Maxalt的适应症和用法

MAXALT®和MAXALT-MLT®的适应症是急性治疗偏头痛伴或不伴先兆的成人和儿童患者6岁到17岁。

使用限制

• Maxalt仅应在明确诊断为偏头痛的情况下使用。如果患者对使用Maxalt治疗的首次偏头痛发作无反应，则应在使用Maxalt治疗任何后续发作之前重新考虑偏头痛的诊断。
• 不可将Maxalt用于偏瘫或基底偏头痛的治疗[参见禁忌症（4） ] 。
• Maxalt不适用于预防偏头痛发作。
• 还没有建立Maxalt治疗丛集性头痛的安全性和有效性。

最高剂量和给药

尽管市场上可以买到苯扎里扎曲坦5 mg片剂和口腔崩解片，但Maxalt片剂和Maxalt-MLT口腔崩解片的5 mg剂量不再销售。

成人剂量信息

对于成人偏头痛的急性治疗，利扎曲普坦苯甲酸酯的推荐起始剂量为5 mg或10 mg。 10毫克剂量可能比5毫克剂量有更大的作用，但可能有更大的不良反应风险[请参阅临床研究（14.1） ] 。

重做成人

尽管在安慰剂对照试验中尚未确定第二剂或后续剂的有效性，但如果偏头痛再次发作，则可以在第一剂后2小时进行第二剂给药。在任何24小时内，每日最大剂量不得超过30毫克。尚未确定在30天内平均治疗四次以上头痛的安全性。

小儿患者的剂量信息（6至17岁）

小儿患者的剂量取决于患者的体重。体重小于40千克（88磅）的患者推荐使用rizatriptan苯甲酸酯的剂量为5毫克，体重大于40千克（88磅）或以上的患者推荐剂量为10毫克。

尚未确定在6至17岁的儿童患者中24小时内使用多于一种剂量的利扎曲普坦苯甲酸酯治疗的疗效和安全性。

Maxalt-MLT口腔崩解片的使用

对于Maxalt-MLT口腔崩解片，无需使用液体给药。口腔崩解片包装在铝制外包装袋中的泡罩中，患者直到给药前才应从外包装中除去泡罩。然后，用干手将泡罩包装剥开，将口腔崩解片放在舌头上，在舌头上会溶解并被唾液吞咽。

普萘洛尔患者剂量调整

成年病人

在服用普萘洛尔的成年患者中，建议仅使用5 mg剂量的利扎曲普坦苯甲酸酯，在任何24小时内最多15剂（15 mg） [参见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ]。

小儿患者

对于体重超过40千克（88磅）或以上且服用普萘洛尔的儿科患者，建议仅服用一次5毫克剂量的利扎曲普坦苯甲酸酯（24小时内最大剂量为5毫克）。体重小于40千克（88磅）的普萘洛尔治疗的儿科患者不应处方利扎曲普坦苯甲酸酯（见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ）。

剂型和优势

Maxalt片

• 10毫克药片是浅粉红色的胶囊状压缩药片，一侧编码为Maxalt，另一侧编码为MRK 267。

Maxalt-MLT口腔崩解片

• 10 mg口腔崩解片为白色至类白色圆形冻干片，在一侧凹陷有修饰的正方形。

禁忌症

患有以下情况的患者禁用Maxalt：

• 缺血性冠状动脉疾病（心绞痛，心肌梗塞病史或有记载的沉默性缺血）或其他重要的潜在心血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 冠状动脉血管痉挛，包括Prinzmetal的心绞痛[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 中风或短暂性脑缺血发作（TIA）的历史[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。
• 周围血管疾病（PVD） [请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。
• 缺血性肠病[见警告和注意事项（5.5） ] 。
• 高血压不受控制[请参阅警告和注意事项（5.8） ] 。
• 最近使用另一种5-HT 1激动剂，含麦角胺的药物或麦角型药物（例如二氢麦角胺或甲基麦角麦角胺）（例如24小时内） [请参见药物相互作用（7.2和7.3） ] 。
• 偏瘫或基底偏头痛[请参阅适应症和用法（1） ] 。
• 同时使用或最近停用（即2周内）MAO-A抑制剂[请参阅药物相互作用（7.5）和临床药理学（12.3） ] 。
• 对利扎曲普坦或任何赋形剂过敏（见血管性水肿和过敏反应） [见不良反应（6.2） ] 。

警告和注意事项

心肌缺血，心肌梗塞和Prinzmetal心绞痛

患有缺血性或血管痉挛性冠状动脉疾病的患者不宜使用Maxalt。极少有报道称服用Maxalt后数小时内会发生严重的心脏不良反应，包括急性心肌梗塞。其中一些反应发生在无已知冠状动脉疾病（CAD）的患者中。 5-HT 1激动剂，包括Maxalt，即使在没有CAD史的患者中也可能引起冠状动脉血管痉挛（Prinzmetal的心绞痛）。

