1.适应症和用途

高血压

Bystolic被指定用于治疗高血压，降低血压[见临床研究（ 14.1 ）]。 bystolic可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用[见药物相互作用（ 7 ）]。

降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在多种药理学类别的降压药的对照试验中已经看到了这些益处，包括该药主要属于的那类。没有可证明Bystolic降低风险的对照试验。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

2.剂量和给药

高血压

Bystolic的剂量必须根据患者需要进行个性化设置。对于大多数患者，推荐的起始剂量是每天一次5 mg，有或没有食物，作为单一疗法或与其他药物联合使用。对于需要进一步降低血压的患者，剂量可以每2周增加一次，最高40 mg。更频繁的给药方案不太可能是有益的。

肾功能不全

对于严重肾功能不全（ClCr低于30 mL / min）的患者，建议的初始剂量为2.5 mg，每天一次；如果需要，慢慢滴定。尚未在接受透析的患者中研究Bystolic [见临床药理学（ 12.4 ）]。

肝功能不全

对于中度肝功能不全的患者，建议的初始剂量为每天2.5 mg；每天一次。如果需要，慢慢滴定。尚未对重度肝功能不全患者进行Bystolic的研究，因此不建议在该人群中使用Bystolic [请参见临床药理学（ 12.4 ）]。

亚群

老年患者

无需调整老年人的剂量[见特定人群的使用（ 8.5 ）]。

CYP2D6多态性

CYP2D6代谢不良的患者无需调整剂量。在不良代谢者中观察到的临床疗效和安全性与广泛代谢者相似[见临床药理学（ 12.3 ）]。

3.剂量形式和强度

Bystolic可作为片剂口服使用，其中含有相当于2.5、5、10和20 mg奈必洛尔的奈必洛尔盐酸盐。

Bystolic药片为三角形，双凸，未刻痕，按颜色区分，在一侧刻有“ FL ”，在另一侧刻有毫克数（2.5、5、10或20）。

4.禁忌症

在以下情况下禁用Bystolic：

•

严重心动过缓

•

心脏传导阻滞大于一级

•

心源性休克患者

•

代偿性心力衰竭

•

病态鼻窦综合症（除非有永久性起搏器）

•

严重肝功能不全的患者（Child-Pugh> B）

•

对本产品任何成分过敏的患者。

5.警告和注意事项

突然停止治疗

请勿在冠心病患者中突然停止Bystolic治疗。据报道，突然停止使用β-受体阻滞剂治疗后，冠心病患者会出现严重的心绞痛加重，心肌梗塞和室性心律失常。心肌梗塞和室性心律失常可伴有或不伴有心绞痛的急性发作。警告没有明显冠状动脉疾病的患者不要中断治疗或突然停药。与其他β受体阻滞剂一样，当计划停用Bystolic时，请仔细观察并建议患者减少体育锻炼。如果可能，在1至2周内逐渐缩小Bystolic。如果心绞痛恶化或出现急性冠状动脉供血不足，应立即（至少暂时）重新启动Bystolic。

心绞痛和急性心肌梗死

未对伴有心绞痛或近期心梗的患者进行Bystolic研究。

支气管痉挛性疾病

通常，患有支气管痉挛疾病的患者不应接受β受体阻滞剂。

麻醉与大手术

由于停用β受体阻滞剂会增加心梗和胸痛的风险，因此已经使用β受体阻滞剂的患者通常应在整个围手术期继续治疗。如果要在手术期间继续使用Bystolic，请在使用降低心肌功能的麻醉剂（例如乙醚，环丙烷和三氯乙烯）时密切监视患者。如果在大手术之前撤消β受体阻滞剂治疗，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力就会下降，可能会增加全身麻醉和手术程序的风险。

Bystolic的β阻断作用可以通过β激动剂（例如多巴酚丁胺或异丙肾上腺素）逆转。但是，此类患者可能会长期处于严重的低血压状态。另外，已经报道了使用β-受体阻滞剂难以重新启动和维持心跳。

糖尿病和低血糖

β受体阻滞剂可能掩盖了某些低血糖表现，特别是心动过速。非选择性β受体阻滞剂可能会增强胰岛素引起的低血糖，并延迟血清葡萄糖水平的恢复。尚不清楚奈必洛尔是否具有这些作用。向患有自发性低血糖症的患者和接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者提供有关这些可能性的建议。

