适应症和用途

成人心力衰竭

Entresto可以降低慢性心力衰竭（NYHA II-IV级）和射血分数降低的患者因心力衰竭而导致心血管死亡和住院的风险。

Entresto通常与其他心力衰竭疗法联合使用，以代替ACE抑制剂或其他ARB。

小儿心力衰竭

Entresto适用于一岁及以上小儿科患者的症状性心力衰竭伴系统性左心室收缩功能障碍。 Entresto可降低NT-proBNP并有望改善心血管预后。

剂量和给药

一般注意事项

禁忌Entresto与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂同时使用。如果从ACE抑制剂转换为Entresto，则在两种药物给药之间需要36个小时的冲洗期[参见禁忌症（4）和药物相互作用（7.1）] 。

成人心力衰竭

Entresto的建议起始剂量为每天两次口服49/51 mg。

2至4周后，将Entresto的剂量加倍，达到患者耐受的目标维持剂量97/103 mg，每天两次。

小儿心力衰竭

有关一岁以上小儿科患者的推荐剂量，请参见表1。每天两次口服推荐剂量。每2周调整一次儿科患者的剂量，具体取决于患者的耐受性。

口服混悬剂的制备

对于无法吞咽片剂的患者，可以按推荐的片剂剂量替换Entresto口服混悬剂。

Entresto 800 mg / 200 mL口服混悬液的制备浓度为4 mg / mL（屈比特尔/缬沙坦1.96 / 2.04 mg / mL）。在制备悬浮液时使用Entresto 49/51 mg片剂。

要制成800 mg / 200 mL（4 mg / mL）的口服混悬液，请将8片Entresto 49/51 mg薄膜衣片转移至研钵中。用研杵将片剂压成细粉。用杵添加60毫升的奥拉-PLUS®到研钵和磨碎轻轻10分钟，以形成均匀的悬浮液。添加140毫升ORA-甜®SF的成研钵和磨碎用杵另外10分钟，以形成均匀的悬浮液。将砂浆中的全部内容物转移到干净的200 mL琥珀色PET或玻璃瓶中。放置一个压入式奶瓶转接器，并用一个防儿童进入的瓶盖封闭奶瓶。

口服混悬液最多可保存15天。请勿在25°C（77°F）以上的温度下存放，也不要冷藏。每次使用前都要摇匀。

* ORA-甜SF®和ORA-PLUS®是围场实验室，Inc.的商标。

未服用ACE抑制剂或ARB或先前服用低剂量这些药物的患者的剂量调整

在目前未服用ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）的患者中，以及以前服用过小剂量这些药物的患者，应以通常推荐起始剂量的一半开始服用Entresto。起始后，增加剂量以遵循建议的剂量逐步增加[见剂量和用法（2.2，2.3）] 。

注意：使用口服混悬液，每天两次以0.8 mg / kg的体重启动40至50 kg的儿科患者[参见剂量和用法（2.3，2.4）] 。

严重肾功能不全的剂量调整

在患有严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2 ）的成人和儿童患者中，以通常推荐的起始剂量的一半开始Entresto。起始后，增加剂量以遵循建议的剂量逐步增加[见剂量和用法（2.2，2.3）] 。

注意：使用口服混悬液，每天两次以0.8 mg / kg的体重启动40至50 kg的儿科患者[参见剂量和用法（2.3，2.4）] 。

轻度肝功能损害无需调整起始剂量。

不建议在严重肝功能不全的患者中使用。

肝功能不全的剂量调整

在患有中度肝功能不全（Child-Pugh B分类）的成人和儿科患者中，以通常推荐起始剂量的一半开始Entresto治疗。起始后，增加剂量以遵循建议的剂量逐步增加[见剂量和用法（2.2，2.3）] 。

