适应症和用途

高血压

Exforge（氨氯地平和缬沙坦）可用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在许多药理学类别的降压药的对照试验中已经看到了这些益处，包括氨氯地平和缬沙坦主要所属的血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）类。没有可证明使用Exforge降低风险的对照试验。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。 Exforge（氨氯地平和缬沙坦）可用于治疗高血压。

Exforge可用于任何一种单一疗法均无法充分控制血压的患者。

Exforge还可以用作可能需要多种药物才能达到其血压目标的患者的初始治疗。

选择Exforge作为高血压的初始疗法应基于对潜在益处和风险的评估，包括患者是否可能耐受最低剂量的Exforge。

患有2期高血压（中度或重度）的患者发生心血管事件（例如中风，心脏病发作和心力衰竭），肾衰竭和视力问题的风险相对较高，因此及时治疗具有临床意义。与单一疗法相比，将联合疗法作为初始疗法的决定应因人而异，并应考虑诸如基线血压，目标目标和通过联合疗法达到目标的可能性增加等因素。个体血压目标可能会根据患者的风险而有所不同。

高剂量多因素研究的数据[参见临床研究（14）]提供了与氨氯地平或缬沙坦单药疗法相比，使用Exforge达到血压目标的可能性的估计值。下图基于基线收缩压或舒张压，提供了用Exforge 10/320 mg实现收缩压或舒张压控制的可能性的估计值。每个治疗组的曲线通过逻辑回归模型估计。由于基线血压较高的受试者人数较少，因此在每条曲线右尾的估计可能性不太可靠。

图1： 第8周达到收缩压<140 mmHg的可能性	图2： 实现舒张压的可能性 第8周<90毫米汞柱
图3： 第8周达到收缩压<130 mmHg的可能性	图4： 实现舒张压的可能性 第8周<80毫米汞柱

例如，基线血压为160/100 mmHg的患者，单独使用氨氯地平时，达到目标<140 mmHg（收缩期）的可能性约为67％，达到<90 mmHg（舒张期）的可能性约为80％，并且仅使用缬沙坦就可以实现这些目标的可能性约为47％（收缩期）或62％（舒张期）。在Exforge上实现这些目标的可能性增加到大约80％（收缩期）或85％（舒张期）。在安慰剂上实现这些目标的可能性约为28％（收缩期）或37％（舒张期）。

剂量和给药

一般注意事项

每天一次。治疗1至2周后，可根据需要控制血压，将剂量增加至每天一次最多10/320 mg片剂。在开始治疗或改变剂量后2周内即可达到大多数降压作用。

Exforge可以和其他降压药一起服用。

附加疗法

单独使用氨氯地平（或另一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂）或单独使用缬沙坦（或另一种ARB）不能充分控制血压的患者可以改用Exforge联合治疗。

单独对任一成分进行剂量限制的不良反应的患者，可改用含有较低剂量该成分与另一成分组合的Exforge，以实现相似的血压降低。随后应评估对Exforge的临床反应，如果在治疗3到4周后血压仍未得到控制，则可将剂量最大滴定至10/320 mg。

替代疗法

为方便起见，从单独的药片中接受氨氯地平和缬沙坦的患者可能希望服用含有相同成分剂量的Exforge药片。

初始疗法

如果不可能通过单一药物来控制血压，则可以在Exforge上启动患者。对于没有体力消耗的患者，通常的每日起始剂量为Exforge 5/160 mg。

剂量形式和强度

5/160 mg片剂，用NVR / ECE压凹（面1 /面2）

10/160 mg片剂，用NVR / UIC压花

5/320 mg片剂，用NVR / CSF压制

10/320 mg片剂，用NVR / LUF压花

禁忌症

请勿在已知对任何成分过敏的患者中使用。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Exforge并用[见药物相互作用（7）] 。

警告和注意事项

胎儿毒性

给孕妇服用时，Exforge会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快停止使用Exforge [请参阅在特定人群中使用（8.1）] 。

低血压

在安慰剂对照研究中，用Exforge治疗的单纯性高血压患者中有0.4％的患者出现过低的血压。在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如接受高剂量利尿剂的体液和/或盐分减少的患者，接受血管紧张素受体阻滞剂的患者可能会出现症状性低血压。在使用Exforge之前，应纠正体积消耗。 Exforge的治疗应在密切的医疗监督下开始。