甲状腺毒症

β受体阻滞剂可能掩盖甲亢的临床体征，例如心动过速。 β受体阻滞剂突然停用可能会加剧甲状腺功能亢进症的症状，或引发甲状腺风暴。

周边血管疾病

β受体阻滞剂可导致或加重外周血管疾病患者的动脉供血不足症状。

非二氢吡啶钙通道阻滞剂

由于在维拉帕米和地尔硫卓类型的β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂治疗的患者中存在明显的负性变力作用和变时性作用，因此应监测同时使用这些药物治疗的患者的心电图和血压。

与CYP2D6抑制剂一起使用

奈必洛尔的暴露随着CYP2D6的抑制而增加[见药物相互作用（ 7 ）] 。 Bystolic的剂量可能需要减少。

肾功能受损

严重肾功能不全患者的奈必洛尔肾清除率降低。尚未在接受透析的患者中研究Bystolic [参见临床药理学（ 12.4 ）和剂量与给药方法（ 2.1 ）] 。

肝功能受损

中度肝功能不全患者的奈必洛尔代谢降低。尚未对重度肝功能不全患者进行Bystolic的研究[见临床药理学（ 12.4 ）和剂量与给药方法（ 2.1 ）] 。

过敏反应的风险

服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对反复的意外，诊断或治疗挑战更具反应性。这类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

嗜铬细胞瘤

对于已知或疑似嗜铬细胞瘤的患者，在使用任何β受体阻滞剂之前应先启动α受体阻滞剂。

6.不良反应

临床研究经验

已对Bystolic在高血压患者和心力衰竭患者中的​​安全性进行了评估。观察到的不良反应情况与该药的药理学和临床试验中患者的健康状况一致。下面提供了针对这些患者人群中每个人群的不良反应。排除的不良反应被认为太笼统而不能提供有益的信息，并且与药物的使用不合理相关，因为它们与所治疗的疾病有关或在治疗人群中非常普遍。

下述数据反映了全球6545例患者接受Bystolic的临床试验暴露，包括5038例接受高血压治疗的患者和其余1507例接受其他心血管疾病治疗的患者。剂量范围从0.5毫克到40毫克。患者接受Bystolic的治疗长达24个月，超过1900名患者接受了至少6个月的治疗，约1300名患者接受了一年以上的治疗。

高血压：在比较Bystolic和安慰剂的安慰剂对照临床试验中，有2.8％的奈必洛尔治疗患者和2.2％的安慰剂患者因不良反应而终止治疗。导致Bystolic停药的最常见不良反应是头痛（0.4％），恶心（0.2％）和心动过缓（0.2％）。

表1列出了在三项为期12周的安慰剂对照单药治疗试验中报告的紧急治疗不良反应，涉及1597例接受5 mg，10 mg或20-40 mg拜索替利治疗的高血压患者和205例接受安慰剂治疗的患者，在至少一个剂量组中，使用奈必洛尔治疗的患者的发生率至少为1％，大于使用安慰剂治疗的患者的发生率。

以下列出的是其他已报道的不良反应，在对照或开放标签试验中，超过4300例接受Bystolic治疗的患者的发生率至少为1％，但表1中已经出现的那些除外，这些术语太笼统而无法提供信息，轻微症状，或不太可能归因于药物的不良反应，因为它们在人群中很常见。在大多数情况下，在对照研究中以安慰剂治疗的患者观察到这些不良反应的频率相似。

身体整体：虚弱。

胃肠系统疾病：腹痛

代谢和营养失调：高胆固醇血症

神经系统疾病：感觉异常

实验室异常

在高血压患者的对照单药治疗试验中，Bystolic与BUN，尿酸，甘油三酸酯增加以及HDL胆固醇和血小板计数减少有关。

上市后经验

从全世界收到的Bystolic自发报告中发现了以下不良反应，但未在其他地方列出。由于严重性，报告频率或与Bystolic的潜在因果关系相结合，已选择将这些不良反应包括在内。人群中常见的不良反应通常被省略。由于这些不良反应是自愿报告的，来自不确定的人群，因此无法估算其发生频率或与Bystolic暴露建立因果关系：肝功能异常（包括AST，ALT和胆红素升高），急性肺水肿，急性肾功能不全衰竭，房室传导阻滞（第二级和第三级），支气管痉挛，勃起功能障碍，超敏反应（包括荨麻疹，变应性血管炎和血管水肿的罕见报道），低血压，心肌梗塞，瘙痒，牛皮癣，雷诺现象，周围性缺血//化，晕厥，血小板减少，各种皮疹和皮肤疾病，眩晕和呕吐。

