Hyzaar的适应症和用法

高血压

海捷亚®指示用于治疗高血压，降低血压。降低血压可以降低致命和非致命性心血管（CV）事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在包括氯沙坦和氢氯噻嗪在内的多种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中已经看到了这些益处。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

在黑人患者中，某些降压药对血压的影响较小（作为单一疗法），许多降压药具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

这种固定剂量的联合用药并未用于高血压的初始治疗，除非高血压严重到足以立即控制血压的价值超过了在这些患者中开始联合用药的风险[见临床研究（14）和剂量与用法（2.1） ]。

Hyzaar可以与其他降压药一起服用。

高血压左室肥厚患者

Hyzaar可以降低高血压和左心室肥大患者的中风风险，但是有证据表明，这种益处不适用于黑人患者。 [请参阅在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3）和剂量和给药方式（2.2） 。]

Hyzaar剂量和用法

高血压

Hyzaar的通常起始剂量为每天一次50 / 12.5（氯沙坦50 mg /氢氯噻嗪12.5 mg）。在治疗3周后，可根据需要控制血压，每天一次将剂量增加至最大100/25（氯沙坦100 mg /氢氯噻嗪25 mg） [见临床研究（14.2） ]。

每天一次使用洛沙坦50 mg单药和Hyzaar 50 / 12.5引发血压不能充分控制的患者。如果在治疗约3周后血压仍无法控制，则可将剂量增加至每日两次，每次2片Hyzaar 50 / 12.5，或每天一次，增加至1片Hyzaar 100/25。

每天开始一次使用氯沙坦100 mg单一疗法和Hyzaar 100 / 12.5（氯沙坦100 mg /氢氯噻嗪12.5 mg）不能充分控制血压的患者。如果经过约3周的治疗后血压仍无法控制，则应将剂量增加至每日两次，每次2片Hyzaar 50 / 12.5，或每天一次，增加1片Hyzaar 100/25。

起始每天两次用氢氯噻嗪25 mg不能充分控制血压的患者，或采用这种方案在每天一次用Hyzaar 50 / 12.5引发低钾血症的患者中，降低氢氯噻嗪的剂量而不降低总体预期的降压反应。评估对Hyzaar 50 / 12.5的临床反应，如果在治疗约3周后血压仍无法控制，则将剂量增加至每日两次，每次2片Hyzaar 50 / 12.5或每天一次，增加1片Hyzaar 100/25。

高血压左室肥厚患者

对于50 mg氯沙坦钾无法充分控制血压的患者，应开始使用Hyzaar 50 / 12.5治疗。如果需要进一步降低血压，则将剂量增加至Hyzaar 100 / 12.5，然后再增加Hyzaar 100/25。为了进一步降低血压，请添加其他抗高血压药[参见临床研究（14） ] 。

剂型和优势

• Hyzaar 50 / 12.5是黄色的椭圆形薄膜衣片，一侧编码717。
• Hyzaar 100 / 12.5是白色的椭圆形薄膜衣片，一侧编码745。
• Hyzaar 100/25是浅黄色椭圆形薄膜衣片，一侧带有代码747。

禁忌症

Hyzaar被禁用：

• 对本产品的任何成分过敏的患者。
• 无尿患者
• 与阿利吉仑共同治疗糖尿病患者

警告和注意事项

胎儿毒性

给孕妇服用Hyzaar可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。如果发现怀孕，请尽快停止使用Hyzaar。

噻嗪类药物穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。不良反应包括胎儿或新生儿黄疸，血小板减少症[见在特定人群中使用（8.1） ]。

容量不足或盐少的患者的低血压

在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如体量或盐分贫乏的患者（例如，接受高剂量利尿剂治疗的患者），在开始使用Hyzaar治疗后可能会出现症状性低血压。服用Hyzaar之前，请纠正体积或盐分的消耗。对于血管内容量减少的患者，请勿将Hyzaar用作初始治疗。

肾功能受损

抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起包括急性肾衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重充血性心力衰竭或体质衰竭的患者）可能特别容易患上Hyzaar。定期监测这些患者的肾功能。对于因Hyzaar肾功能出现临床上显着下降的患者，请考虑停药或中止治疗[请参阅药物相互作用（7.3）和在特定人群中使用（8.8） ] 。

过敏症

对氢氯噻嗪的超敏反应可能发生在有或没有过敏或支气管哮喘病史的患者中，但在有此类病史的患者中更可能发生。

电解质和代谢作用

在各种剂量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪的双盲临床试验中，发生低钾血症（血清钾<3.5 mEq / L）的高血压患者发生率为6.7％，而安慰剂为3.5％。高钾血症（血清钾> 5.7 mEq / L）的发生率为0.4％，而安慰剂为0％。