对于患有心力衰竭或近期心肌梗塞的患者以及接受手术或透析的患者，应谨慎地开始治疗。接受缬沙坦治疗的心力衰竭患者或心肌梗死后患者的血压通常会有所降低，但是在遵循服药说明时，由于持续的症状性低血压，通常不必停止治疗。在心力衰竭患者的对照试验中，接受缬沙坦治疗的患者低血压发生率为5.5％，而接受安慰剂治疗的患者为1.8％。在Valsartan急性心肌梗死试验（VALIANT）中，心肌梗死后患者的低血压导致1.4％的缬沙坦治疗患者和0.8％的卡托普利治疗患者永久停止治疗。

由于氨氯地平诱发的血管舒张是逐渐发作的，因此口服后很少有急性低血压的报道。但是，与其他外周血管扩张药一样，服用氨氯地平时应格外小心，尤其是在患有严重主动脉瓣狭窄的患者中。

如果Exforge发生过低的血压，则将患者仰卧，必要时给予静脉生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

心肌梗塞或心绞痛增加的风险

开始或增加氨氯地平的剂量后，尤其是患有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者，会出现恶化的心绞痛和急性心肌梗塞。

肾功能受损

抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起包括急性肾衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重充血性心力衰竭或体质衰竭的患者）可能特别容易患上Exforge。定期监测这些患者的肾功能。对于在Exforge上肾功能出现临床上显着下降的患者，请考虑停药或中止治疗[请参阅药物相互作用（7）] 。

高钾血症

抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起高钾血症。定期监测血清电解质。

一些患有心力衰竭的患者使用缬沙坦治疗后血钾增加。这些影响通常是轻微的和短暂的，并且更容易发生在既往存在肾功能不全的患者中。可能需要减少剂量和/或停用Exforge [请参阅不良反应（6.1）] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良反应信息的确为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

用Exforge研究：

Exforge已在2600多名高血压患者中进行了安全性评估；其中超过1440位患者接受了至少6个月的治疗，其中540位患者接受了至少1年的治疗。不良反应本质上通常是轻度和短暂的，仅很少需要停止治疗。

缬沙坦的危害[参见警告和注意事项（5）]通常与剂量无关；氨氯地平的那些是剂量依赖性现象（主要是外周水肿）和剂量依赖性现象的混合，前者比后者更为普遍。

不良反应的总发生率与剂量无关，也与性别，年龄或种族无关。在安慰剂对照的临床试验中，因副作用而停药的患者在用Exforge治疗的患者中占1.8％，在安慰剂治疗的患者中占2.1％。停止使用Exforge治疗的最常见原因是周围水肿（0.4％）和眩晕（0.2％）。

在至少2％的接受Exforge治疗的患者中，发生于安慰剂对照临床试验中的不良反应，但氨氯地平/缬沙坦患者（n = 1437）的发生率高于安慰剂（n = 337），包括周围性水肿（5.4％vs 3.0％），鼻咽炎（4.3％比1.8％），上呼吸道感染（2.9％比2.1％）和头晕（2.1％比0.9％）。

在不到1％的患者中观察到体位性事件（体位性低血压和姿势性头晕）。

缬沙坦研究：

代文®已超过4000名高血压患者在临床试验中进行评估以保证安全。在将缬沙坦与有或无安慰剂的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂进行比较的试验中，ACE抑制剂组的干咳发生率（7.9％）明显高于接受缬沙坦的组（2.6％）或安慰剂（1.5％）。在一项仅限于先前曾使用ACE抑制剂而出现干咳的患者的129例患者试验中，接受缬沙坦，HCTZ或赖诺普利治疗的患者咳嗽发生率分别为20％，19％和69％（p < 0.001）。

临床实验室测试结果：

肌酐：在心力衰竭患者中，在3.9％的缬沙坦治疗患者中观察到肌酐增加50％以上，而在安慰剂治疗的患者中观察到肌酐增加超过50％。在心肌梗塞后患者中，在4.2％的缬沙坦治疗患者和3.4％的卡托普利治疗患者中观察到血清肌酐增加了一倍。