7.药物相互作用

CYP2D6抑制剂

当Bystolic与CYP2D6抑制剂（奎尼丁，普罗帕酮，氟西汀，帕罗西汀等）共同给药时，请务必谨慎[见临床药理学（ 12.5 ）] 。

降压药

请勿将Bystolic与其他β受体阻滞剂一起使用。密切监视正在接受儿茶酚胺消耗药物（例如利血平或胍乙胺）的患者，因为增加的Bystolic的β-阻断作用可能会导致交感神经活动过度降低。对于正在接受Bystolic和可乐定的患者，在逐渐减少可乐定之前，应先停用Bystolic数天。

洋地黄苷

洋地黄苷和β受体阻滞剂均会减慢房室传导并降低心率。并用可能增加心动过缓的风险。

钙通道阻滞剂

Bystolic可以加剧心肌抑制药或AV传导抑制剂的作用，例如某些钙拮抗剂（尤其是苯烷基胺[verapamil]和苯并硫氮杂[diltiazem]类的钙拮抗剂）或抗心律不齐药，例如双吡yr胺。

8.在特定人口中的使用

怀孕

风险摘要

有关孕妇使用Bystolic的现有数据不足以确定是否存在与药物相关的不利发育结果的风险。孕妇高血压控制不佳会给母亲和胎儿带来风险。在妊娠晚期，使用β受体阻滞剂可能会增加新生儿发生低血压，心动过缓，血糖过低和呼吸抑制的风险[请参阅临床注意事项]。在器官发生过程中向怀孕大鼠口服奈必洛尔可导致胚胎胎儿和围产期致死，其剂量约等于最大推荐人类剂量（MRHD）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

在妊娠晚期，使用β受体阻滞剂治疗的高血压妇女的新生儿，患低血压，心动过缓，低血糖和呼吸抑制的风险可能增加。观察新生儿的低血压，心动过缓，低血糖和呼吸抑制症状，并进行相应处理。

数据

动物资料

已显示奈比洛尔以MRHD的约1.2倍或以mg / m 2为基础的40 mg /天可增加大鼠的胚胎-胎儿和围产期致死率。在围产期（妊娠后期，分娩和泌乳期）暴露时，大鼠的幼犬体重降低，分别为1.25和2.5 mg / kg。在5 mg / kg和更高剂量（MRHD的1.2倍）下，会产生延长的妊娠，难产和减少产妇护理，相应地增加晚期胎儿死亡和死产并降低出生体重，活产仔数和幼仔存活率。这些事件仅在围产期（晚期妊娠，分娩和哺乳期）给予奈比洛尔时发生。幼崽数量不足5 mg / kg，无法评估后代的繁殖性能。

在研究中，在怀孕的老鼠在器官发生过程中服用奈必洛尔时，在母体毒性剂量为20和40 mg / kg / day（是MRHD的5和10倍）时，观察到胎儿体重降低，并且胸骨和胸骨骨化相关的可逆性延迟很小胎儿体重减少，并且每天40 mg / kg / day（MRHD的10倍）的吸收发生少量增加。

在将奈必洛尔以高达20 mg / kg /天的剂量（为MRHD的10倍）给予怀孕兔子的研究中，未观察到对胚胎-胎儿活力，性别，体重或形态的不利影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中奈必洛尔的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。奈比洛尔存在于大鼠乳汁中[参见数据]。由于β受体阻滞剂有可能在哺乳婴儿（特别是心动过缓）中产生严重的不良反应，因此在哺乳期间不建议使用Bystolic。

数据

在哺乳期大鼠中，单次和重复剂量为2.5 mg / kg /天后4小时观察到最大牛奶水平的奈必洛尔不变。对于不变的奈必洛尔，大鼠幼崽摄入的日剂量（mg / kg体重）为水坝剂量的0.3％。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。由于发育毒性的特征不完整以及对长期生育的可能不利影响，尚未进行新生儿至18岁的儿科研究[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

幼体毒性数据

从出生后的第14天到出生后的第27天，每天向新生大鼠口服奈必洛尔的剂量显示，其突然暴露导致无法解释的死亡，其暴露剂量与单剂量10 mg的人类弱代谢者相同。在成年人暴露的一半处，没有发现死亡率。