Hyzaar含有氢氯噻嗪，可引起低血钾，低钠血症和低镁血症。低镁血症可导致低钾血症，尽管钾补充不足，低钾血症仍可能难以治疗。 Hyzaar还含有可导致高钾血症的氯沙坦。定期监测血清电解质[参见药物相互作用（7.1） ] 。

并用其他可能增加血清钾的药物可能导致高钾血症[见药物相互作用（7.1） ] 。

氢氯噻嗪可能会改变葡萄糖耐量，并升高血清胆固醇和甘油三酸酯的水平。

接受噻嗪类药物治疗的患者可能会发生高尿酸血症或坦白痛风。由于氯沙坦降低了尿酸，氯沙坦与氢氯噻嗪联用可减轻利尿剂引起的高尿酸血症。

氢氯噻嗪可减少尿钙排泄并可能引起血清钙升高。监测钙水平。

急性近视和继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪（一种磺酰胺）可引起特发性反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快终止氢氯噻嗪。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

系统性红斑狼疮

据报道，噻嗪类利尿剂可导致全身性红斑狼疮恶化或活化。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

氯沙坦-氢氯噻嗪钾已在858例原发性高血压患者和3889例高血压和左心室肥厚患者中进行了安全性评估。大多数不良反应本质上都是轻度和短暂的，不需要停止治疗。在对照临床试验中，分别用联合用药和安慰剂治疗的患者中，仅需2.8％和2.3％的患者因临床不良事件而需要中止治疗。

在这些双盲对照临床试验中，使用氯沙坦-氢氯噻嗪治疗的受试者中发生不良反应的发生率超过2％，且发生率高于安慰剂，其不良反应为：腰痛（2.1％vs. 0.6％），头晕（5.7％vs 2.9％） ）和上呼吸道感染（6.1％对4.6％）。

在Hyzaar和/或单个成分的临床试验中，还报告了以下其他不良反应：

血液和淋巴系统疾病：贫血，再生障碍性贫血，溶血性贫血，白细胞减少症，粒细胞缺乏症。

代谢和营养失调：厌食症，高血糖症，高尿酸血症，电解质失衡，包括低钠血症和低钾血症。

精神疾病：失眠，不安。

神经系统疾病：消化不良，头痛，偏头痛，感觉异常。

眼部疾病：黄褐斑，短暂性视力模糊。

心脏疾病：心Pal，心动过速。

血管疾病：剂量相关的体位作用，坏死性血管炎（血管炎，皮肤血管炎）。

呼吸，胸和纵隔疾病：鼻充血。

胃肠道疾病：消化不良，腹痛，胃刺激，痉挛，恶心，呕吐，胰腺炎，唾液腺炎。

肝胆疾病：黄疸（肝内胆汁淤积性黄疸）。

皮肤和皮下组织疾病：皮疹，瘙痒，紫癜，毒性表皮坏死溶解，荨麻疹，光敏性，皮肤性红斑狼疮。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛，肌肉痉挛。

肾和泌尿系统疾病：糖尿，肾功能不全，间质性肾炎，肾功能衰竭。

生殖系统和乳房疾病：勃起功能障碍/阳im。

一般疾病和给药部位情况：胸痛，全身乏力，无力。

检查：肝功能异常。

咳嗽

持续性干咳与使用ACE抑制剂有关，在实践中可能是停止使用ACE抑制剂的原因。进行了两项前瞻性，平行组，双盲，随机，对照试验，以评估氯沙坦对接受ACE抑制剂治疗后出现咳嗽的高血压患者咳嗽发生率的影响。接受赖诺普利攻击后出现典型ACE抑制剂咳嗽且在安慰剂上消失的患者被随机分配至氯沙坦50 mg，赖诺普利20 mg或安慰剂（一项研究，n = 97）或25 mg氢氯噻嗪（n = 135） 。双盲治疗期长达8周。咳嗽的发生率示于下表1。

这些研究表明，在所有与ACE抑制剂治疗相关的咳嗽的人群中，与氯沙坦治疗相关的咳嗽发生率与氢氯噻嗪或安慰剂治疗相关。

据报道，在上市后的工作中使用氯沙坦可引起咳嗽，包括积极的再次挑战。

上市后经验

在批准使用Hyzaar的过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

消化系统：氯沙坦治疗的患者很少有肝炎的报道。

血液学：血小板减少症。

过敏反应：氯沙坦治疗的患者很少有血管性水肿，包括喉和声门肿胀，引起气道阻塞和/或面部，嘴唇，咽和/或舌头肿胀；这些患者中有一些以前曾与其他药物（包括ACE抑制剂）发生血管性水肿。氯沙坦已报道血管炎，包括Henoch-Schönlein紫癜。有过敏反应的报道。

肌肉骨骼：横纹肌溶解。

皮肤：红皮病。

非黑色素瘤皮肤癌：氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在Sentinel系统中进行的一项研究中，鳞状细胞癌（SCC）和服用大剂量累积剂量的白人患者的患病风险增加。在整个人群中，SCC的风险增加每年大约每16,000名患者增加1例病例，对于累积剂量≥50,000mg的白人患者，每年每6700名患者大约增加1个SCC病例。