血尿素氮（BUN）：在高血压患者中，5.5％的Exforge治疗患者观察到BUN增加超过50％，而安慰剂治疗患者则为4.7％。在心力衰竭患者中，接受缬沙坦治疗的患者中有16.6％的BUN升高超过50％，而接受安慰剂治疗的患者中的6.3％见[见警告和注意事项（5.4）] 。

中性粒细胞减少症：使用Diovan治疗的患者中有1.9％观察到中性粒细胞减少，使用安慰剂治疗的患者中观察到0.8％。

上市后经验

在上市后的经验中还报告了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

氨氯地平：很少有人报告过男性乳房发育症，并且因果关系尚不确定。与氨氯地平的使用相关的黄疸和肝酶升高（多数与胆汁淤积或肝炎一致），在某些情况下严重到需要住院治疗。

缬沙坦：在缬沙坦的上市后经验中还报告了以下其他不良反应：

过敏反应：已有报道血管性水肿。这些患者中有些以前曾与包括ACE抑制剂在内的其他药物发生血管性水肿。患有血管性水肿的患者不应重新使用Diovan。

消化系统：肝酶升高和肝炎报告

肌肉骨骼：横纹肌溶解

肾：肾功能受损，肾衰竭

皮肤病：脱发，大疱性皮炎

血液和淋巴管炎：血小板减少

血管：血管炎

药物相互作用

尽管已经使用氨氯地平和缬沙坦的各个成分进行了研究，但尚未对Exforge和其他药物进行药物相互作用的研究。

氨氯地平

其他药物对氨氯地平的影响

CYP3A抑制剂

与CYP3A抑制剂共同（中度和强效）合用会导致氨氯地平的全身暴露增加，可能需要降低剂量。氨氯地平与CYP3A抑制剂并用时监测低血压和水肿症状，以确定需要调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

CYP3A诱导剂

没有关于CYP3A诱导剂对氨氯地平的定量作用的信息。当氨氯地平与CYP3A诱导剂（例如利福平，圣约翰草）合用时，应密切监测血压。

西地那非

西地那非与氨氯地平并用时监测低血压[见临床药理学（12.2）]。

氨氯地平对其他药物的影响

辛伐他汀

辛伐他汀与氨氯地平合用会增加辛伐他汀的全身暴露。将氨氯地平患者的辛伐他汀剂量限制为每天20 mg [请参见临床药理学（12.3）] 。

免疫抑制剂

并用氨氯地平可能会增加环孢素或他克莫司的全身暴露。建议经常监测环孢霉素和他克莫司的低血药浓度，并在适当时调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

缬沙坦

血清钾增加的药物：缬沙坦与其他阻断肾素-血管紧张素系统的药物，保钾利尿剂（例如，螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利），钾补充剂，含钾盐替代品或其他可能增加钾水平的药物（例如肝素）可能会导致血清钾增加，而在心力衰竭患者中则会导致血清肌酐增加。如果认为需要联合用药，建议监测血清钾。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）：在年老，体虚（包括利尿剂治疗）或肾功能不佳的老年患者中，联合使用NSAIDs（包括选择性COX） -2抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂（包括缬沙坦）可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受缬沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括缬沙坦的血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID减弱。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻滞：与血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑的双重阻滞相比，与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险增加有关单一疗法。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。使用缬沙坦和其他影响RAS的药物密切监测患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Exforge并用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与Exforge一起使用。

锂：在将锂与血管紧张素II受体拮抗剂同时给药期间，据报道血清锂浓度增加和锂毒性增加。伴随使用期间监测血清锂水平。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

给孕妇服用时，Exforge会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。已发表的报告包括接受缬沙坦治疗的孕妇的羊水过少和羊水过少的情况（请参阅临床注意事项） 。

如果检测到怀孕，请尽快终止Exforge。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

孕妇羊水过少在妊娠中期和晚期使用影响肾素-血管紧张素系统的药物可导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全，骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压和死亡。

进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。如果发现羊水过少，请考虑其他药物治疗。密切观察有子宫内暴露于Exforge的低血压，少尿和高钾血症病史的新生儿。在有子宫内暴露于Exforge病史的新生儿中，如果发生少尿或低血压，则可支持血压和肾脏灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压和替代肾功能。