注意：使用口服混悬液，每天两次以0.8 mg / kg的体重启动40至50 kg的儿科患者[参见剂量和用法（2.3，2.4）] 。

对于轻度或中度肾功能不全，无需调整起始剂量。

剂量形式和强度

Entresto以未得分，椭圆形，薄膜衣片的形式提供，具有以下优点：

Entresto 24/26 mg（沙必比尔24 mg和缬沙坦26 mg）是紫罗兰色白色，一侧凹陷有“ NVR”，另一侧凹陷了“ LZ”。

Entresto 49/51 mg（沙必特利49 mg和缬沙坦51 mg）为浅黄色，凹陷处一侧带有“ NVR”，另一侧带有“ L1”。

Entresto 97/103 mg（沙屈比尔97 mg和缬沙坦103 mg）为浅粉红色，凹陷处有“ NVR”，另一侧有“ L11”。

禁忌症

禁忌Entresto：

• 对任何成分过敏的患者
• 有既往ACE抑制剂或ARB疗法相关血管性水肿病史的患者[见警告和注意事项（5.2）]
• 与ACE抑制剂同时使用。不要在改用或改用ACE抑制剂后36个小时内服用[请参阅药物相互作用（7.1）]
• 糖尿病患者同时使用阿利吉仑[见药物相互作用（7.1）]

警告和注意事项

胎儿毒性

对孕妇服用Entresto可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。如果检测到怀孕，请考虑使用其他药物治疗并停用Entresto。但是，如果没有合适的替代方法替代影响肾素-血管紧张素系统的药物，并且认为该药物可挽救母亲的生命，请告知孕妇胎儿的潜在危险[请参见“特定人群的使用（8.1）”。 ] 。

血管性水肿

Entresto可能引起血管性水肿。在PARADIGM-HF的双盲期，接受恩曲妥治疗的患者有0.5％，依那普利治疗的患者有0.2％有血管性水肿[见不良反应（6.1）] 。如果发生血管性水肿，请立即中断Entresto，提供适当的治疗，并监测气道是否受损。不得重新管理Entresto。在确诊的血管性水肿病例中，肿胀仅限于面部和嘴唇，一般情况下无需治疗即可缓解病情，尽管抗组胺药可缓解症状。

与喉头水肿相关的血管性水肿可能是致命的。如果舌，声门或喉部受累，可能导致气道阻塞，应进行适当的治疗，例如皮下肾上腺素/肾上腺素溶液1：1000（0.3 mL至0.5 mL），并采取必要的措施以确保维持专利气道。

与非黑人患者相比，黑人的Entresto与更高的血管性水肿发生率有关。

既往有血管水肿病史的患者可能因Entresto患血管水肿的风险增加[见不良反应（6.1）] 。 Entresto不得用于已知与先前ACE抑制剂或ARB治疗有关的血管性水肿病史的患者[参见禁忌症（4）] 。遗传性血管性水肿患者不宜使用Entresto。

低血压

Entresto会降低血压，并可能导致症状性低血压。具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者，例如体质和/或盐分减少的患者（例如，正在接受大剂量利尿剂治疗的患者）处于较高的风险中。在PARADIGM-HF的双盲期间，Entresto治疗的患者18％和依那普利治疗的患者12％报告称低血压为不良事件[见不良反应（6.1）] ，而据报道低血压为严重不良事件。两个治疗组中约有1.5％的患者。在服用Entresto之前以正确的体积或盐分耗尽或以较低剂量开始。如果发生低血压，应考虑调整利尿剂的剂量，同时使用降压药以及治疗其他原因引起的低血压（例如血容量不足）。如果采取了上述措施，如果低血压持续存在，请减少剂量或暂时停用Entresto。通常不需要永久终止治疗。

肾功能受损

抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的结果是，预期在接受Entresto治疗的易感人群中肾功能会下降。在PARADIGM-HF的双盲期间，Entresto和enalapril组的5％患者均报告肾功能衰竭为不良事件[见不良反应（6.1）] 。在肾功能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活动的患者中（例如，严重充血性心力衰竭的患者），使用ACE抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗可导致尿少，进行性氮质血症以及急性肾炎失败和死亡。密切监测血清肌酐，并滴定或中断Entresto，这些患者的肾功能出现临床上的显着下降[请参见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3）] 。

与所有影响RAAS的药物一样，Entresto可能会增加患有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者的血尿素和血清肌酐水平。在肾动脉狭窄的患者中，监测肾功能。

高钾血症

通过对RAAS的作用，Entresto可能会发生高钾血症。在PARADIGM-HF的双盲期间，Entresto治疗的患者12％和依那普利治疗的患者14％报告高钾血症为不良事件[见不良反应（6.1）] 。定期监测血清钾并适当治疗，尤其是在存在高钾血症危险因素（例如严重肾功能不全，糖尿病，醛固酮缺乏症或高钾饮食）的患者中。可能需要减少Entresto的剂量或中断剂量[请参阅剂量和用法（2.6）] 。