药物相互作用

增加血清钾的药剂

氯沙坦与其他升高血清钾水平的药物合用可能导致高钾血症。监测此类患者的血钾。

锂

据报道，伴随使用血管紧张素II受体拮抗剂或噻嗪类利尿剂，血清锂浓度和锂毒性增加。监测接受Hyzaar和锂的患者的锂水平。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶-2抑制剂

氯沙坦钾

对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能不全的患者，将NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂）与血管紧张素II受体拮抗剂（包括氯沙坦）并用可能会导致肾功能恶化包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受氯沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括氯沙坦的血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID减弱。

氢氯噻嗪

施用包括选择性COX-2抑制剂的非甾体类抗炎药可以降低of，保钾和噻嗪类利尿剂的利尿，利钠和降压作用。因此，当同时使用Hyzaar和非甾体抗炎药（包括选择性COX-2抑制剂）时，应密切观察以确定是否获得了所需的利尿剂效果。

在接受利尿剂治疗的患者中，将NSAIDs与血管紧张素受体阻滞剂（包括氯沙坦）并用可能会导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受氢氯噻嗪，氯沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，晕厥，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险增加有关。

糖尿病退伍军人事务性肾脏病（VA NEPHRON-D）试验招募了1448名2型糖尿病，尿白蛋白与肌酐比率升高，肾小球滤过率估计值降低（肾小球滤过率30至89.9 mL / min）的患者，将他们随机分配至接受氯沙坦治疗的赖诺普利或安慰剂，随访时间中位数为2.2年。与单药治疗相比，接受氯沙坦和赖诺普利联合治疗的患者并未获得GFR下降，终末期肾脏疾病或死亡的综合终点，但是与单药治疗相比，高钾血症和急性肾损伤的发生率增加组。

密切监测Hyzaar和其他会影响RAS的药物的患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Hyzaar并用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与Hyzaar搭配使用。

氢氯噻嗪与其他药物的使用

当与下列药物同时使用时，下列药物可能与噻嗪类利尿剂相互作用[参见临床药理学（12.3） ]：

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素）-可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

胆甾醇胺和colestipol树脂-在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收会受到影响。单剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂可与氢氯噻嗪结合，并降低其从胃肠道的吸收率，分别高达85％和43％。错开氢氯噻嗪和树脂的剂量，使氢氯噻嗪至少在树脂给药前4小时或给药后4至6小时给药。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

给孕妇服用Hyzaar可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。当检测到怀孕时，请尽快停止Hyzaar （请参阅临床注意事项） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产，产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

洛沙坦：

在妊娠中期和中期使用对肾素-血管紧张素系统起作用的药物可导致以下情况：羊水过少，胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全，骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压和死亡。

在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲该胎儿的潜在危险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停止使用Hyzaar，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内暴露于Hyzaar的低血压，少尿和高钾血症病史的新生儿。对于有宫内暴露于Hyzaar病史的新生儿，如果发生少尿或低血压，可支持血压和肾灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压和替代肾功能。

氢氯噻嗪：

噻嗪类药物可以穿过胎盘，并且在脐静脉中达到的浓度接近母体血浆中的浓度。像其他利尿剂一样，氢氯噻嗪会引起胎盘灌注不足。它在羊水中积聚，据报道其浓度高达脐静脉血浆中的19倍。怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸或血小板减少症。由于它们不会改变先兆子痫的病程，因此不应将这些药物用于治疗孕妇的高血压。应避免在怀孕期间将氢氯噻嗪用于其他适应症。

数据

动物资料

没有证据表明在最大氯沙坦钾剂量为10 mg / kg /天与2.5 mg / kg /天的氢氯噻嗪联合治疗的大鼠或兔子中有致畸作用。在这些剂量下，氯沙坦，其活性代谢产物和氢氯噻嗪在兔子中的各自暴露量（AUCs）约为在人类中100 mg氯沙坦与25 mg氢氯噻嗪组合所达到的暴露量的5倍，1.5倍和1.0倍。从氯沙坦以50 mg / kg /天的剂量与12.5 mg / kg /天的氢氯噻嗪联合给药于大鼠所获得的数据推算出氯沙坦，其活性代谢物和氢氯噻嗪的AUC值约为6、2和2 100倍氯沙坦与25毫克氢氯噻嗪联用的人获得的抗癌药的功效是人类的两倍。雌性大鼠在妊娠前和整个妊娠期间均接受10 mg / kg /天的氯沙坦联合2.5 mg / kg /天的氢氯噻嗪治疗时，观察到了对大鼠的胎儿毒性，其肋骨略有增加。正如在单独使用氯沙坦的研究中所观察到的那样，当妊娠大鼠在妊娠后期和/或哺乳期用50 mg / kg / day氯沙坦联合治疗时，会产生不利的胎儿和新生儿影响，包括体重减轻，肾脏毒性和死亡率降低。 12.5 mg / kg /天的氢氯噻嗪。在大鼠中使用这些剂量时，氯沙坦，其活性代谢产物和氢氯噻嗪的各自AUC分别比使用100 mg氯沙坦和25 mg氢氯噻嗪的人获得的AUC高约35、10和10倍。当在怀孕小鼠和大鼠各自的主要器官发生期间分别以最高3000和1000 mg / kg / day的剂量给怀孕的小鼠和大鼠施用氢氯噻嗪而不使用氯沙坦时，没有证据表明对胎儿有害。