患有多种心血管危险因素（例如，年龄增长，糖尿病，高血压，吸烟，肥胖，CAD家族病史丰富）的未经曲普坦治疗的患者，应在接受Maxalt之前进行心血管评估。如果有CAD或冠状动脉血管痉挛的证据，则不宜使用Maxalt [参见禁忌症（4） ]。对于心血管评估结果为阴性的患者，应考虑在医学监督的情况下给予首个Maxalt剂量，并在Maxalt给药后立即进行心电图检查（ECG）。对于具有心血管危险因素的Maxalt间歇性长期使用者，应考虑定期进行心血管评估。

心律失常

在服用5-HT 1激动剂后的几个小时内，已经报道了危及生命的心律失常，包括室性心动过速和室颤，导致死亡。如果发生这些干扰，请中止Maxalt。

胸部，喉咙，颈部和/或下巴疼痛/紧绷/压力

与其他5-HT 1激动剂一样，使用Maxalt治疗后通常会发生前皮质，咽喉，颈部和下颌的紧绷，疼痛，压力和沉重感，并且通常是非心脏性的。但是，如果怀疑有心脏起源，则应对患者进行评估。显示患有CAD的患者和患有Prinzmetal变异型心绞痛的患者不应接受5-HT 1激动剂。

脑血管事件

5-HT 1受体激动剂治疗的患者发生脑出血，蛛网膜下腔出血和中风，其中一些死亡。在许多情况下，似乎是脑血管事件是原发性的，使用5-HT 1激动剂时错误地认为所经历的症状是偏头痛的结果，而并非如此。此外，偏头痛患者可能会增加某些脑血管事件（例如中风，出血，短暂性脑缺血发作）的风险。如果发生脑血管事件，请停用Maxalt。

与其他急性偏头痛治疗一样，在以前没有被诊断为偏头痛的患者和表现出非典型症状的偏头痛中，治疗头痛之前，应注意排除其他潜在的严重神经系统疾病。具有中风或短暂性脑缺血发作史的患者不宜使用Maxalt [参见禁忌症（4） ] 。

其他血管痉挛反应

5-HT 1激动剂（包括Maxalt）可能引起非冠状血管痉挛反应，例如周围血管缺血，胃肠道血管缺血和梗塞（表现为腹痛和血性腹泻），脾梗塞和Raynaud综合征。对于使用任何5-HT 1激动剂后出现非冠状血管痉挛反应的症状或体征的患者，应在接受其他Maxalt剂量之前排除可疑的血管痉挛反应。

使用5-HT 1激动剂已报道了暂时性和永久性失明以及严重的部分视力丧失的报道。由于视觉障碍可能是偏头痛发作的一部分，因此尚不清楚这些事件与使用5-HT 1激动剂之间的因果关系。

药物滥用头痛

急性偏头痛药物（例如，麦角胺，曲坦类，阿片类药物或药物组合，每月使用10天或更长时间）的过度使用可能导致头痛加重（药物过度使用性头痛）。用药过度头痛可能表现为类似于偏头痛的日常头痛，或偏头痛发作频率的显着增加。可能需要对患者进行排毒，包括停用过量的药物，以及治疗戒断症状（通常包括短暂性头痛加重）。

血清素综合症

曲坦类药物包括Maxalt可能会引起5-羟色胺综合征，特别是在与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环抗抑郁药（TCA）和MAO抑制剂并用时[见药物相互作用（7.5） ] 。 5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，体温过高），神经肌肉畸变（例如，反射亢进，不协调）和/或胃肠道症状（例如，恶心） ，呕吐，腹泻） 。症状的发作可能在接受新的或更大剂量的5-羟色胺能药物的几分钟到几小时内发生。如果怀疑血清素综合症，应停止使用Maxalt治疗[见药物相互作用（7.4）和患者咨询信息（17） ] 。

血压升高

据报道，在有或没有高血压病史的患者中，包括Maxalt在内的5-HT 1激动剂的血压升高，包括高血压危机和严重的器官系统损害，均会显着升高。在接受最大剂量Maxalt（每2小时10毫克，共3剂）的健康的成年男性和女性患者中，观察到血压略有升高（大约2-3 mmHg）。不可控制的高血压患者禁用Maxalt [见禁忌症（4） ] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 心肌缺血，心肌梗塞和Prinzmetal的心绞痛[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 心律失常[见警告和注意事项（5.2） ]。
• 胸部，喉咙，颈部和/或下巴疼痛/紧绷/压力[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
• 脑血管事件[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。
• 其他血管痉挛反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。
• 药物滥用头痛[请参阅警告和注意事项（5.6） ] 。
• 5-羟色胺综合征[见警告和注意事项（5.7） ] 。
• 血压升高[请参阅警告和注意事项（5.8） ] 。