不良反应

在标签其他部分出现的临床上显着的不良反应包括：

• 血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 肾功能受损[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 高钾血症[请参阅警告和注意事项（5.5）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人心力衰竭

在PARADIGM-HF试验中，受试者需要分别进入连续的依那普利和Entresto磨合期（中位数）分别为15天和29天，然后才进入比较Entresto和依那普利的随机双盲期。在依那普利磨合期，有1,102例患者（10.5％）被永久终止研究，其中5.6％的患者因不良事件，最常见的是肾功能不全（1.7％），高钾血症（1.7％）和低血压（1.4％）。在Entresto磨合期间，另有10.4％的患者永久终止治疗，其中5.9％是由于不良事件，最常见的是肾功能不全（1.8％），低血压（1.7％）和高钾血症（1.3％）。由于采用这种磨合设计，因此下文所述的不良反应速率低于实际预期。

在双盲期间，评估了4,203例接受Entresto治疗的患者和4,229例接受依那普利治疗的患者的安全性。在PARADIGM-HF中，随机分配至Entresto的患者接受了长达4.3年的治疗，中位暴露时间为24个月。 3,271名患者接受了一年以上的治疗。在接受Entresto治疗的患者中有450（10.7％）因接受双盲治疗期间的不良事件而中止治疗，在接受依那普利治疗的患者中有516（12.2％）人中止了治疗。

表2显示了在双盲期接受Entresto治疗的患者中发生不良反应的发生率≥5％。

在PARADIGM-HF试验中，依那普利和恩特雷斯托磨合期的血管性水肿发生率为0.1％。在双盲期间，Entresto治疗的患者的血管性水肿发生率高于依那普利（分别为0.5％和0.2％）。黑人患者中，Entresto患血管性水肿的发生率为2.4％，依那普利为0.5％ [见警告和注意事项（5.2）] 。

据报道，在PARADIGM-HF的双盲期间，Entresto治疗的患者中有2.1％接受了矫正，而依那普利治疗的患者中仅有1.1％接受了矫正。 Entresto治疗的患者中有1.9％跌倒，而依那普利治疗的患者中有1.3％跌倒。

小儿心力衰竭

在接受Entresto治疗的1到<18岁的小儿患者中观察到的不良反应与在成年患者中观察到的一致。

实验室异常

血红蛋白和血细胞比容

在PARADIGM-HF双盲治疗期间，在接受Entresto和依那普利治疗的患者中，约有5％的患者血红蛋白/血细胞比容降低了> 20％。

血清肌酐

在依那普利磨合期患者中有1.4％的患者和在Entresto磨合期患者中有2.2％的患者血清肌酐升高> 50％。在双盲期间，接受恩曲妥和依那普利治疗的患者中约有16％的血清肌酐升高> 50％。

血清钾

在依那普利和恩特雷斯托的磨合期中，约有4％的患者钾浓度> 5.5 mEq / L。在双盲期间，接受恩替妥和依那普利治疗的患者中约有16％的钾浓度> 5.5 mEq / L。

上市后经验

在上市后的经验中还报告了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应，包括皮疹，瘙痒和过敏反应

药物相互作用

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的双重阻断

禁忌Entresto与ACE抑制剂同时使用，因为血管性水肿的风险增加[见禁忌症（4）] 。

避免将Entresto与ARB一起使用，因为Entresto包含血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦。

糖尿病患者禁忌同时使用Entresto和阿利吉仑[见禁忌症（4）] 。肾功能不全的患者（eGFR <60 mL / min / 1.73 m 2 ）避免与阿利吉仑一起使用。

保钾利尿剂

与其他阻断血管紧张素II或其作用的药物一样，并用保钾利尿剂（例如螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利），补钾剂或含钾的盐替代品可能导致血清钾增加[请参阅警告和注意事项（ 5.5）] 。

非甾体类抗炎药（NSAID），包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）

在年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能受损的患者中，与Entresto并用NSAIDs（包括COX-2抑制剂）可能会导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测肾功能。

锂

据报道，在将锂与血管紧张素II受体拮抗剂同时给药期间，血清锂浓度和锂毒性增加。与Entresto一起使用时监测血清锂水平。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