哺乳期

尚不知道氯沙坦是否会在人乳中排泄，但已证明老鼠乳中存在大量的氯沙坦及其活性代谢产物。噻嗪类药物出现在人乳中。由于可能会对哺乳婴儿产生不良影响，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止使用药物。

儿科用

尚未确定Hyzaar在儿科患者中的安全性和有效性。

有宫内暴露于Hyzaar病史的新生儿：如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾脏灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。

老人用

在一项针对降低左室肥厚的高血压患者的心血管死亡，中风和心肌梗死合并风险的对照临床研究中，有2857例患者（62％）为65岁及以上，而808例患者（18％）为75岁以上。为了控制血压，在患者服用研究药物的总时间中，将氯沙坦和氢氯噻嗪合用了74％。在这些患者和年轻患者之间未观察到总体疗效差异。氯沙坦-氢氯噻嗪和对照组的老年人不良反应比非老年人患者更为频繁[见临床药理学（12.3） ] 。

种族

在Losartan降低高血压终点干预措施（LIFE）的研究中，与接受氯沙坦治疗的黑人患者（均接受氢氯噻嗪治疗）相比，接受阿替洛尔治疗的高血压和左心室肥厚的黑人患者发生卒中的风险更低，这是主要的复合终点在大多数患者中）。在黑人患者亚组（n = 533，占LIFE研究患者的6％）中，有263例接受阿替洛尔治疗的患者有29个主要终点（11％，每千患者年26个），有270例患者有46个主要终点（17 ％，每1000病人-年42片氯沙坦。不能根据种族以外的种族差异或治疗组之间的任何不平衡来解释这一发现。此外，黑人和非黑人患者在两个治疗组中的血压降低均一致。鉴于在大型试验中难以解释子集差异，因此无法确定观察到的差异是否是偶然的结果。但是，LIFE研究没有证据表明氯沙坦在降低左室肥大的高血压患者中降低心血管事件风险的益处适用于黑人患者[参见临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

对于肝功能不全的患者，不建议开始使用Hyzaar，因为没有合适的洛沙坦起始剂量25毫克。

肾功能不全

据报道，易感人群的肾功能发生了变化[参见剂量和用法（2.1） ，警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3） ] 。尚未确定Hyzaar在严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）患者中的安全性和有效性。

过量

氯沙坦钾

分别口服1000 mg / kg和2000 mg / kg的小鼠和大鼠，观察到显着的致死性，以mg / m 2为基础，为最大推荐人剂量的约44倍和170倍。

关于人类用药过量的数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压和心动过速。心动过缓可能由副交感神经（迷走神经）刺激引起。如果出现症状性低血压，应采取支持治疗。

氯沙坦或其活性代谢物均不能通过血液透析去除。

氢氯噻嗪

在小鼠和大鼠中，氢氯噻嗪的口服LD 50均大于10 g / kg。观察到的最常见的体征和症状是由电解质消耗（低钾血症，低氯血症，低钠血症）和过度利尿导致的脱水引起的。如果还进行了洋地黄的治疗，则低钾血症可能会加剧心律不齐。尚未确定通过血液透析去除氢氯噻嗪的程度。

Hyzaar说明

Hyzaar 50 / 12.5（氯沙坦钾氢氯噻嗪），Hyzaar 100 / 12.5（氯沙坦钾氢氯噻嗪）和Hyzaar 100/25（氯沙坦钾氢氯噻嗪）片剂结合了作用于AT 1受体亚型和利尿剂的血管紧张素II受体阻滞剂，氢氯噻嗪。

氯沙坦钾是一种非肽分子，化学上称为2-丁基-4-氯-1- [对- （邻-1 H-四唑-5-基苯基）苄基]咪唑-5-甲醇单钾盐。其经验公式为C 22 H 22 ClKN 6 O，其结构公式为：

氯沙坦钾是白色至类白色的自由流动的结晶性粉末，分子量为461.01。它可自由溶于水，可溶于醇，并微溶于常见的有机溶剂，如乙腈和甲乙酮。

咪唑环上的5-羟甲基被氧化会产生氯沙坦的活性代谢产物。

氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。它的经验公式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，其结构式为：