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

大人

对照临床试验中的发病率

在受控的临床试验中评估了对Maxalt的不良反应，该试验包括3700多名接受单次或多次剂量Maxalt片剂的成年患者。用Maxalt治疗期间最常见的不良反应（两组均≥5％，大于安慰剂）是乏力/疲劳，嗜睡，疼痛/压力感和头晕。这些不良反应似乎与剂量有关。

表1列出了成年人单次服用Maxalt后的不良反应（发生率≥2％，大于安慰剂）。

在24小时内服用多达三剂后，临床试验中不良反应的发生率没有增加。伴随使用通常用于预防偏头痛的药物（包括普萘洛尔），口服避孕药或镇痛药，不良反应发生率也没有改变。不良反应的发生率不受年龄或性别的影响。没有足够的数据来评估种族对不良反应发生率的影响。

与成人麦芽糖管理相关的其他活动

在下一节中，将介绍较少见的不良事件发生频率，这些频率在标签的其他部分中没有报告。由于报告包括在开放研究中观察到的事件，因此无法可靠地确定Maxalt在其因果关系中的作用。此外，与不良事件报告相关的可变性（用于描述不良事件的术语）限制了所提供的定量频率估算值。事件发生频率的计算方法是使用Maxalt并报告事件的患者人数除以接触Maxalt的患者总数（N = 3716）。所有报告的事件均以≥1％的发生率发生，或被认为与药物的使用合理相关。事件被进一步分类为人体系统类别，并使用以下定义按频率递减的顺序列举：频繁发生的不良事件是指至少（>）1/100位患者中发生的不良事件；不良反应很少见，发生在1/100至1/1000患者中；极少发生的不良经历是少于1/1000的患者。

一般：很少出现面部浮肿。罕见的是晕厥和水肿/肿胀。

非典型感觉：经常是温暖的感觉。

心血管：经常心慌。心动过速，四肢寒冷和心动过缓不常见。

消化系统：经常出现腹泻和呕吐。消化不良，舌头水肿和腹胀很少见。

肌肉骨骼：肌肉无力，僵硬，肌痛和肌肉痉挛/痉挛很少见。

神经科/精神科：常见的是感觉不足，欣快和震颤。很少出现眩晕，失眠，神志不清，步态异常，记忆力减退和躁动。

呼吸：经常呼吸困难。咽部水肿很少见。

特殊感觉：视力模糊和耳鸣很少见。罕见的是眼睛肿胀。

皮肤和皮肤附件：经常潮红。很少出汗，瘙痒，皮疹和荨麻疹。罕见有红斑，潮热。

Maxalt-MLT口腔崩解片所见的不良反应特征与Maxalt片剂所见的相似。

6至17岁的儿科患者

儿科患者对照临床试验的发生率

在一项针对偏头痛的急性治疗的对照临床试验中对Maxalt-MLT的不良反应进行了评估（研究7），该研究总共包括1382名6-17岁的小儿患者，其中977（72％）名患者至少服用了一剂研究治疗药物（Maxalt-MLT和/或安慰剂） [参见临床研究（14.2） ]。在急性临床试验中，小儿患者报告的不良反应发生率与接受Maxalt的患者与接受安慰剂的患者相似。预计小儿患者的不良反应模式与成人相似。

与Maxalt-MLT给药相关的其他事件在儿科患者中观察到

在以下部分中，介绍了较少报道的不良事件发生的频率。由于报告包括在开放研究中观察到的事件，因此无法可靠地确定Maxalt-MLT在其因果关系中的作用。此外，与不良事件报告相关的可变性（用于描述不良事件的术语）限制了所提供的定量频率估算值。

事件发生率的计算方法是使用Maxalt-MLT并报告事件的6至17岁的儿科患者人数除以接触Maxalt-MLT的患者总数（N = 1068）。所有报告的事件均以≥1％的发生率发生，或被认为与药物的使用合理相关。事件在系统器官类别内进一步分类，并使用以下定义按递减的频率列举：频繁的不良事件是指（>）1/100儿科患者中发生的不良事件；不良反应很少见于1/100至1/1000小儿患者；极少发生的不良经历是少于1/1000的患者。