在存活的大鼠中，暴露于大于或等于人类的暴露量时会出现心肌病。暴露于人类的两倍的雄性幼崽的精子总数减少，活动精子的总数和百分比也减少。

老人用

在美国资助的2800例安慰剂对照临床高血压研究中，有478例年龄在65岁以上。在老年和年轻患者之间未观察到疗效或不良事件发生率的总体差异。

心脏衰竭

在一项安慰剂对照试验中，对70岁以上慢性心力衰竭的2128例患者（1067 Bystolic，1061安慰剂）进行每日最大剂量10毫克的治疗，中位数为20个月，奈必洛尔未报告心衰恶化与安慰剂相比。但是，如果心力衰竭恶化，请考虑停用Bystolic。

10.过量

在临床试验和全球售后经验中，有报告称Bystolic服用过量。与Bystolic过量相关的最常见体征和症状是心动过缓和低血压。 Bystolic过量服用的其他重要不良反应包括心力衰竭，头晕，低血糖，疲劳和呕吐。与β-受体阻滞剂过量相关的其他不良反应包括支气管痉挛和心脏传导阻滞。

世界范围内最大的Bystolic摄入量涉及一名患者，该患者在自杀尝试中摄入了多达500 mg的Bystolic以及几百毫克的乙酰水杨酸片。该患者经历了过度水解，面色苍白，意识水平下降，运动减退，低血压，窦性心动过缓，低血糖，低钾血症，呼吸衰竭和呕吐。病人康复了。

由于药物广泛结合血浆蛋白，因此血液透析不会提高奈比洛尔清除率。

如果发生用药过量，请提供一般的支持性和特定的对症治疗。根据预期的药理作用和对其他β受体阻滞剂的建议，请考虑以下一般措施，包括在临床需要时停用Bystolic：

心动过缓：静脉注射阿托品。如果反应不充分，可以谨慎服用异丙肾上腺素或其他具有正变时性的药物。在某些情况下，可能需要经胸或经静脉起搏器放置。

低血压： 管理静脉输液和升压药。静脉内胰高血糖素可能是有用的。

心脏传导阻滞（二级或三级）： 异丙肾上腺素输注监测和治疗。在某些情况下，可能需要经胸或经静脉起搏器放置。

充血性心力衰竭：开始用洋地黄苷和利尿剂治疗。在某些情况下，请考虑使用正性肌力药和血管扩张药。

支气管痉挛：辖支气管扩张剂治疗诸如短效吸入β2激动剂和/或氨茶碱。

低血糖症：静脉注射葡萄糖。可能需要重复剂量的IV葡萄糖或胰高血糖素。

支持措施应持续到临床稳定为止。低剂量奈必洛尔的半衰期为12-19小时。

致电国家毒物控制中心（800-222-1222），以获取有关β受体阻滞剂过量治疗的最新信息。

11.说明

Bystolic（nebivolol）片剂中活性成分的化学名称为（1RS，1'RS）-1,1'-[（2RS，2'SR）-双（6-氟-3,4-二氢-2H- 1-苯并吡喃-2-基）]-2，2′-亚氨基二乙醇盐酸盐。奈比洛尔是由d-奈比洛尔和l-奈比洛尔组成的外消旋体，其立体化学名称分别为[SRRR]-奈比洛尔和[RSSS]-奈比洛尔。 Nebivolol的分子式为（C 22 H 25 F 2 NO 4 •HCl），具有以下结构式：

SRRR-或d-奈比洛尔盐酸盐

RSSS-或盐酸奈比洛尔

分子量：441.90克/摩尔

盐酸奈比洛尔是白色至几乎白色的粉末，可溶于甲醇，二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺，微溶于乙醇，丙二醇和聚乙二醇，极微溶于己烷，二氯甲烷和甲基苯。

作为口服片剂的拜斯托尔含有奈必洛尔盐酸盐，相当于2.5、5、10和20毫克奈必洛尔碱。此外，Bystolic包含以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，D＆C红色＃27湖色，FD＆C蓝色＃2湖色，FD＆C黄色＃6湖色，羟丙甲纤维素，一水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，预糊化淀粉，聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠。