氢氯噻嗪是一种白色或几乎白色的结晶性粉末，分子量为297.74，微溶于水，但易溶于氢氧化钠溶液。

Hyzaar可通过氯沙坦和氢氯噻嗪的三种片剂组合口服给药。 Hyzaar 50 / 12.5含有50 mg氯沙坦钾和12.5 mg氢氯噻嗪。 Hyzaar 100 / 12.5包含100毫克氯沙坦钾和12.5毫克氢氯噻嗪。 Hyzaar 100/25包含100毫克氯沙坦钾和25毫克氢氯噻嗪。非活性成分是微晶纤维素，含水乳糖，预糊化淀粉，硬脂酸镁，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素和二氧化钛。 Hyzaar 50 / 12.5和Hyzaar 100/25还包含D＆C黄色10号铝色淀。 Hyzaar 50 / 12.5，Hyzaar 100 / 12.5和Hyzaar 100/25也可能含有巴西棕榈蜡。

Hyzaar 50 / 12.5包含4.24 mg（0.108 mEq）钾，Hyzaar 100 / 12.5包含8.48 mg（0.216 mEq）钾，Hyzaar 100/25包含8.48 mg（0.216 mEq）钾。

Hyzaar-临床药理学

作用机理

氯沙坦钾

血管紧张素II [在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中由血管紧张素I形成]是一种有效的血管收缩剂，是肾素-血管紧张素系统的主要血管活性激素，并且是高血压病理生理学的重要组成部分。它还刺激肾上腺皮质的醛固酮分泌。氯沙坦及其主要活性代谢物通过选择性地阻断血管紧张素II与许多组织（例如，血管平滑肌，肾上腺）中AT 1受体的结合，阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。在许多组织中也发现了AT 2受体，但尚不知道它与心血管稳态有关。氯沙坦或其主要活性代谢物均未对AT 1受体表现出任何部分激动剂活性，且两者对AT 1受体的亲和力均比对AT 2受体大得多（约1000倍）。体外结合研究表明，氯沙坦是AT 1受体的可逆竞争性抑制剂。活性代谢物的重量比氯沙坦的效力高10至40倍，并且似乎是AT 1受体的可逆性，非竞争性抑制剂。

氯沙坦或其活性代谢物均不能抑制ACE（激肽酶II，即将血管紧张素I转换为血管紧张素II并降解缓激肽的酶），也不会结合或阻断已知对心血管调节重要的其他激素受体或离子通道。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪是噻嗪利尿剂。噻嗪类药物影响肾小管的电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄量，大约相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少了血浆量，从而导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾流失增加以及血清钾减少。肾素-醛固酮链接是由血管紧张素II介导的，因此血管紧张素II受体拮抗剂的共同给药往往会逆转与这些利尿剂有关的钾流失。噻嗪类药物降压作用的机制尚不清楚。

药效学

氯沙坦钾

氯沙坦抑制血管紧张素II（以及血管紧张素I）输注的升压作用。 100 mg的剂量在峰值时抑制升压作用约85％，而25-40％的抑制作用持续24小时。去除血管紧张素II的负反馈会导致高血压患者血浆肾素活性增加一倍至三倍，从而导致血管紧张素II血浆浓度升高。氯沙坦不影响对缓激肽的反应，而ACE抑制剂可增加对缓激肽的反应。氯沙坦给药后，醛固酮血浆浓度下降。尽管氯沙坦对醛固酮的分泌有影响，但对血清钾的影响却很小。

氯沙坦的作用在一周内基本存在，但在某些研究中，最大作用发生在3-6周内。在长期随访研究中（无安慰剂对照），氯沙坦的作用似乎可以维持长达一年。氯沙坦突然停药后没有明显的反弹作用。在对照试验中，接受氯沙坦治疗的患者的平均心率基本没有变化。

氢氯噻嗪

口服氢氯噻嗪后，利尿作用在2小时内开始，在约4小时内达到峰值，并持续约6至12小时。

药物相互作用

氢氯噻嗪

酒精，巴比妥类药物或麻醉品-直立性低血压可能会增强。

其他降压药-加和作用或增强作用。

非去极化的骨骼肌松弛剂（例如，微管尿素） -可能会增加对肌肉松弛剂的反应性。

皮质类固醇，促肾上腺皮质激素或甘草甜素（存在于甘草中） —电解质耗竭加剧，尤其是低钾血症。

升压胺（例如去甲肾上腺素） -可能降低对升压胺的反应，但不足以阻止其使用。

药代动力学

氯沙坦钾

吸收：口服后，氯沙坦吸收良好，并经历大量首过代谢。氯沙坦的全身生物利用度约为33％。氯沙坦及其活性代谢物的平均峰值浓度分别在1小时和3-4小时内达到。氯沙坦及其活性代谢物的最大血浆浓度近似相等，但代谢物的AUC（曲线下面积）约为氯沙坦的4倍。进餐会减慢氯沙坦的吸收并降低其C max，但对氯沙坦AUC或代谢物的AUC的影响很小（降低约10％）。氯沙坦及其活性代谢物的药代动力学与口服氯沙坦剂量最高为200 mg呈线性关系，并且不会随时间变化。