数据

动物资料

在大鼠中，以20毫克/千克/天的氨氯地平加320毫克/千克/天的缬沙坦给药，与高剂量联合用药可发现与治疗相关的母体和胎儿效应（发育延迟和变化，并存在明显的母体毒性）。这分别对应9倍和19.5倍的剂量倍数，氨氯地平的最大推荐人剂量（MRHD）为10毫克/天，缬沙坦为320毫克/天（基于体表面积并考虑60公斤的患者）。

哺乳期

风险摘要

关于母乳中Exforge的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息很少。缬沙坦存在于大鼠乳汁中。有限的发表研究报告说，人乳中存在氨氯地平。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳妇女在使用Exforge治疗期间不建议母乳喂养。

数据

口服3 mg / kg剂量后15分钟，在哺乳期大鼠的牛奶中检测到缬沙坦。

儿科用

尚未确定Exforge在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在对照临床试验中，用Exforge治疗的323名（22.5％）高血压患者年龄≥65岁，而79岁（5.5％）≥75岁。在该患者人群中未观察到Exforge疗效或安全性的总体差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性。

氨氯地平：推荐的氨氯地平起始剂量2.5毫克不是Exforge的有效剂量。

苯磺酸氨氯地平片的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。老年患者氨氯地平的清除率降低，其曲线下面积（AUC）增加约40％至60％。

缬沙坦：在缬沙坦的对照临床试验中，接受缬沙坦治疗的高血压患者中有1214例（36.2％）≥65岁，265例（7.9％）≥75岁。在该患者人群中未观察到缬沙坦疗效或安全性的总体差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性。

肾功能不全

尚未确定Exforge在严重肾功能不全（CrCl <30 mL / min）患者中的安全性和有效性。轻度（CrCl 60至90 mL / min）或中度（CrCl 30至60 mL / min）肾功能不全的患者无需调整剂量。

肝功能不全

氨氯地平

肝功能不全的患者对氨氯地平的暴露增加[见临床药理学（12.3）] 。肝功能不全患者推荐的氨氯地平初始剂量为2.5 mg，这不是Exforge可用的强度。

缬沙坦

轻度至中度疾病的患者无需调整剂量。严重肝病患者无法提供剂量建议。

过量

氨氯地平

分别在小鼠和大鼠中分别相当于40 mg / kg和100 mg / kg氨氯地平的口服马来酸氨氯地平致死。在狗中单次口服剂量等于或大于4 mg / kg氨氯地平（以mg / m 2为基础，为最大推荐人剂量的11倍或更多倍）会引起明显的外周血管舒张和低血压。

服用过量可能导致过度的外周血管舒张和低血压。在人类中，氨氯地平故意过量服用的经验有限。据报道，系统性低血压明显升高，甚至可能延长，直至休克并导致致命后果。

如果发生大量用药过量，请开始积极的心脏和呼吸监测。经常进行血压测量至关重要。如果发生低血压，应开始心血管支持，包括四肢抬高和明智地输液。如果低血压对这些保守措施仍然无反应，请考虑给予血管加压药（如去氧肾上腺素），并注意循环量和尿量。由于氨氯地平具有高度的蛋白结合性，因此血液透析不太可能受益。已证明对健康志愿者立即或在摄入氨氯地平后最多两个小时内给予活性炭可显着降低氨氯地平的吸收。

缬沙坦

关于人类过量的可用数据有限。过量服用缬沙坦最可能的作用是外周血管舒张，低血压和心动过速。心动过缓可能由副交感神经（迷走神经）刺激引起。据报道意识水平低下，循环衰竭和休克。如果出现症状性低血压，应进行支持治疗。

血液透析不会从血浆中清除缬沙坦。

缬沙坦在大鼠中最高口服剂量为2000 mg / kg，在mar猴中最高口服剂量为1000毫克/千克，单口口服剂量几乎没有明显的不良反应，除了大鼠唾液和腹泻以及mar猴最高剂量的呕吐（60和以mg / m 2为基础，MRHD分别为37倍）（计算假设口服剂量为320 mg /天，患者为60 kg）。

描述

Exforge是氨氯地平和缬沙坦的固定组合。

Exforge含有氨氯地平的苯磺酸盐，一种二氢吡啶钙通道阻滞剂（CCB）。苯磺酸氨氯地平为白色至浅黄色结晶粉末，微溶于水，微溶于乙醇。苯磺酸氨氯地平的化学名称为3-乙基-5-甲基（4RS）-2-[（2-氨基乙氧基）甲基] -4-（2-氯苯基）-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸苯磺酸盐;其结构式为：