一般：经常疲劳。

耳朵和迷路疾病：少见为耳聋。

胃肠道疾病：经常是腹部不适。

神经系统疾病：罕见为协调异常，注意力障碍和晕厥前。

精神疾病：很少发生幻觉。

上市后经验

下一节列举了在临床实践中已发生的潜在重要不良事件，并已自发报告给各种监视系统。列举的事件包括所有事件，但标签其他部分已经列出的事件或太笼统而无法提供信息的事件除外。由于该报告引用了全球范围内售后经验自发报告的事件，因此无法可靠地确定事件的频率以及Maxalt在其因果关系中的作用。

神经科/精神科：癫痫发作。

概述：过敏性疾病，包括过敏反应/类过敏反应，血管性水肿，喘息和中毒性表皮坏死[见禁忌症（4） ]。

特殊感觉：味觉障碍。

药物相互作用

普萘洛尔

普萘洛尔治疗的患者应调整Maxalt的剂量，因为已显示普萘洛尔可将利扎曲普坦的血浆AUC增加70％ [见剂量和用法（2.4）和临床药理学（12.3） ] 。

麦角类药物

据报道，含麦角醇的药物可引起长时间的血管痉挛反应。由于这些作用可能是累加的，因此禁止在24小时内使用含麦角胺或麦角型药物（如二氢麦角胺或甲基麦角胺）和Maxalt [请参阅禁忌症（4） ] 。

其他5-HT1激动剂

因为它们的血管痉挛作用可能是相加的，所以禁忌Maxalt和其他5-HT 1激动剂在彼此之间24小时内共同使用[请参阅禁忌症（4） ] 。

SSRIs / SNRIs和5-羟色胺综合征

曲坦类药物和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）并用期间，已报告了5-羟色胺综合征病例[见警告和注意事项（5.7） ] 。

单胺氧化酶抑制剂

服用MAO-A抑制剂和非选择性MAO抑制剂的患者禁用Maxalt。特定的MAO-A抑制剂会增加利扎曲普坦及其代谢产物的全身暴露[见禁忌症（4）和临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

现有的关于在孕妇中使用Maxalt的人类数据不足以得出有关与药物相关的重大先天缺陷和流产风险的结论。

在动物研究中，在孕妇血浆暴露量大于口服利扎曲普坦期间（大鼠胎儿体重降低）或整个妊娠期和哺乳期（大鼠后代死亡率增加，体重降低和神经行为受损）口服利扎曲普坦后均观察到发育毒性。预期以人类的治疗剂量使用[请参阅动物数据] 。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。据报道，偏头痛妇女分娩中主要的出生缺陷率在2.2％至2.9％之间，流产率为17％，与无偏头痛妇女的比率相似。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

在偏头痛妇女中，母亲发生围产期不良后果的风险增加，包括先兆子痫和妊娠高血压。

数据

人数据

Maxalt孕妇登记处未发现1998年至2018年期间的任何先天性异常或其他不良出生结局的模式。但是，应谨慎对待缺乏任何模式的识别，因为带有结果信息的前瞻性报告数量众多极低，并且没有提供足够的能力来检测与使用Maxalt相关的个体先天性缺陷风险的增加。此外，前瞻性妊娠报告中随访的重大损失，使Maxalt与任何先天性畸形或其他不良出生结局之间的相关性评估更加复杂。

在一项使用瑞典医学出生登记数据的研究中，将报告在怀孕期间使用曲坦或麦角的妇女的活产与未使用曲坦或麦角的妇女进行了比较。在157例早孕期接触利扎曲普坦的婴儿中，有7例出生时畸形（相对危险度为1.01 [95％CI：0.40至2.08]）。一项使用来自挪威医疗出生登记处和挪威处方数据库的链接数据进行的研究，比较了在怀孕期间赎回曲坦类药物处方的妇女以及仅在怀孕前赎回曲坦类药物处方的偏头痛患者的妊娠结局。人口控制组。在前三个月中兑换了利扎曲普坦处方的310名妇女中，有10名婴儿患有严重的先天性畸形（OR 1.03 [95％CI：0.55至1.93]），而在之前（但未在此期间）兑换过利扎曲普坦处方的271名妇女中。 ，怀孕时，有12名婴儿患有严重的先天性畸形（OR 1.48 [95％CI：0.83至2.64]），每个与人群比较组进行了比较。

动物资料

在整个器官发生过程中，口服利扎曲坦（0、2、10或100 mg / kg /天）给怀孕的大鼠口服时，在最高测试剂量下观察到胎儿体重减少。在中等剂量（10 mg / kg /天），这是对胚胎胎儿发育不利影响的无效剂量，在最大推荐人类剂量（MRHD）为30的情况下，血浆暴露（AUC）约为人类的15倍毫克/天。在整个器官发生过程中，口服利扎曲普坦（0、5、10或50 mg / kg /天）给怀孕的兔子口服时，未观察到不利的胎儿影响。在MRHD下，最高测试剂量的血浆暴露（AUC）是人体的115倍。在这两个物种中均证实了胎盘药物向胎儿的转移。