分布：氯沙坦和活性代谢物的分布量分别约为34升和12升。氯沙坦及其活性代谢物均与血浆蛋白（主要是白蛋白）高度结合，血浆游离分数分别为1.3％和0.2％。血浆蛋白结合在推荐剂量所达到的浓度范围内是恒定的。在大鼠中的研究表明，氯沙坦（如果有的话）很难穿过血脑屏障。

代谢：氯沙坦是一种口服活性剂，通过细胞色素P450酶进行大量的首过代谢。它部分转化为活性羧酸代谢产物，该活性代谢产物负责氯沙坦治疗后的大多数血管紧张素II受体拮抗作用。口服剂量的氯沙坦约有14％转化为活性代谢产物。除了活性羧酸代谢物外，还形成了几种非活性代谢物。体外研究表明，细胞色素P450 2C9和3A4参与了氯沙坦向其代谢物的生物转化。

Elimination: Total plasma clearance of losartan and the active metabolite is about 600 mL/min and 50 mL/min, respectively, with renal clearance of about 75 mL/min and 25 mL/min, respectively. The terminal half-life of losartan is about 2 hours and of the metabolite is about 6-9 hours. After single doses of losartan administered orally, about 4% of the dose is excreted unchanged in the urine and about 6% is excreted in urine as active metabolite. Biliary excretion contributes to the elimination of losartan and its metabolites. Following oral 14 C-labeled losartan, about 35% of radioactivity is recovered in the urine and about 60% in the feces. Following an intravenous dose of 14 C-labeled losartan, about 45% of radioactivity is recovered in the urine and 50% in the feces. Neither losartan nor its metabolite accumulate in plasma upon repeated once-daily dosing.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. When plasma levels have been followed for at least 24 hours, the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 and 14.8 hours. At least 61 percent of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier and is excreted in breast milk.

特定人群

Geriatric and Gender

Losartan pharmacokinetics have been investigated in the elderly (65-75 years) and in both genders. Plasma concentrations of losartan and its active metabolite are similar in elderly and young hypertensives. Plasma concentrations of losartan were about twice as high in female hypertensives as male hypertensives, but concentrations of the active metabolite were similar in males and females.

种族

Pharmacokinetic differences due to race have not been studied [see also Use in Specific Populations (8.6) ].

肝功能不全

Following oral administration in patients with mild to moderate alcoholic cirrhosis of the liver, plasma concentrations of losartan and its active metabolite were, respectively, 5 times and about 1.7 times those in young male volunteers. Compared to normal subjects, the total plasma clearance of losartan in patients with hepatic insufficiency was about 50% lower, and the oral bioavailability was about doubled. The lower starting dose of losartan recommended for use in patients with hepatic impairment cannot be given using Hyzaar. Its use in such patients as a means of losartan titration is, therefore, not recommended [see Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations (8.7) ] .

肾功能不全

Losartan

Following oral administration, plasma concentrations and AUCs of losartan and its active metabolite are increased by 50-90% in patients with mild (creatinine clearance of 50 to 74 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 49 mL/min) renal insufficiency. In this study, renal clearance was reduced by 55-85% for both losartan and its active metabolite in patients with mild or moderate renal insufficiency. Neither losartan nor its active metabolite can be removed by hemodialysis.

Hydrochlorothiazide

Following oral administration, the AUC for hydrochlorothiazide is increased by 70 and 700% for patients with mild and moderate renal insufficiency, respectively. In this study, renal clearance of hydrochlorothiazide decreased by 45 and 85% in patients with mild and moderate renal impairment, respectively.

Use the usual regimens of therapy with Hyzaar as long as the patient's creatinine clearance is greater than 30 mL/min. Safety and effectiveness of Hyzaar in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min) have not been established [see Use in Specific Populations (8.8) ].

药物相互作用

Losartan Potassium

No clinically significant drug interactions have been found in studies of losartan potassium with hydrochlorothiazide, digoxin, warfarin, cimetidine and phenobarbital. However, rifampin has been shown to decrease the AUC of losartan and its active metabolite by 30% and 40%, respectively. Fluconazole, an inhibitor of cytochrome P450 2C9, decreased the AUC of the active metabolite by approximately 40%, but increased the AUC of losartan by approximately 70% following multiple doses. Conversion of losartan to its active metabolite after intravenous administration is not affected by ketoconazole, an inhibitor of P450 3A4.The AUC of active metabolite following oral losartan was not affected by erythromycin, an inhibitor of P450 3A4, but the AUC of losartan was increased by 30%.