12.临床药理学

奈比洛尔是一种β-肾上腺素受体阻断剂。在强代谢（大部分人口），并在剂量小于或等于10mg，奈必洛尔是优选β1个选择性。在弱代谢和在较高剂量下，奈必洛尔既抑制β1 -和β2 -肾上腺素能受体。奈比洛尔在治疗相关浓度时缺乏内在的拟交感神经和膜稳定活性。临床相应剂量的，Bystolic并不表明α肾上腺素能受体阻断活性。各种代谢物，包括葡糖醛酸苷，都有助于β受体阻滞活性。

作用机理

Bystolic的降压反应的作用机制尚未确定。可能涉及的因素包括：（1）心率降低，（2）心肌收缩力降低，（3）从大脑血管舒缩中心向周围的滋补交感性流出减少，（4）抑制肾素活性和（5）血管舒张并降低周围血管阻力。

药代动力学

奈必洛尔通过多种途径代谢，包括葡萄糖醛酸化和CYP2D6的羟基化。在CYP2D6广泛代谢者（大多数人）中，活性异构体（d-nebivolol）的有效半衰期约为12小时，在弱代谢者中为19小时，在弱代谢者中d-nebivolol的暴露显着增加。然而，这比平常的重要性要小，因为包括羟基代谢物和葡萄糖醛酸在内的代谢物（主要的循环代谢物）对β阻断活性有贡献。

剂量高达20mg的EMs和PMs中的d-奈必洛尔血浆水平与剂量成正比。 l-nebivolol的暴露量高于d-nebivolol，但由于d-nebivolol的β受体亲和力比l-nebivolol高1000倍，因此l-nebivolol对药物活性的影响很小。在相同剂量下，PM的d-奈必洛尔的Cmax和AUC比EM高5倍。 d-奈必洛尔在EM中每天重复一次，累积约1.5倍。

吸收性

Bystolic的吸收类似于口服溶液。绝对生物利用度尚未确定。

在EM和PM中，平均血浆血浆奈必洛尔浓度出现在给药后约1.5至4小时。

食物不会改变奈必洛尔的药代动力学。在进食条件下，奈必洛尔葡糖醛酸略有降低。可以服用Bystolic而不考虑进餐。

分配

奈必洛尔的体外人血浆蛋白结合率约为98％，主要与白蛋白结合，并且与奈必洛尔浓度无关。

代谢

奈比洛尔主要通过母体的直接葡萄糖醛酸糖苷化代谢，在较小程度上通过N-脱烷基化和细胞色素P450 2D6氧化代谢。其立体特异性代谢产物有助于药理活性[见药物相互作用（ 7 ）] 。

消除

单次口服14C-奈必洛尔后，EMs的尿液回收率为38％，粪便中回收率为44％，PMs的尿液回收率为67％，粪便中回收率为13％。基本上所有奈必洛尔都以多种氧化代谢产物或它们相应的葡糖醛酸苷结合物的形式排泄。

特殊人群的药代动力学

肝病

对于中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者，d-奈必洛尔血浆峰值浓度增加3倍，暴露（AUC）增加10倍，表观清除率降低86％。尚无针对严重肝功能不全患者的正式研究，应禁止奈必洛尔用于这些患者[参见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

肾病

轻度肾功能不全（ClCr 50至80 mL / min，n = 7）的患者服用5 mg Bystolic后，奈必洛尔的表观清除率没有变化，而中度（ClCr 30至50 mL）的患者其奈比洛尔的清除率可忽略不计/ min，n = 9），但严重肾功能不全（ClCr <30 mL / min，n = 5）的患者清除率降低53％。尚未对透析患者进行任何研究[参见剂量和给药方法（ 2.1 ）]。

药物相互作用

可以预期抑制CYP2D6的药物会增加奈比洛尔的血浆水平。当Bystolic与该酶的抑制剂或诱导剂共同给药时，应密切监测患者并根据血压反应调整奈必洛尔剂量。体外研究表明，在治疗上相关的浓度下，d-和l-奈比洛尔不会抑制任何细胞色素P450途径。

地高辛 在14位健康的成年人中，连续10天服用Bystolic（每天一次10毫克）和digoxin（每天一次0.25 mg）导致地高辛或奈比洛尔的药代动力学无明显变化[见药物相互作用（ 7 ）]。