雌性大鼠在交配之前和期间口服利扎曲普坦（0、2、10或100 mg / kg /天），并在整个妊娠和哺乳期持续口服，导致出生后和整个哺乳期后代体重减轻，但最低者测试剂量（2 mg / kg /天）。无影响剂量（2 mg / kg /天）的血浆暴露（AUC）对产后发育的不良影响与MRHD的人类相似。

在整个器官发生和哺乳期口服利扎曲普坦（0、5、100或250 mg / kg /天）会导致新生儿死亡，体重减轻（持续到成年）以及除了最低剂量外的其他所有后代神经行为功能受损。经过测试。无影响剂量的血浆暴露（AUC）对产后发育的不良影响（5 mg / kg /天）约为MRHD患者的8倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在利扎曲普坦或任何活性代谢物的数据，也没有关于利扎曲普坦对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。

利扎曲普坦从大鼠乳汁中排泄，乳汁中的水平约为母体血浆水平的6倍。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Maxalt或Maxalt-MLT的临床需求，以及Maxalt或Maxalt-MLT或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

在以100 mg / kg /天的剂量向哺乳期大鼠口服利扎曲普坦口服后，牛奶样品中的利扎曲普坦药物浓度超过母体血浆药物浓度约6倍。

儿科用

尚未确定6岁以下小儿患者的安全性和有效性。

Maxalt在6至17岁患者的偏头痛急性治疗中的疗效和安全性已通过充分且对照良好的研究确定[见临床研究（14.2） ] 。

在急性临床试验中，小儿患者报告的不良反应发生率与接受Maxalt的患者与接受安慰剂的患者相似。预计小儿患者的不良反应模式与成人相似。

老人用

Maxalt的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

尽管利扎曲普坦的药代动力学在老年人（≥65岁）和年轻人（n = 17）中相似，但总体上，从剂量范围的低端开始，老年患者的剂量选择应谨慎。这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

患有其他心血管危险因素（例如糖尿病，高血压，吸烟，肥胖，冠心病的家族病史）的老年患者应在接受Maxalt之前进行心血管评估[见警告和注意事项（5.1） ] 。

苯丙酮尿症患者

口腔崩解片含有苯丙氨酸（阿斯巴甜的成分）。 10毫克口腔崩解片含有2.1毫克苯丙氨酸。

过量

在成人的临床试验中，未报告过量服用Maxalt。

一些成年患者，每两次或两次服药间隔两次，每次服药40毫克Maxalt，头晕和嗜睡。

在一项临床药理学研究中，共有12名成年受试者接受了Maxalt（总累积剂量为80 mg）（四个小时内给予），其中两名受试者经历了晕厥，头晕，心动过缓，包括三度房室传导阻滞，呕吐和/或失禁。

在一项长期的，开放标签的研究中，包括606位12至17岁的经治疗的小儿偏头痛患者（其中432位患者接受了至少12个月的治疗），其中151位患者（25％）服用了两次10 mg的Maxalt-MLT剂量在24小时内。其中3例患者的不良反应包括腹部不适，疲劳和呼吸困难。

此外，根据Maxalt的药理作用，用药过量后可能发生高血压或心肌缺血。怀疑过量使用Maxalt的患者应考虑胃肠道净化（即洗胃后再用活性炭）。即使未观察到临床症状，临床和心电图监测也应持续至少12小时。

血液或腹膜透析对利扎曲普坦血清浓度的影响尚不清楚。

最高说明

Maxalt包含利扎曲普坦苯甲酸酯，一种选择性的5-羟色胺1B / 1D （5-HT 1B / 1D ）受体激动剂。

利扎曲普坦苯甲酸酯的化学描述为： N，N-二甲基-5-（1 H -1,2,4-三唑-1-基甲基）-1 H-吲哚-3-乙胺单苯甲酸酯，其结构式为：

它的经验公式为C 15 H 19 N 5 •C 7 H 6 O 2 ，代表游离碱的分子量为269.4。利扎曲普坦苯甲酸酯为白色至类白色结晶固体，在25°C下可溶于水，每毫升约42 mg（表示为游离碱）。

Maxalt片剂和Maxalt-MLT口腔崩解片可口服给药，剂量为10 mg（相当于14.53 mg的苯甲酸盐）。每个压制的片剂均包含以下非活性成分：乳糖一水合物，微晶纤维素，预胶凝淀粉，三氧化二铁（红色）和硬脂酸镁。