其经验式为C 20 H 25 ClN 2 O 5 •C 6 H 6 O 3 S，分子量为567.1。

缬沙坦是一种非肽，口服活性，特异性血管紧张素II拮抗剂，作用于AT 1受体亚型。缬沙坦是白色至几乎白色的细粉，溶于乙醇和甲醇，微溶于水。缬沙坦的化学名称为N-（1-氧杂戊基）-N-[[2'-（1H-四唑-5-基）[1,1'-联苯] -4-基]甲基] -L-缬氨酸；其结构式为：

其经验式为C 24 H 29 N 5 O 3 ，分子量为435.5。

Exforge片剂以4种强度制成口服剂型，与苯磺酸氨氯地平（相当于5 mg或10 mg氨氯地平游离碱），160 mg或320 mg缬沙坦组合提供以下可用组合：5/160 mg ，10/160 mg，5/320 mg和10/320 mg。

片剂所有强度的非活性成分是胶体二氧化硅，交聚维酮，硬脂酸镁和微晶纤维素。另外，强度为5/320 mg和10/320 mg的含有氧化铁黄和淀粉羟乙酸钠。薄膜包衣含有羟丙甲纤维素，氧化铁，聚乙二醇，滑石粉和二氧化钛。

临床药理学

作用机理

氨氯地平

氨氯地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可抑制钙离子跨膜流入血管平滑肌和心肌。实验数据表明氨氯地平与二氢吡啶和非二氢吡啶结合位点都结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程取决于细胞外钙离子通过特定离子通道进入这些细胞的运动。氨氯地平选择性抑制钙离子跨细胞膜的流入，对血管平滑肌细胞的作用大于对心肌细胞的作用。可以在体外检测到负性肌力作用，但是在完整剂量的治疗动物中未见这种作用。氨氯地平不会影响血清钙浓度。在生理pH范围内，氨氯地平是一种离子化的化合物（pKa = 8.6），其与钙通道受体的动力学相互作用的特征在于与受体结合位点的缔合和解离速率逐渐增加，从而逐渐产生作用。

氨氯地平是一种直接作用于血管平滑肌的外周动脉血管扩张药，可引起外周血管阻力的降低和血压的降低。

缬沙坦

血管紧张素II是在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中由血管紧张素I形成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂，其作用包括血管收缩，刺激醛固酮合成和释放，心脏刺激和肾脏对钠的重吸收。缬沙坦通过选择性地阻断血管紧张素II与AT 1受体在许多组织（例如血管平滑肌和肾上腺）中的结合，来阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。因此，其作用独立于血管紧张素II的合成途径。

在许多组织中也发现了AT 2受体，但不知道AT 2与心血管稳态有关。缬沙坦具有大得多的亲和力（约20000倍）对AT 1受体比对AT 2受体。缬沙坦阻断AT 1受体后，血管紧张素的血浆水平升高可能会刺激未阻断的AT 2受体。缬沙坦的初级代谢产物是无活性基本上与用于AT 1受体之一左右200个缬沙坦本身的亲和力。

用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统，该抑制剂抑制血管紧张素I从血管紧张素II的生物合成，被广泛用于治疗高血压。 ACE抑制剂还抑制缓激肽的降解，这也是ACE催化的反应。由于缬沙坦不抑制ACE（激肽酶II），因此不影响对缓激肽的反应。尚不清楚这种差异是否具有临床意义。缬沙坦不结合或阻断已知在心血管调节中很重要的其他激素受体或离子通道。

血管紧张素II受体的阻滞抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但是导致的血浆肾素活性增加和血管紧张素II循环水平并未克服缬沙坦对血压的影响。

药效学

氨氯地平

对高血压患者给予治疗剂量后，氨氯地平会产生血管舒张作用，从而降低仰卧位和站立时的血压。这些血压降低并不会伴随慢性剂量导致心率或血浆儿茶酚胺水平发生显着变化。尽管在慢性稳定型心绞痛患者的血流动力学研究中，氨氯地平的急性静脉内给药可降低动脉血压并提高心率，但在临床试验中，长期口服氨氯地平在正常血压的高血压患者中并未导致临床上心率或血压的明显变化心绞痛。