对孕妇服用Entresto可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。在动物繁殖研究中，器官发生过程中的Entresto治疗导致大鼠和兔子的胚胎致死率增加，兔子的致畸性增加。如果检测到怀孕，请考虑使用其他药物治疗并停用Entresto。但是，如果除了用影响肾素-血管紧张素系统的药物进行治疗之外，没有其他合适的替代方法，并且如果该药物被认为可以挽救母亲的生命，请告知孕妇胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

孕妇羊水过少在妊娠中期和晚期使用影响肾素-血管紧张素系统的药物可导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全，骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压和死亡。

进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。如果发现羊水过少，请考虑其他药物治疗。密切观察有子宫内低血压，少尿和高钾血症的婴儿在子宫内接触Entresto的历史。在有子宫内Entresto暴露史的新生儿中，如果发生少尿或低血压，则可支持血压和肾脏灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压和替代肾功能。

数据

动物资料

≥49 mg沙比特利/ 51 mg valsartan / kg / day的剂量（≤0.14 [LBQ657，活性代谢产物]和最大推荐人剂量的1.5 [valsartan]倍），在器官发生过程中进行恩特雷斯托治疗可导致大鼠胚胎致死率增加。根据血浆药物浓度-时间曲线[AUC]下的面积，每天两次）[MRHD]为每天97/103 mg；兔子≥5 mg沙必比尔/ 5 mg缬沙坦/ kg /天时，兔子（4倍和0.06）分别在缬沙坦和LBQ657 AUC的基础上将MRHD折叠）。 Entresto具有致畸性，原因是胎儿脑积水的发生率低，并伴有母体毒性，在兔子中，Entresto的剂量≥5 mg沙必特尔/ 5 mg缬沙坦/ kg /天时观察到这种致畸作用。 Entresto对胚胎-胎儿的不利影响归因于血管紧张素受体拮抗剂的活性。

在大鼠中进行屈巴特尔剂量至多750 mg / kg /天（基于LBQ657 AUC的MRHD的4.5倍）和缬沙坦在剂量至多600 mg / kg /天（MRHD的0.86倍）时的出生前和产后发育研究（根据AUC）的数据表明，在器官发生，妊娠和哺乳期间使用Entresto进行治疗可能会影响幼崽的发育和存活。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在屈比特尔/缬沙坦，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。鼠乳中存在屈比特尔/缬沙坦。由于母乳喂养的婴儿可能会因接受沙屈比特/缬沙坦而引起严重不良反应，因此建议哺乳妇女在使用Entresto治疗期间不建议母乳喂养。

数据

在向哺乳期大鼠口服[ 14 C] Entresto（15 mg屈比特尔/ 15 mg缬沙坦/ kg）后，观察到LBQ657转移到牛奶中。向哺乳期大鼠口服3 mg / kg [ 14 C]缬沙坦后，观察到缬沙坦转移到牛奶中。

儿科用

在一项随机，双盲临床研究中，NT-proBNP从基线降低到12周可支持Entresto在1至<18岁的小儿心力衰竭患者中的​​安全性和有效性[见临床研究（14.2）] 。 NT-proBNP的分析包括90例6至18岁的患者和20例1至6岁的患者。

小于1岁的小儿患者尚未确定安全性和有效性。

动物资料

出生后第7天至PND 35或PND 70（年龄约等于通过青春期前发育或成年后的新生儿年龄）口服幼鼠的沙库比利，剂量≥400 mg / kg /天（约2倍）在Entresto儿科临床剂量为每天3.1 mg / kg的情况下，AUC暴露于Sacubitril的活性代谢物LBQ657，每天两次）导致体重，骨长和骨量减少。从PND 10到PND 20的体重减轻是短暂的，并且大多数骨参数的影响在治疗停止后是可逆的。 100 mg / kg /天的无观察不良作用水平（NOAEL）的暴露量约为Entresto每日两次3.1 mg / kg的AUC暴露于LBQ657的0.5倍。尚不清楚大鼠骨骼作用的潜在机制以及对小儿患者的可翻译性。