The pharmacodynamic consequences of concomitant use of losartan and inhibitors of P450 2C9 have not been examined. Subjects who do not metabolize losartan to active metabolite have been shown to have a specific, rare defect in cytochrome P450 2C9. These data suggest that the conversion of losartan to its active metabolite is mediated primarily by P450 2C9 and not P450 3A4.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Losartan Potassium-Hydrochlorothiazide

No carcinogenicity studies have been conducted with the losartan potassium-hydrochlorothiazide combination.

Losartan potassium-hydrochlorothiazide when tested at a weight ratio of 4:1, was negative in the Ames microbial mutagenesis assay and the V-79 Chinese hamster lung cell mutagenesis assay. In addition, there was no evidence of direct genotoxicity in the in vitro alkaline elution assay in rat hepatocytes and in vitro chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary cells at noncytotoxic concentrations.

Losartan potassium, coadministered with hydrochlorothiazide, had no effect on the fertility or mating behavior of male rats at dosages up to 135 mg/kg/day of losartan and 33.75 mg/kg/day of hydrochlorothiazide. These dosages have been shown to provide respective systemic exposures (AUCs) for losartan, its active metabolite and hydrochlorothiazide that are approximately 60, 60 and 30 times greater than those achieved in humans with 100 mg of losartan potassium in combination with 25 mg of hydrochlorothiazide. In female rats, however, the coadministration of doses as low as 10 mg/kg/day of losartan and 2.5 mg/kg/day of hydrochlorothiazide was associated with slight but statistically significant decreases in fecundity and fertility indices. AUC values for losartan, its active metabolite and hydrochlorothiazide, extrapolated from data obtained with losartan administered to rats at a dose of 50 mg/kg/day in combination with 12.5 mg/kg/day of hydrochlorothiazide, were approximately 6, 2, and 2 times greater than those achieved in humans with 100 mg of losartan in combination with 25 mg of hydrochlorothiazide.

Losartan Potassium

Losartan potassium was not carcinogenic when administered at maximally tolerated dosages to rats and mice for 105 and 92 weeks, respectively. Female rats given the highest dose (270 mg/kg/day) had a slightly higher incidence of pancreatic acinar adenoma. The maximally tolerated dosages (270 mg/kg/day in rats, 200 mg/kg/day in mice) provided systemic exposures for losartan and its pharmacologically active metabolite that were approximately 160 and 90 times (rats) and 30 and 15 times (mice) the exposure of a 50 kg human given 100 mg per day.

Losartan potassium was negative in the microbial mutagenesis and V-79 mammalian cell mutagenesis assays and in the in vitro alkaline elution and in vitro and in vivo chromosomal aberration assays. In addition, the active metabolite showed no evidence of genotoxicity in the microbial mutagenesis, in vitro alkaline elution, and in vitro chromosomal aberration assays.

Fertility and reproductive performance were not affected in studies with male rats given oral doses of losartan potassium up to approximately 150 mg/kg/day. The administration of toxic dosage levels in females (300/200 mg/kg/day) was associated with a significant (p<0.05) decrease in the number of corpora lutea/female, implants/female, and live fetuses/female at C-section. At 100 mg/kg/day only a decrease in the number of corpora lutea/female was observed. The relationship of these findings to drug-treatment is uncertain since there was no effect at these dosage levels on implants/pregnant female, percent post-implantation loss, or live animals/litter at parturition. In nonpregnant rats dosed at 135 mg/kg/day for 7 days, systemic exposure (AUCs) for losartan and its active metabolite were approximately 66 and 26 times the exposure achieved in man at the maximum recommended human daily dosage (100 mg).

Hydrochlorothiazide

Two-year feeding studies in mice and rats conducted under the auspices of the National Toxicology Program (NTP) uncovered no evidence of a carcinogenic potential of hydrochlorothiazide in female mice (at doses of up to approximately 600 mg/kg/day) or in male and female rats (at doses of up to approximately 100 mg/kg/day). The NTP, however, found equivocal evidence for hepatocarcinogenicity in male mice.

Hydrochlorothiazide was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of Salmonella typhimurium strains TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, and TA 1538 and in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations, or in vivo in assays using mouse germinal cell chromosomes, Chinese hamster bone marrow chromosomes, and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained only in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) and in the Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assays, using concentrations of hydrochlorothiazide from 43 to 1300 mcg/mL, and in the Aspergillus nidulans non-disjunction assay at an unspecified concentration.

Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed, via their diet, to doses of up to 100 and 4 mg/kg, respectively, prior to mating and throughout gestation.