每个冻干的口腔崩解片均包含以下非活性成分：明胶，甘露醇，甘氨酸，阿斯巴甜和薄荷味。

Maxalt-临床药理学

作用机理

利扎曲普坦与人克隆的5-HT 1B / 1D受体具有高亲和力。 Maxalt可能通过与位于三叉神经系统的颅内血管和感觉神经上的5-HT 1B / 1D受体结合来发挥治疗偏头痛的功效。

药代动力学

吸收性

口服利扎曲普坦被完全吸收。 Maxalt Tablet的平均口服绝对生物利用度约为45％，平均血浆峰值浓度（C max ）在大约1-1.5小时内达到（T max ）。偏头痛的出现似乎并未影响利扎曲普坦的吸收或药代动力学。食物对利扎曲普坦的生物利用度没有明显影响，但将达到峰值浓度的时间延迟了一个小时。在临床试验中，Maxalt的使用与食物无关。

服用Maxalt片剂和Maxalt-MLT口腔崩解片后，利扎曲普坦的生物利用度和C max相似，但是Maxalt-MLT的吸收速率稍慢，T max最多延迟0.7小时。利扎曲普坦的女性AUC大约比男性高30％。多次给药没有积累。

分配

男性受试者的平均分布容积约为140升，女性受试者为110升。利扎曲普坦与血浆蛋白的结合最少（14％）。

代谢

利扎曲普坦代谢的主要途径是通过单胺氧化酶-A（MAO-A）的氧化脱氨反应生成吲哚乙酸代谢物，该吲哚乙酸代谢物对5-HT 1B / 1D受体没有活性。 N-monodesmethyl-rizatriptan（一种与母体化合物在5-HT 1B / 1D受体上具有类似活性的代谢产物）在较小程度上形成。 N-单去甲基-利扎曲普坦的血浆浓度约为母体化合物的血浆浓度的14％，并且以相似的速率消除。其他次要代谢物，N-氧化物，6-羟基化合物和6-羟基代谢物的硫酸盐共轭物在5-HT 1B / 1D受体上没有活性。

消除

在单次10 mg口服14 C-利扎曲普坦后，在120小时内尿液和粪便中回收的总剂量放射活性分别为82％和12％。口服14 C-利扎曲普坦后，利扎曲普坦约占循环血浆放射性的17％。口服剂量的约14％作为未改变的利扎曲普坦排泄在尿中，而51％作为吲哚乙酸代谢物排泄，表明大量的首过代谢。

利扎曲普坦在男性和女性的血浆半衰期平均为2-3小时。

细胞色素P450亚型

利扎曲普坦不是人类肝细胞色素P450亚型3A4 / 5、1A2、2C9、2C19或2E1活性的抑制剂；利扎曲普坦是细胞色素P450 2D6的竞争性抑制剂（K i = 1400 nM），但仅在临床上无关的高浓度下使用。

特殊人群

老年患者：健康的老年非移民志愿者（65-77岁）中的利扎曲普坦药代动力学与年轻的非移民志愿者（18-45岁）中的相似。

小儿：利扎曲普坦的药代动力学在6至17岁的小儿偏头痛患者中确定。单剂对体重20-39 kg（44-87 lb）的儿科患者给予5 mg Maxalt-MLT或10 mg Maxalt-MLT对体重≥40kg（88 lb）的儿科患者的暴露与单剂量后观察到的相似成人服用10毫克Maxalt-MLT。

性别：利扎曲普坦（口服10 mg）的平均AUC0 -∞和C max分别比男性高30％和11％，而T max大约同时发生。

Hepatic impairment: Following oral administration in patients with hepatic impairment caused by mild to moderate alcoholic cirrhosis of the liver, plasma concentrations of rizatriptan were similar in patients with mild hepatic insufficiency compared to a control group of subjects with normal hepatic function; plasma concentrations of rizatriptan were approximately 30% greater in patients with moderate hepatic insufficiency.

Renal impairment: In patients with renal impairment (creatinine clearance 10-60 mL/min/1.73 m 2 ), the AUC 0-∞ of rizatriptan was not significantly different from that in subjects with normal renal function. In hemodialysis patients, (creatinine clearance <2 mL/min/1.73 m 2 ), however, the AUC for rizatriptan was approximately 44% greater than that in patients with normal renal function.

Race: Pharmacokinetic data revealed no significant differences between African American and Caucasian subjects.

药物相互作用

[See also Drug Interactions (7) .]