口服给予缬沙坦的PNS 7至PND 70（年龄约等于成人成年新生）的幼年大鼠在所有剂量水平下均产生持续性，不可逆转的肾脏损害。以AUC为基础，在1毫克/千克/天的最低测试剂量下的暴露量是Entresto每天两次剂量的3.1毫克/千克的暴露量的0.2倍。新生大鼠的这些肾脏作用代表了预期的夸大药理作用，如果在生命的前13天内对大鼠进行了治疗，则会观察到这种作用。

老人用

与总人群相比，在老年（≥65岁）或非常老年（≥75岁）患者中未观察到相关的药代动力学差异[见临床药理学（12.3）] 。

肝功能不全

对患有轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A级）给予Entresto不需要剂量调整。中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者的推荐起始剂量为每天两次24/26 mg。不推荐在严重肝功能不全（Child-Pugh C分类）的患者中使用Entresto，因为尚未对这些患者进行任何研究[见剂量和给药方法（2.6），临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全

轻度（eGFR 60至90 mL / min / 1.73 m 2 ）至中度（eGFR 30至60 mL / min / 1.73 m 2 ）肾功能不全的患者无需调整剂量。严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2 ）患者的推荐起始剂量为每天两次24/26 mg [参见剂量和用法（2.5），警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3） ）] 。

过量

关于Entresto在人类受试者中的超剂量方面，可获得的数据有限。在健康志愿者中，已经研究了单剂量的Entresto 583 mg屈比特瑞/ 617 mg缬沙坦和多剂量的437 mg屈比特瑞/ 463 mg缬沙坦（14天），并且耐受性良好。

由于Entresto的降压作用，低血压最可能是服用过量的结果。应提供对症治疗。

由于高蛋白结合，Entresto不太可能通过血液透析去除。

描述

Entresto（沙必比尔和缬沙坦）是中性溶酶抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂的组合。

Entresto包含一种复合物，该复合物由沙比特利和缬沙坦的阴离子形式，钠阳离子和水分子组成，摩尔比分别为1：1：3：2.5。口服后，该复合物分解为沙比特利（进一步被代谢为LBQ657）和缬沙坦。该配合物在化学上被描述为十八烷基六（4-{[（（1S，3R）-1-（[[1,1'-联苯] -4-基甲基）-4-乙氧基-3-甲基-4-氧丁基]氨基}- 4-氧代丁酸酯）六（N-戊酰基-N-{[2′-（（1H-四唑-1-id-5-基）[1,1′-联苯] -4-基]甲基} -L-戊酸酯-水（1/15）。

其经验式（半五水合物）是C 48 H 55 N 6 O 8的Na 3 2.5 H 2 O.其分子量为957.99和其概略结构式为：

Entresto可作为薄膜包衣片剂用于口服给药，其中含有24 mg屈比特利和26 mg缬沙坦。 49毫克沙屈比特和51毫克缬沙坦; 97毫克的沙屈比特和103毫克的缬沙坦。片剂中的非活性成分是微晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，交聚维酮，硬脂酸镁（植物来源），滑石粉和胶体二氧化硅。薄膜包衣的非活性成分是羟丙甲纤维素，二氧化钛（E 171），聚乙二醇4000，滑石粉和氧化铁红（E 172）。 24 mg屈比特尔和26 mg缬沙坦片，97 mg屈比特尔和103 mg缬沙坦片的薄膜衣也含有氧化铁黑（E 172）。 49毫克沙必特和51毫克缬沙坦片的薄膜衣含有氧化铁黄（E 172）。

临床药理学

作用机理

Entresto包含一种中性溶酶抑制剂沙必利和一种血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦。 Entresto通过LBQ657（前药沙必比的活性代谢物）抑制中性溶酶（中性内肽酶； NEP），并通过缬沙坦阻断1型血管紧张素II（AT 1 ）受体。 Entresto在心力衰竭患者中对心血管和肾脏的影响归因于LBQ657通过脑啡肽酶降解的肽（如利钠肽）水平增加，同时缬沙坦同时抑制血管紧张素II的作用。缬沙坦通过选择性地阻断AT 1受体来抑制血管紧张素II的作用，并且还抑制血管紧张素II依赖性醛固酮的释放。

药效学

在健康受试者和心力衰竭患者中单次和多次给药后，评估了Entresto的药效学作用，并与同时中性溶酶抑制和肾素-血管紧张素系统阻滞相一致。在一项为期7天的缬沙坦对照研究中，与缬沙坦相比，Entresto的射血分数降低（HFrEF）的患者导致尿钠排泄明显增加，尿中cGMP升高，血浆MR-proANP和NT-proBNP降低，这是持续的。