通过长期每天一次的给药，抗高血压药的功效至少维持24小时。血浆浓度与年轻和老年患者的疗效相关。氨氯地平使血压降低的幅度也与治疗前升高的高度有关。因此，中度高血压（舒张压为105-114 mmHg）的患者的反应比轻度高血压（舒张压为90-104 mmHg）的患者高约50％。血压正常的受试者的血压（+ 1 / -2 mmHg）没有临床上的显着变化。

在肾功能正常的高血压患者中，氨氯地平的治疗剂量导致肾血管阻力降低，肾小球滤过率增加和有效肾血浆流量增加，而滤过分数或蛋白尿不变。

与其他钙通道阻滞剂一样，氨氯地平治疗的具有正常心室功能的患者在休息和运动（或起搏）期间心脏功能的血流动力学测量通常显示心脏指数略有增加，而对dP / dt或左心室无明显影响舒张末期压力或容积。在血液动力学研究中，氨氯地平在治疗剂量范围内对完整的动物和人类给药时，即使与β-受体阻滞剂共同给药时，也不会与负性肌力作用相关。但是，在正常或补偿良好的心力衰竭患者中，使用具有明显负性肌力作用的药物观察到了类似的发现。

氨氯地平不会改变完整动物或人的窦房结功能或房室传导。在慢性稳定型心绞痛患者中，起搏后静脉给予10 mg不会明显改变AH和HV传导以及窦房结恢复时间。接受氨氯地平及其伴随的β-受体阻滞剂的患者获得了相似的结果。在将氨氯地平与β-受体阻滞剂联合用于高血压或心绞痛患者的临床研究中，未观察到心电图（ECG）参数的不利影响。在仅针对心绞痛患者的临床试验中，氨氯地平治疗不会改变心电图间隔或产生更高程度的房室传导阻滞。

氨氯地平具有除高血压以外的其他适应症，可在Norvasc *包装插页中找到。

药物相互作用

西地那非

当氨氯地平和西地那非组合使用时，每种药物均独立发挥其降压作用[见药物相互作用（7）] 。

缬沙坦

缬沙坦抑制血管紧张素II输注的升压作用。 80 mg的口服剂量在峰值时抑制升压作用约80％，而约30％的抑制作用持续24小时。没有关于大剂量作用的信息。

去除血管紧张素II的负反馈会导致高血压患者血浆肾素增加2到3倍，从而导致血管紧张素II血浆浓度增加。服用缬沙坦后，血浆醛固酮的下降最小。观察到对血清钾的影响很小。

在稳定肾功能不全的高血压患者和肾血管性高血压患者的多剂量研究中，缬沙坦对肾小球滤过率，滤过率，肌酐清除率或肾血浆流量没有临床显着影响。

向患有原发性高血压的患者服用缬沙坦可显着降低坐姿，仰卧位和站立时的收缩压，通常体位改变很少或没有改变。缬沙坦有高血压以外的其他适应症，可在Diovan包装插页中找到。

锻造

Exforge已被证明可有效降低血压。氨氯地平和缬沙坦均通过降低外周阻力来降低血压，但钙流入阻滞和血管紧张素II血管收缩的减少是互补的机制。

药代动力学

氨氯地平

单独服用氨氯地平后6至12小时达到氨氯地平的血浆峰值浓度。绝对生物利用度估计在64％至90％之间。食物的存在不会改变氨氯地平的生物利用度。

氨氯地平的表观分布体积为21 L / kg。高血压患者中约有93％的循环氨氯地平与血浆蛋白结合。

氨氯地平通过肝代谢被广泛（约90％）转化为非活性代谢物，其中10％的母体化合物和60％的代谢物从尿液中排出。

从血浆中消除氨氯地平是双相的，终末消除半衰期约为30至50小时。连续每天给药7至8天后，达到氨氯地平的稳态血浆水平。

缬沙坦

单独口服缬沙坦后，在2-4小时内达到了缬沙坦的峰值血浆浓度。绝对生物利用度约为25％（范围为10％至35％）。食物使缬沙坦的暴露量（通过AUC测量）降低约40％，血浆血浆峰值浓度（C max ）降低约50％。