Monoamine oxidase inhibitors : Rizatriptan is principally metabolized via monoamine oxidase, 'A' subtype (MAO-A). Plasma concentrations of rizatriptan may be increased by drugs that are selective MAO-A inhibitors (eg, moclobemide) or nonselective MAO inhibitors [type A and B] (eg, isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine, and pargyline). In a drug interaction study, when Maxalt 10 mg was administered to subjects (n=12) receiving concomitant therapy with the selective, reversible MAO-A inhibitor, moclobemide 150 mg tid, there were mean increases in rizatriptan AUC and C max of 119% and 41% respectively; and the AUC of the active N-monodesmethyl metabolite of rizatriptan was increased more than 400%. The interaction would be expected to be greater with irreversible MAO inhibitors. No pharmacokinetic interaction is anticipated in patients receiving selective MAO-B inhibitors [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7.5) ] .

Propranolol : In a study of concurrent administration of propranolol 240 mg/day and a single dose of rizatriptan 10 mg in healthy adult subjects (n=11), mean plasma AUC for rizatriptan was increased by 70% during propranolol administration, and a four-fold increase was observed in one subject. The AUC of the active N-monodesmethyl metabolite of rizatriptan was not affected by propranolol [see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7.1) ] .

Nadolol/Metoprolol : In a drug interactions study, effects of multiple doses of nadolol 80 mg or metoprolol 100 mg every 12 hours on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg rizatriptan were evaluated in healthy subjects (n=12). No pharmacokinetic interactions were observed.

Paroxetine : In a study of the interaction between the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) paroxetine 20 mg/day for two weeks and a single dose of Maxalt 10 mg in healthy subjects (n=12), neither the plasma concentrations of rizatriptan nor its safety profile were affected by paroxetine [see Warnings and Precautions (5.7) , Drug Interactions (7.4) , and Patient Counseling Information (17) ] .

Oral contraceptives : In a study of concurrent administration of an oral contraceptive during 6 days of administration of Maxalt (10-30 mg/day) in healthy female volunteers (n=18), rizatriptan did not affect plasma concentrations of ethinyl estradiol or norethindrone.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Oral carcinogenicity studies of rizatriptan were conducted in mice (100 weeks) and rats (106 weeks) at doses of up to 125 mg/kg/day. There was no evidence of an increase in tumor incidence related to rizatriptan in either species. Plasma exposures (AUC) at the highest dose tested were approximately 150 (mice) and 240 times (rats) that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 30 mg/day.

诱变

Rizatriptan was neither mutagenic nor clastogenic in a battery of in vitro and in vivo genetic toxicity studies, including: the microbial mutagenesis (Ames) assay, in vitro mammalian cell mutagenesis and chromosomal aberration assays, and the in vivo chromosomal aberration assay in mouse.

生育能力受损

Oral administration of rizatriptan (0, 2, 10, or 100 mg/kg/day) to female rats prior to and during mating and continuing throughout gestation and lactation resulted in no effect on fertility; however, altered estrous cyclicity and delays in time to mating were observed at the highest dose tested. Plasma exposure at the no-effect dose (10 mg/kg/day) for reproductive toxicity was approximately 15 times that in humans at the MRHD.

Oral administration of rizatriptan (0, 5, 35, or 250 mg/kg/day) to male rats prior to and during mating resulted in no impairment of fertility or reproductive performance. Plasma exposure (AUC) at the highest dose tested was approximately 550 times that in humans at the MRHD.

临床研究

大人

The efficacy of Maxalt Tablets was established in four multicenter, randomized, placebo-controlled trials. Patients enrolled in these studies were primarily female (84%) and Caucasian (88%), with a mean age of 40 years (range of 18 to 71).指导患者治疗中度至重度头痛。 Headache response, defined as a reduction of moderate or severe headache pain to no or mild headache pain, was assessed for up to 2 hours (Study 1) or up to 4 hours after dosing (Studies 2, 3 and 4). Associated symptoms of nausea, photophobia, and phonophobia and maintenance of response up to 24 hours post-dose were evaluated. A second dose of Maxalt Tablets was allowed 2 to 24 hours after dosing for treatment of recurrent headache in Studies 1 and 2. Additional analgesics and/or antiemetics were allowed 2 hours after initial treatment for rescue in all four studies.

In all studies, the percentage of patients achieving headache response 2 hours after treatment was significantly greater in patients who received either Maxalt 5 or 10 mg compared to those who received placebo. In a separate study, doses of 2.5 mg were not different from placebo. Doses greater than 10 mg were associated with an increased incidence of adverse effects. The results from the four controlled studies are summarized in Table 2 .