在一项针对HFrEF患者的21天研究中，Entresto显着增加了尿液ANP和cGMP和血浆cGMP，并降低了血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。血浆肾素活性增加和血浆肾素浓度证明，Entresto还阻断了AT 1受体。与依那普利相比，在PARADIGM-HF中，Entresto降低血浆NT-proBNP（不是中性溶酶底物），并增加血浆BNP（中性溶酶底物）和尿cGMP。

QT延长期：在针对健康男性受试者的全面QTc临床研究中，单剂量的Entresto 194 mg屈肘平/ 206 mg缬沙坦和583 mg屈肘平/ 617 mg缬沙坦对心脏复极没有影响。

淀粉样蛋白β：脑啡肽酶是参与从大脑和脑脊液（CSF）清除淀粉样蛋白β（Aβ）的多种酶之一。 Entresto 194的施用毫克sacubitril / 206毫克缬沙坦每日一次持续2周，以与增加在CSFAβ1-38与安慰剂相比，相关联的健康受试者;有在CSFAβ1-40或AβCSF 1-42的浓度没有变化。该发现的临床相关性未知[见非临床毒理学（13）] 。

血压：高血压患者在稳定状态下向Entresto添加50 mg单剂量西地那非（194 mg屈比特尔/ 206 mg缬沙坦，每天一次，持续5天）与血压（BP）的降低有关（〜5/4 （mmHg，收缩压/舒张压）与单独服用Entresto相比。

Entresto的共同给药不会显着改变静脉注射硝酸甘油的BP效果。

药代动力学

吸收性

口服后，Entresto分解为沙必比尔和缬沙坦。沙比特利进一步代谢为LBQ657。沙比特利，LBQ657和缬沙坦的血浆峰值浓度分别在0.5小时，2小时和1.5小时内达到。索必特利的口服绝对生物利用度估计≥60％。与其他市售片剂中的缬沙坦相比，Entresto中的缬沙坦具有更高的生物利用度。 Entresto中的26 mg，51 mg和103 mg缬沙坦分别相当于其他市售片剂中的40 mg，80 mg和160 mg缬沙坦。

每天两次服用Entresto之后，三天内即可达到沙必比尔，LBQ657和缬沙坦的稳态水平。在稳定状态下，沙必比尔和缬沙坦不会显着积累，而LBQ657会积累1.6倍。食物的肠胃道给药对沙比特利，LBQ657或缬沙坦的全身暴露无临床显着影响。尽管将Entresto与食物一起服用会减少缬沙坦的暴露，但这种减少并不会伴随临床上治疗效果的显着降低。因此，Entresto可以与食物一起或不与食物一起施用。

分配

沙必比尔，LBQ657和缬沙坦与血浆蛋白高度结合（94％至97％）。根据血浆和CSF暴露的比较，LBQ657在有限程度上（0.28％）穿过血脑屏障。缬沙坦和沙比特利的平均表观分布量分别为75 L和103L。

代谢

Sacubitril容易被酯酶转化为LBQ657。 LBQ657在很大程度上没有进一步代谢。缬沙坦代谢最少；仅约20％的剂量以代谢物的形式回收。在血浆中已发现低浓度（<10％）的羟基代谢物。

消除

口服后，尿中排泄了52％至68％的屈肘平（主要为LBQ657）和约13％的缬沙坦及其代谢物；粪便中有37％至48％的沙奎特利（主要是LBQ657）和缬沙坦及其代谢产物的86％排泄。从血浆中消除了沙奎特利，LBQ657和缬沙坦，其平均消除半衰期（T 1/2 ）分别约为1.4小时，11.5小时和9.9小时。

线性/非线性

在24 mg沙屈特尔/ 26 mg缬沙坦至194 mg沙比特尔/ 206 mg缬沙坦的Entresto剂量范围内，sacubitril，LBQ657和valsartan的药代动力学是线性的。

药物相互作用：

联合用药对Entresto的影响：

由于CYP450酶介导的沙必比尔和缬沙坦的代谢作用极小，因此与影响CYP450酶的药物合用预计不会影响Entresto的药代动力学。专门的药物相互作用研究表明，呋塞米，华法林，地高辛，卡维地洛，左炔诺孕酮/炔雌醇，氨氯地平，奥美拉唑，氢氯噻嗪（HCTZ），二甲双胍，阿托伐他汀和西地那非的组合并用不会改变对cucu的全身暴露或缬沙坦。