静脉给药后缬沙坦的稳态分布体积为17 L，表明缬沙坦并未广泛分布到组织中。缬沙坦与血清蛋白（95％）高度结合，主要是血清白蛋白。

缬沙坦在静脉内给药后显示出双指数衰减动力学，平均消除半衰期约为6小时。回收主要是作为未改变的药物，只有约20％的剂量以代谢物的形式回收。约占剂量的9％的主要代谢物是戊基4-羟基缬沙坦。涉及重组CYP 450酶的体外代谢研究表明，CYP 2C9同工酶负责形成valeryl-4-hydroxy valsartan。在临床相关浓度下，缬沙坦不会抑制CYP 450同工酶。由于代谢程度低，CYP 450介导的缬沙坦与并用药物之间的药物相互作用不太可能。

缬沙坦以口服溶液形式给药时，主要从粪便（约占剂量的83％）和尿液（约占剂量的13％）中恢复。静脉内给药后，缬沙坦的血浆清除率约为2 L / h，其肾脏清除率为0.62 L / h（约占总清除率的30％）。

锻造

在正常健康成年人中口服Exforge后，分别在3和6至8小时内达到了缬沙坦和氨氯地平的血浆峰值浓度。 Exforge对缬沙坦和氨氯地平的吸收速率和吸收程度与单独使用时相同。并用食物不会改变氨氯地平和缬沙坦的生物利用度。 Exforge可以与食物一起或不与食物一起施用。

特定人群

老年医学

氨氯地平：老年患者氨氯地平的清除率降低，从而导致血浆峰值水平升高，消除半衰期和AUC。

缬沙坦：与年轻人相比，老年人的缬沙坦暴露量（通过AUC测量）高70％，半衰期长35％。无需调整剂量。

性别

缬沙坦：男性和女性之间缬沙坦的药代动力学没有显着差异。

肾功能不全

氨氯地平：肾功能不全对氨氯地平的药代动力学没有明显影响。

缬沙坦：在不同程度的肾功能不全的患者中，肾功能（通过肌酐清除率测量）与缬沙坦暴露（通过AUC测量）之间没有明显的相关性。因此，轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。肾功能严重受损（肌酐清除率<10 mL / min）的患者尚未进行研究。血液透析不会从血浆中清除缬沙坦。在严重肾脏疾病的情况下，应服用缬沙坦进行运动护理。

肝功能不全

氨氯地平：肝功能不全的患者氨氯地平的清除率降低，AUC升高约40％至60％。

缬沙坦：平均而言，轻度至中度慢性肝病患者对健康志愿者的缬沙坦的暴露量（按AUC值衡量）是其两倍（按年龄，性别和体重进行匹配）。一般而言，轻度至中度肝病患者无需调整剂量。肝病患者应格外小心。

药物相互作用

氨氯地平

人血浆中的体外数据表明氨氯地平对地高辛，苯妥英钠，华法林和消炎痛的蛋白质结合没有影响。

其他药物对氨氯地平的影响

西咪替丁，氢氧化铝和镁的抗酸剂，西地那非和葡萄柚汁的共同使用对氨氯地平的暴露没有影响。

CYP3A抑制剂：在老年高血压患者中，每天180 mg地尔硫卓与5 mg氨氯地平的共同给药导致氨氯地平全身暴露增加60％。健康志愿者中红霉素的共同给药并未显着改变氨氯地平的全身暴露。但是，CYP3A的强抑制剂（例如伊曲康唑，克拉霉素）可能在更大程度上增加氨氯地平的血浆浓度[见药物相互作用（7）] 。

氨氯地平对其他药物的影响

氨氯地平并用不会影响阿托伐他汀，地高辛，乙醇和华法林凝血酶原的反应时间。

辛伐他汀：与单独使用辛伐他汀相比，多次服用10毫克氨氯地平与80毫克辛伐他汀共同给药可使辛伐他汀的暴露量增加77％ [参见药物相互作用（7）] 。

环孢菌素：一项在肾脏移植患者中进行的前瞻性研究（N = 11）显示，与氨氯地平同时治疗时，低谷环孢素水平平均增加了40％ [参见药物相互作用（7）] 。

他克莫司：一项针对健康中国志愿者（N = 9）的CYP3A5表达前瞻性研究显示，与氨氯地平合用时，他克莫司的暴露量比单独使用他克莫司增加2.5至4倍。在CYP3A5非表达者中未观察到该发现（N = 6）。然而，据报道，在接受氨氯地平治疗移植后高血压的肾移植患者中，血浆他克莫司暴露量增加了3倍（CYP3A5非表达者），导致他克莫司剂量减少。不论CYP3A5基因型状态如何，都不能排除与这些药物发生相互作用的可能性[参见药物相互作用（7）] 。