Comparisons of drug performance based upon results obtained in different clinical trials may not be reliable. Because studies are conducted at different times, with different samples of patients, by different investigators, employing different criteria and/or different interpretations of the same criteria, under different conditions (dose, dosing regimen, etc.), quantitative estimates of treatment response and the timing of response may be expected to vary considerably from study to study.

The estimated probability of achieving an initial headache response within 2 hours following treatment in pooled Studies 1, 2, 3, and 4 is depicted in Figure 1 .

Figure 1: Estimated Probability of Achieving an Initial Headache Response by 2 Hours in Pooled Studies 1, 2, 3, and 4 *

* Figure 1 shows the Kaplan-Meier plot of the probability over time of obtaining headache response (no or mild pain) following treatment with Maxalt or placebo. The averages displayed are based on pooled data from 4 placebo-controlled, outpatient trials providing evidence of efficacy (Studies 1, 2, 3, and 4). Patients taking additional treatment or not achieving headache response prior to 2 hours were censored at 2 hours.

For patients with migraine-associated photophobia, phonophobia, and nausea at baseline, there was a decreased incidence of these symptoms following administration of Maxalt compared to placebo.

Two to 24 hours following the initial dose of study treatment, patients were allowed to use additional treatment for pain response in the form of a second dose of study treatment or other medication. The estimated probability of patients taking a second dose or other medication for migraine over the 24 hours following the initial dose of study treatment is summarized in Figure 2 .

Figure 2: Estimated Probability of Patients Taking a Second Dose of Maxalt Tablets or Other Medication for Migraines Over the 24 Hours Following the Initial Dose of Study Treatment in Pooled Studies 1, 2, 3, and 4 *

* This Kaplan-Meier plot is based on data obtained in 4 placebo-controlled outpatient clinical trials (Studies 1, 2, 3, and 4). Patients not using additional treatments were censored at 24 hours. The plot includes both patients who had headache response at 2 hours and those who had no response to the initial dose. Remedication was not allowed within 2 hours post-dose.

Efficacy was unaffected by the presence of aura; by the gender, or age of the patient; or by concomitant use of common migraine prophylactic drugs (eg, beta-blockers, calcium channel blockers, tricyclic antidepressants) or oral contraceptives. In two additional similar studies, efficacy was unaffected by relationship to menses.没有足够的数据来评估种族对功效的影响。

Maxalt-MLT Orally Disintegrating Tablets

The efficacy of Maxalt-MLT was established in two multicenter, randomized, placebo-controlled trials that were similar in design to the trials of Maxalt Tablets (Studies 5 and 6).指导患者治疗中度至重度头痛。 Patients treated in these studies were primarily female (88%) and Caucasian (95%), with a mean age of 42 years (range 18-72).

In both studies, the percentage of patients achieving headache response 2 hours after treatment was significantly greater in patients who received either Maxalt-MLT 5 or 10 mg compared to those who received placebo. The results from Studies 5 and 6 are summarized in Table 3 .

The estimated probability of achieving an initial headache response by 2 hours following treatment with Maxalt-MLT in pooled Studies 5 and 6 is depicted in Figure 3 .

Figure 3: Estimated Probability of Achieving an Initial Headache Response with Maxalt-MLT by 2 Hours in Pooled Studies 5 and 6 *

* Figure 3 shows the Kaplan-Meier plot of the probability over time of obtaining headache response (no or mild pain) following treatment with Maxalt-MLT or placebo. The averages displayed are based on pooled data from 2 placebo-controlled, outpatient trials providing evidence of efficacy (Studies 5 and 6). Patients taking additional treatment or not achieving headache response prior to 2 hours were censored at 2 hours.

For patients with migraine-associated photophobia and phonophobia at baseline, there was a decreased incidence of these symptoms following administration of Maxalt-MLT as compared to placebo.

Two to 24 hours following the initial dose of study treatment, patients were allowed to use additional treatment for pain response in the form of a second dose of study treatment or other medication. The estimated probability of patients taking a second dose or other medication for migraine over the 24 hours following the initial dose of study treatment is summarized in Figure 4 .

Figure 4: Estimated Probability of Patients Taking a Second Dose of Maxalt-MLT or Other Medication for Migraines Over the 24 Hours Following the Initial Dose of Study Treatment in Pooled Studies 5 and 6 *

* This Kaplan-Meier plot is based on data obtained in 2 placebo-controlled outpatient clinical trials (Studies 5 and 6). Patients not using additional treatments were censored at 24 hours. The plot includes both patients who had headache response at 2 hours and those who had no response to the initial dose. Remedication was not allowed within 2 hours post-dose.

Pediatric Patients 6 to 17 Years of Age

The efficacy of Maxalt-MLT in pediatric patients 6 to 17 years was evaluated in a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group clinical tri