Entresto对联合用药的影响：

体外数据表明，沙必比尔抑制OATP1B1和OATP1B3转运蛋白。图1总结了Entresto对合并用药的药代动力学的影响。

图1：Entresto对合并用药的药代动力学的影响

特定人群

图2显示了特定人群对LBQ657和缬沙坦的药代动力学的影响。

图2：特定人群中Entresto的药代动力学

注意：Child-Pugh分类用于肝功能不全。

小儿患者：

在1至<18岁的小儿心力衰竭患者中，口服Entresto的0.8 mg / kg和3.1 mg / kg的口服药物，评估了Entresto的药代动力学。药代动力学数据表明，小儿和成年患者对Entresto的暴露相似。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌和诱变

在含有沙必比尔和缬沙坦的小鼠和老鼠中进行的致癌性研究并未发现恩曲妥的任何致癌性。雄性和雌性小鼠在1200 mg / kg /天的高剂量（HD）下的LBQ657 C max分别是人在MRHD时的14倍和16倍。 HD为400 mg / kg / day时，雄性和雌性大鼠的LBQ657 C max分别是MRHD的1.7和3.5倍。所研究的缬沙坦剂量（分别在小鼠和大鼠中分别为160和200 mg / kg / day的高剂量）分别约为MRHD的4倍和10倍（以mg / m 2为基础）。

用Entresto，sacubitril和valsartan进行的致突变性和致突变性研究未发现对基因或染色体水平的任何影响。

生育能力受损

恩曲妥斯对大鼠的生育力没有任何影响，剂量最高为73 mg沙必比尔/ 77 mg缬沙坦/ kg /天（分别以缬沙坦和LBQ657的AUC为基础，MRHD≤1.0倍和≤0.18倍） ）。

动物毒理学和/或药理学

在接受Entresto（24 mg沙比特利/ 26 mg valsartan / kg / day）治疗2周的年轻（2-4岁）食蟹猴中，评估了Entresto对CSF和脑组织淀粉样β浓度的影响。在这项研究中，Entresto影响了CSFAβ的清除，增加了CSF中CSFAβ的1-40、1-42和1-38水平。大脑中Aβ水平没有相应增加。此外，在对接受Entresto 146 mg沙比特利/ 154 mg缬沙坦/ kg /天治疗39周的食蟹猴的毒理学研究中，大脑中没有淀粉样β积累。

临床研究

临床试验中的剂量基于Entresto两种成分的总量，即24/26 mg，49/51 mg和97/103 mg分别称为50 mg，100 mg和200 mg。

成人心力衰竭

帕拉迪GM-HF

PARADIGM-HF是一项多国性，随机，双盲试验，对8442例有症状的慢性心力衰竭（NYHA II–IV级）和收缩功能障碍（左心室射血分数≤40％）的成年患者进行了Entresto和依那普利的比较。患者必须使用ACE抑制剂或ARB至少四周，并接受最大耐受剂量的β受体阻滞剂。筛查时收缩压<100 mmHg的患者被排除在外。

PARADIGM-HF的主要目标是确定在减少心血管（CV）合并死亡终点的风险方面，沙特比利和RAS抑制剂（缬沙坦）的组合Entresto是否优于单独的RAS抑制剂（依那普利）。因心力衰竭住院（HF）。

在停止使用现有的ACE抑制剂或ARB治疗后，患者进入连续的单盲磨合期，在此期间，他们每天两次接受enalapril 10 mg，随后是Entresto每天两次100 mg，增加到每天两次200 mg。 Patients who successfully completed the sequential run-in periods were randomized to receive either Entresto 200 mg (N = 4,209) twice-daily or enalapril 10 mg (N = 4,233) twice-daily. The primary endpoint was the first event in the composite of CV death or hospitalization for HF. The median follow-up duration was 27 months and patients were treated for up to 4.3 years.