缬沙坦

当缬沙坦与氨氯地平，阿替洛尔，西咪替丁，地高辛，呋塞米，格列本脲，氢氯噻嗪或消炎痛合用时，未观察到临床上重要的药代动力学相互作用。缬沙坦-atenolol组合比任何一种组分均具有更高的降压作用，但与单独使用atenolol相比，其降压幅度不会更大。

缬沙坦和华法林的共同给药不会改变缬沙坦的药代动力学或华法林抗凝特性的时程。

转运蛋白：对人体肝脏组织的体外研究结果表明，缬沙坦是肝吸收转运蛋白OATP1B1和肝外排转运蛋白MRP2的底物。吸收转运蛋白抑制剂（利福平，环孢素）或外排转运蛋白抑制剂（利托那韦）的共同给药可能会增加全身对缬沙坦的暴露。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

氨氯地平

在饮食中用马来酸氨氯地平治疗长达2年的大鼠和小鼠，经计算可提供0.5、1.25和2.5 mg氨氯地平/ kg /天的日剂量水平，没有证据表明该药物具有致癌作用。对于小鼠，最高剂量以mg / m 2为基础，与MRHD每天10 mg氨氯地平相似。对于大鼠，最高剂量以mg / m 2为基础，约为MRHD的2.5（基于60公斤患者的计算）。

用马来酸氨氯地平进行的致突变性研究表明，在基因或染色体水平上都没有药物相关的作用。

最高剂量为氨氯地平10 mg / kg /天（约MRHD 10 mg / ml的10倍）时，口服马来酸氨氯地平治疗的大鼠的生育能力没有影响（雄性为64天，雌性为交配前14天）。天（以mg / m 2为基础）。

缬沙坦

当在饮食中向小鼠和大鼠施用缬沙坦长达2年时，没有计算出致癌性，计算得出的浓度分别可提供高达160和200 mg / kg / day的剂量。 These doses in mice and rats are about 2.4 and 6 times, respectively, the MRHD of 320 mg/day on a mg/m 2 basis. (Calculations based on a 60 kg patient.)

致突变性分析在基因或染色体水平上均未发现任何缬沙坦相关作用。 These assays included bacterial mutagenicity tests with Salmonella and E. coli , a gene mutation test with Chinese hamster V79 cells, a cytogenetic test with Chinese hamster ovary cells, and a rat micronucleus test.

Valsartan had no adverse effects on the reproductive performance of male or female rats at oral doses of up to 200 mg/kg/day. This dose is about 6 times the MRHD on a mg/m 2 basis.

CLINICAL STUDIES

Exforge was studied in 2 placebo-controlled and 4 active-controlled trials in hypertensive patients. In a double-blind, placebo-controlled study, a total of 1012 patients with mild-to-moderate hypertension received treatments of 3 combinations of amlodipine and valsartan (5/80, 5/160, 5/320 mg) or amlodipine alone (5 mg), valsartan alone (80, 160, or 320 mg) or placebo. All doses with the exception of the 5/320 mg dose were initiated at the randomized dose. The high dose was titrated to that dose after a week at a dose of 5/160 mg. At week 8, the combination treatments were statistically significantly superior to their monotherapy components in reduction of diastolic and systolic blood pressures.

In a double-blind, placebo-controlled study, a total of 1246 patients with mild to moderate hypertension received treatments of 2 combinations of amlodipine and valsartan (10/160, 10/320 mg), or amlodipine alone (10 mg), valsartan alone (160 or 320 mg) or placebo. With the exception of the 10/320 mg dose, treatment was initiated at the randomized dose. The high dose was initiated at a dose of 5/160 mg and titrated to the randomized dose after 1 week. At week 8, the combination treatments were statistically significantly superior to their monotherapy components in reduction of diastolic and systolic blood pressures.