent CYP3A4 inhibitors.

特殊人群

老年医学

Renal and total clearance, and amount of drug excreted in the urine, were lower in elderly healthy volunteers (age 65 to 76 years) than in younger healthy volunteers (age 19 to 34 years), resulting in longer terminal half-life (3.7 hours vs. 3.2 hours) and a 25% higher area under the plasma concentration-time curve in the elderly subjects. The differences, however, do not appear to be clinically significant.

小儿科

A pharmacokinetics study of almotriptan was conducted in adolescents (12 to 17 years) and adults (18 to 55 years) with or without a history of migraine. No differences were observed in the rate or extent of absorption of almotriptan in adolescents compared with adults.

性别

No significant gender differences were observed in pharmacokinetic parameters.

种族

No significant differences were observed in pharmacokinetic parameters between Caucasian and African-American volunteers.

肝功能不全

The pharmacokinetics of almotriptan have not been assessed in patients with hepatic impairment. Based on the known mechanisms of clearance of almotriptan, the maximum decrease expected in almotriptan clearance due to hepatic impairment would be 60% [see Dosage and Administration (2.2) ].

肾功能不全

The clearance of almotriptan was approximately 65% lower in patients with severe renal impairment (Cl/F=19.8 L/hour; creatinine clearance between 10 and 30 mL/min) and approximately 40% lower in patients with moderate renal impairment (Cl/F=34.2 L/hour; creatinine clearance between 31 and 71 mL/min) than in healthy volunteers (Cl/F=57 L/hour). Maximal plasma concentrations of almotriptan increased by approximately 80% in these patients [see Dosage and Administration (2.3) ].

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Almotriptan was administered to mice and rats for up to 103–104 weeks at oral doses up to 250 mg/kg/day and 75 mg/kg/day, respectively. These doses were associated with plasma exposures (AUC) to parent drug that were approximately 40 and 80 times, in mice and rats respectively, the plasma AUC in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 25 mg/day. Because of high mortality rates in both studies, which reached statistical significance in high-dose female mice, all female rats, all male mice, and high-dose female mice were terminated between weeks 96 and 98. There was no increase in tumors related to almotriptan administration.

诱变

Almotriptan was not mutagenic in two in vitro gene mutation assays, the Ames test, and the mouse lymphoma tk assay. Almotriptan was not clastogenic in an in vivo mouse micronucleus assay.

生育能力受损

When male and female rats received almotriptan (25, 100, or 400 mg/kg/day) orally prior to and during mating and gestation, prolongation of the estrous cycle was observed at the mid-dose and greater, and fertility was impaired at the highest dose. Subsequent mating of treated with untreated animals indicated that the decrease in fertility was due to an effect on females. The no-effect dose for reproductive toxicity in rats (25 mg/kg/day) is approximately 10 times the MRHD on a mg/m 2 basis.

临床研究

大人

The efficacy of Axert ® (almotriptan malate) was established in three multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled European trials. Patients enrolled in these studies were primarily female (86%) and Caucasian (more than 98%), with a mean age of 41 years (range of 18 to 72). Patients were instructed to treat a moderate to severe migraine headache. Two hours after taking one dose of study medication, patients evaluated their headache pain. If the pain had not decreased in severity to mild or no pain, the patient was allowed to take an escape medication. If the pain had decreased to mild or no pain at 2 hours but subsequently increased in severity between 2 and 24 hours, it was considered a relapse and the patient was instructed to take a second dose of study medication. Associated symptoms of nausea, vomiting, photophobia, and phonophobia were also evaluated.

In these studies, the percentage of patients achieving a response (mild or no pain) 2 hours after treatment was significantly greater in patients who received either Axert ® 6.25 mg or 12.5 mg, compared with those who received placebo. A higher percentage of patients reported pain relief after treatment with the 12.5 mg dose than with the 6.25 mg dose. Doses greater than 12.5 mg did not lead to a significantly better response. These results are summarized in Table 3.

The estimated probability of achieving pain relief within 2 hours following initial treatment with Axert ® in adults is shown in Figure 1.

Figure 1. Estimated Probability of Achieving an Initial Headache Response (Mild or no Pain) in 2 Hours in Adults

This Kaplan-Meier plot is based on data obtained in the three placebo-controlled clinical trials that provided evidence of efficacy (Studies 1, 2, and 3). Patients not achieving pain relief by 2 hours were censored at 2 hours.

For patients with migraine-associated photophobia, phonophobia, nausea, and vomiting at baseline, there was a decreased incidence of these symptoms following administration of Axert ® compared with placebo.

Two to 24 hours following the initial dose of study medication, patients were allowed to take an escape medication or a second dose of study medication for pain response. The estimated probability of patients taking escape medication or a second dose of study medication over the 24 hours following the initial dose of study medication is shown in Figure 2.

Figure 2. Estimated Probability of Adult Patients Taking Escape Medication or a Second Dose of Study Medication Over the 24 Hours Following the Initial Dose of Study Treatment

This Kaplan-Meier plot is based on data obtained in the three placebo-controlled trials that provided evidence of efficacy (Studies 1, 2, and 3). Patients not using additional treatment were censored at 24 hours. Remedication was not allowed within 2 hours after the initial dose of Axert ® .

The efficacy of Axert ® was unaffected by the presence of aura; by gender, weight, or age of the patient; or by concomitant use of common migraine prophylactic drugs (eg, beta-blockers, calcium channel blockers, and tricyclic antidepressants); or oral contraceptives. There were insufficient data to assess the effect of race on efficacy.

Adolescents Age 12 to 17 Years

The efficacy of Axert ® in adolescent patients age 12 to 17 years was evaluated in a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Patients enrolled in that study had at least a 1-year history of migraine attacks with or without aura usually lasting 4 hours or more (when untreated). Patients enrolled in the study were primarily females (60%) and Caucasian (75%), while 15% of patients were black, and 10% were of other races. Patients were instructed to treat a moderate to severe migraine headache. Two hours after taking one dose of study medication, patients evaluated their headache pain. Associated symptoms of nausea, photophobia, and phonophobia were also evaluated.

In this study, the percentage of patients achieving a pain relief response (mild or no pain) 2 hours after treatment was statistically significantly greater in patients who received Axert ® 6.25 mg or 12.5 mg compared with those who received placebo. There was no additional benefit on pain relief provided by the 12.5 mg dose. The 2-hour pain relief results are summarized in Table 4.

The estimated probability of achieving pain relief within 2 hours following initial treatment with Axert ® in adolescents age 12 to 17 years is shown in Figure 3.

Figure 3. Estimated Probability of Achieving an Initial Headache Response (Mild or no Pain) in 2 Hours in the Adolescent Study

The prevalence of the migraine-associated symptoms (nausea, photophobia, and phonophobia) at 2 hours after taking the dose was not significantly different between patients who received Axert ® 6.25 mg or 12.5 mg and those who received placebo.

供应/存储和处理方式

Axert ® (almotriptan malate) Tablets are available as follows:

6.25 mg : White, coated, circular, biconvex tablets with red code imprint "2080."

12.5 mg : White, coated, circular, biconvex tablets with blue stylized imprint "A."

储存在25°C（77°F）; excursions permitted to 15°–30°C (59°–86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

药物相互作用