The population was 66% Caucasian, 18% Asian, and 5% Black; the mean age was 64 years and 78% were male. At randomization, 70% of patients were NYHA Class II, 24% were NYHA Class III, and 0.7% were NYHA Class IV. The mean left ventricular ejection fraction was 29%. The underlying cause of heart failure was coronary artery disease in 60% of patients; 71% had a history of hypertension, 43% had a history of myocardial infarction, 37% had an eGFR < 60 mL/min/1.73m 2 , and 35% had diabetes mellitus. Most patients were taking beta-blockers (94%), mineralocorticoid antagonists (58%), and diuretics (82%). Few patients had an implantable cardioverter-defibrillator (ICD) or cardiac resynchronization therapy-defibrillator (CRT-D) (15%).

PARADIGM-HF demonstrated that Entresto, a combination of sacubitril and a RAS inhibitor (valsartan), was superior to a RAS inhibitor (enalapril), in reducing the risk of the combined endpoint of cardiovascular death or hospitalization for heart failure, based on a time-to-event analysis (hazard ratio [HR]: 0.80, 95% confidence interval [CI], 0.73, 0.87, p < 0.0001). The treatment effect reflected a reduction in both cardiovascular death and heart failure hospitalization; see Table 3 and Figure 3. Sudden death accounted for 45% of cardiovascular deaths, followed by pump failure, which accounted for 26%.

Entresto also improved overall survival (HR 0.84; 95% CI [0.76, 0.93], p = 0.0009) (Table 3). This finding was driven entirely by a lower incidence of cardiovascular mortality on Entresto.

The Kaplan-Meier curves presented below (Figure 3) show time to first occurrence of the primary composite endpoint (3A), and time to occurrence of cardiovascular death at any time (3B) and first heart failure hospitalization (3C).

Figure 3: Kaplan-Meier Curves for the Primary Composite Endpoint (A), Cardiovascular Death (B), and Heart Failure Hospitalization (C)

A wide range of demographic characteristics, baseline disease characteristics, and baseline concomitant medications were examined for their influence on outcomes. The results of the primary composite endpoint were consistent across the subgroups examined (Figure 4).

Figure 4: Primary Composite Endpoint (CV Death or HF Hospitalization) - Subgroup Analysis

Note: The figure above presents effects in various subgroups, all of which are baseline characteristics. The 95% confidence limits that are shown do not take into account the number of comparisons made, and may not reflect the effect of a particular factor after adjustment for all other factors.组之间的表观同质性或异质性不应被过度解释。

Pediatric Heart Failure

PANORAMA-HF

The efficacy of Entresto was evaluated in a multinational, randomized, double-blind trial comparing Entresto and enalapril based on an analysis in 110 pediatric patients 1 to < 18 years old with heart failure (NYHA/Ross class II-IV) due to systemic left ventricular systolic dysfunction (LVEF ≤ 40%). Patients with systemic right ventricles and single ventricles were excluded from the trial. The target maintenance dose of Entresto in pediatric patients 1 to < 18 years old was 3.1 mg/kg twice daily.

The endpoint was the between-group difference in the change in plasma NT-proBNP from baseline to 12 weeks. The reduction from baseline in NT-proBNP was 44% and 33% in the Entresto and enalapril groups, respectively. While the between-group difference was not statistically significant, the reductions for Entresto and enalapril were similar to or larger than what was seen in adults; these reductions did not appear to be attributable to post-baseline changes in background therapy.

Because Entresto improved outcomes and reduced NT-proBNP in PARADIGM-HF, the effect on NT-proBNP was considered a reasonable basis to infer improved cardiovascular outcomes in pediatric patients.

供应/存储和处理方式

Entresto (sacubitril/valsartan) is available as unscored, ovaloid, biconvex, film-coated tablets, containing 24 mg of sacubitril and 26 mg of valsartan; 49 mg of sacubitril and 51 mg of valsartan; and 97 mg of sacubitril and 103 mg of valsartan. All strengths are packaged in bottles as described below.

Store at 20°C to 25°C (77°F), excursions permitted 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].防潮。

患者咨询信息

劝告患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

Pregnancy: Advise female patients of childbearing age about the consequences of exposure to Entresto during pregnancy.与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。 Ask patients to report pregnancies to their physicians as soon as possible [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1)] .

Angioedema: Advise patients to discontinue use of their previous ACE inhibitor or ARB. Advise patients to allow a 36 hour wash-out period if switching from or to an ACE inhibitor [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.2)] .

T2019-106