华法林： 在每次服用10毫克华法林后，服用Bystolic（每天10毫克，连续10天）不会导致奈比洛尔或R-或S-华法林的药代动力学显着变化。同样，奈韦洛尔对华法林的抗凝活性也没有显着影响，如通过凝血酶原时间和单次服用10毫克华法林后0至144小时的INR曲线对12名健康成人志愿者进行评估。

利尿剂： 在健康成人中，奈比洛尔（nebivolol）（每天10 mg，连续10天），速尿（40 mg单剂量），氢氯噻嗪（25 mg，每天10天，每天）或螺内酯（25 mg，每天10天，每天）之间没有药代动力学相互作用。

雷米普利：在15名健康的成年志愿者中，同时服用Bystolic（每天一次10毫克）和雷米普利（每天一次5mg）10天，未产生药代动力学相互作用。

洛沙坦： 在20名健康成人志愿者中同时使用Bystolic（单剂10 mg）和losartan（单剂50 mg）不会导致药代动力学相互作用。

氟西汀： 氟西汀是一种CYP2D6抑制剂，在单剂量10 mg奈必洛尔之前每天以20 mg的剂量连续21天给予10位健康成年人，导致d-AUC的AUC升高8倍，C max升高3倍。奈比洛尔[参见药物相互作用（ 7 ）]。

组胺2受体拮抗剂： 雷尼替丁（150 mg每天两次）的共同给药对奈必洛尔（5 mg单剂）的药代动力学没有影响。西咪替丁（400 mg，每日两次）可导致d-奈必洛尔血浆水平增加23％。

木炭： 奈必洛尔（10毫克单一剂量）的药物动力学没有受到重复共同施用（4，8，12，16，22，奈必洛尔给药后28,36和48小时）的活性炭（Actidose®-Aqua）。

西地那非： 奈必洛尔和西地那非的共同给药分别使西地那非的AUC和C max分别降低21％和23％。 d-奈必洛尔对C max和AUC的影响也很小（<20％）。对生命体征（如脉搏和血压）的影响约为西地那非和奈必洛尔的影响之和。

其他伴随药物： 使用源自高血压患者的人群药代动力学分析，观察到以下药物对奈必洛尔的药代动力学没有影响：对乙酰氨基酚，乙酰水杨酸，阿托伐他汀，埃索美拉唑，布洛芬，左甲状腺素钠，二甲双胍，西地那非或辛伐他汀。

蛋白质结合： 在存在高浓度地西epa，地高辛，二苯乙内酰脲，依那普利，氢氯噻嗪，丙咪嗪，吲哚美辛，普萘洛尔，磺胺二甲嘧啶，甲苯磺丁酰胺或华法林的情况下，奈必洛尔与人血浆蛋白的体外结合程度未见任何有意义的变化。此外，奈比洛尔在治疗浓度下并未显着改变以下药物的蛋白质结合：地西epa，地高辛，二苯乙内酰脲，氢氯噻嗪，丙咪嗪或华法林。

13.非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期两年的奈必洛尔对小鼠的研究中，以40 mg / kg /天的剂量观察到睾丸Leydig细胞增生和腺瘤的发生率在统计学上有显着增加（是40 mg / m 3时人类最大推荐剂量的5倍） 2基础）。小鼠的剂量约等于最大推荐人剂量的0.3或1.2倍，未见类似结果。在接受了奈必洛尔剂量2.5、10和40 mg / kg /天（相当于最大推荐人剂量的0.6、2.4和10倍）的Wistar大鼠的24个月研究中，没有观察到致瘤作用的证据。二氢睾丸激素的共同给药可降低血液中的LH水平并预防Leydig细胞增生，这与奈必洛尔对小鼠的间接LH介导的作用相一致，并且认为与人类临床无关。

在健康的男性志愿者中进行了一项随机，双盲，安慰剂和主动控制的平行组研究，以确定奈必洛尔对肾上腺功能，促黄体生成激素和睾丸激素水平的影响。这项研究表明，每天服用10 mg奈必洛尔6周，对ACTH刺激的平均血清皮质醇AUC 0-120分钟，血清LH或血清总睾丸激素无明显影响。

在雄性大鼠和小鼠中，≥40 mg / kg /天（分别是MRHD的10倍和5倍）观察到对精子发生的影响。对于大鼠，对精子发生的作用没有逆转，在恢复的四周内可能已经恶化。奈必洛尔对小鼠精子的作用是部分可逆的。

诱变：在一系列测定中进行测试时，奈必洛尔没有遗传毒性（Ames，体外小鼠淋巴瘤TK +/- ，体外人外周血淋巴细胞染色体畸变，体内黑腹果蝇性连锁隐性致死性和体内小鼠骨髓微核测试）。

14.临床研究

高血压

在三个随机，双盲，多中心，安慰剂对照试验中，以1.25至40 mg的剂量连续12周证明了Bystolic作为单一疗法的抗高血压功效（研究1、2和3）。第四项安慰剂对照试验证明，在血压控制不佳的患者中，与5种或20 mg剂量的Bystolic联合使用，最多可与另外两种其他降压药（ACEI抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂和噻嗪类利尿剂）同时使用，从而具有额外的降压作用。 。

这三项单药治疗试验共纳入2016年轻度至中度高血压患者（1811 Bystolic，205安慰剂），其基线舒张压（DBP）为95至109 mmHg。患者每天接受Bystolic或安慰剂一次，持续12周。这些单一疗法试验中的两项（研究1和2）研究了平均高血压年龄为54岁的1716例患者，其中男性为55％，非白种人为26％，糖尿病为7％，基因分型为6％。第三次单药治疗试验（研究3）研究了300名平均年龄为51岁的黑人患者，男性45％，糖尿病14％和3％的PM。

表2列出了每项研究的安慰剂减去后的血压降低量。大多数研究表明，对5 mg以上剂量的反应增加。

* p <0.05，基于成对比较与安慰剂

¶研究仅招收非洲裔美国人。

^研究一种或两种其他抗高血压药物。

Study 4 enrolled 669 patients with a mean age of 54 years, 55% males, 54% Caucasians, 29% Blacks, 15% Hispanics, 1% Asians, 14% diabetics, and 5% PMs. Bystolic, 5 mg to 20 mg, administered once daily concomitantly with stable doses of up to two other antihypertensive agents (ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and thiazide diuretics) resulted in significant additional antihypertensive effects over placebo compared to baseline blood pressure.

Effectiveness was similar in subgroups analyzed by age and sex. Effectiveness was established in Blacks, but as monotherapy the magnitude of effect was somewhat less than in Caucasians.

The blood pressure lowering effect of Bystolic was seen within two weeks of treatment and was maintained over the 24-hour dosing interval.

There are no trials of Bystolic demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension, but at least one pharmacologically similar drug has demonstrated such benefits.

16.供应/存储和处理方式

Bystolic is available as tablets for oral administration containing nebivolol hydrochloride equivalent to 2.5, 5, 10, and 20 mg of nebivolol.

Bystolic tablets are triangular-shaped, biconvex, unscored, differentiated by color and are engraved with “ FL ” on one side and the number of mg (2 ½, 5, 10, or 20) on the other side. Bystolic tablets are supplied in the following strengths and package configurations:

Store at 20° to 25°C (68° to 77°F) [see USP for Controlled Room Temperature].

Dispense in a tight, light-resistant container as defined in the USP using a child-resistant closure.

17.患者咨询信息

See FDA-approved patient labeling ( Patient Information ).

•

Patient Advice

Advise patients to take Bystolic regularly and continuously, as directed. Bystolic can be taken with or without food. If a dose is missed, take the next scheduled dose only (without doubling it). Do not interrupt or discontinue Bystolic without consulting the physician.

Patients should know how they react to this medicine before they operate automobiles, use machinery, or engage in other tasks requiring alertness.

Advise patients to consult a physician if any difficulty in breathing occurs, or if they develop signs or symptoms of worsening congestive heart failure such as weight gain or increasing shortness of breath, or excessive bradycardia.

Caution patients subject to spontaneous hypoglycemia, or diabetic patients receiving insulin or oral hypoglycemic agents, that β-blockers may mask some of the manifestations of hypoglycemia, particularly tachycardia.

发行人：

艾尔建美国公司

麦迪逊，新泽西州07940

分配者：

Cardinal Health

Dublin, OH 43017

Licensed from Mylan Laboratories, Inc.

Actidose ® -Aqua is a registered trademark of Paddock Laboratories, LLC

Bystolic ® is a registered trademark of Allergan Sales, LLC.

获得专利。 See www.allergan.com/patents

©2019艾尔建（Allergan）。版权所有。

v 2.1USPI1402

患者信息

Bystolic ®