临床研究

Losartan Monotherapy

Reduction in the Risk of Stroke: The LIFE study was a multinational, double-blind study comparing losartan and atenolol in 9193 hypertensive patients with ECG-documented left ventricular hypertrophy. Patients with myocardial infarction or stroke within six months prior to randomization were excluded. Patients were randomized to receive once daily losartan 50 mg or atenolol 50 mg. If goal blood pressure (<140/90 mmHg) was not reached, hydrochlorothiazide (12.5 mg) was added first and, if needed, the dose of losartan or atenolol was then increased to 100 mg once daily. If necessary, other antihypertensive treatments (eg, increase in dose of hydrochlorothiazide therapy to 25 mg or addition of other diuretic therapy, calcium channel blockers, alpha-blockers, or centrally acting agents, but not ACE inhibitors, angiotensin II antagonists, or beta-blockers) were added to the treatment regimen to reach the goal blood pressure.

In efforts to control blood pressure, the patients in both arms of the LIFE study were coadministered hydrochlorothiazide the majority of time they were on study drug (73.9% and 72.4% of days in the losartan and atenolol arms, respectively).

Of the randomized patients, 4963 (54%) were female and 533 (6%) were Black. The mean age was 67 with 5704 (62%) age ≥65. At baseline, 1195 (13%) had diabetes, 1326 (14%) had isolated systolic hypertension, 1469 (16%) had coronary heart disease, and 728 (8%) had cerebrovascular disease. Baseline mean blood pressure was 174/98 mmHg in both treatment groups. The mean length of follow-up was 4.8 years. At the end of study or at the last visit before a primary endpoint, 77% of the group treated with losartan and 73% of the group treated with atenolol were still taking study medication. Of the patients still taking study medication, the mean doses of losartan and atenolol were both about 80 mg/day, and 15% were taking atenolol or losartan as monotherapy, while 77% were also receiving hydrochlorothiazide (at a mean dose of 20 mg/day in each group). Blood pressure reduction measured at trough was similar for both treatment groups but blood pressure was not measured at any other time of the day. At the end of study or at the last visit before a primary endpoint, the mean blood pressures were 144.1/81.3 mmHg for the group treated with losartan and 145.4/80.9 mmHg for the group treated with atenolol [the difference in SBP of 1.3 mmHg was significant (p<0.001), while the difference of 0.4 mmHg in DBP was not significant (p=0.098)].

The primary endpoint was the first occurrence of cardiovascular death, nonfatal stroke, or nonfatal myocardial infarction. Patients with nonfatal events remained in the trial, so that there was also an examination of the first event of each type even if it was not the first event (eg, a stroke following an initial myocardial infarction would be counted in the analysis of stroke). Treatment with losartan resulted in a 13% reduction (p=0.021) in risk of the primary endpoint compared to the atenolol group; this difference was primarily the result of an effect on fatal and nonfatal stroke. Treatment with losartan reduced the risk of stroke by 25% relative to atenolol (p=0.001).

Losartan Potassium-Hydrochlorothiazide

The 3 controlled studies of losartan and hydrochlorothiazide included over 1300 patients assessing the antihypertensive efficacy of various doses of losartan (25, 50 and 100 mg) and concomitant hydrochlorothiazide (6.25, 12.5 and 25 mg). A factorial study compared the combination of losartan/hydrochlorothiazide 50/12.5 mg with its components and placebo. The combination of losartan/hydrochlorothiazide 50/12.5 mg resulted in an approximately additive placebo-adjusted systolic/diastolic response (15.5/9.0 mmHg for the combination compared to 8.5/5.0 mmHg for losartan alone and 7.0/3.0 mmHg for hydrochlorothiazide alone). Another study investigated the dose-response relationship of various doses of hydrochlorothiazide (6.25, 12.5 and 25 mg) or placebo on a background of losartan (50 mg) in patients not adequately controlled (Sitting Diastolic Blood Pressure [SiDBP] 93-120 mmHg) on losartan (50 mg) alone. The third study investigated the dose-response relationship of various doses of losartan (25, 50 and 100 mg) or placebo on a background of hydrochlorothiazide (25 mg) in patients not adequately controlled (SiDBP 93-120 mmHg) on hydrochlorothiazide (25 mg) alone. These studies showed an added antihypertensive response at trough (24 hours post-dosing) of hydrochlorothiazide 12.5 or 25 mg added to losartan 50 mg of 5.5/3.5 and 10.0/6.0 mmHg, respectively. Similarly, there was an added antihypertensive response at trough when losartan 50 or 100 mg was added to hydrochlorothiazide 25 mg of 9.0/5.5 and 12.5/6.5 mmHg, respectively. There was no significant effect on heart rate.

There was no difference in response for men and women or in patients over or under 65 years of age.

Black patients had a larger response to hydrochlorothiazide than non-Black patients and a smaller response to losartan. The overall response to the combination was similar for Black and non-Black patients.

Severe Hypertension (SiDBP ≥110 mmHg)

The safety and efficacy of Hyzaar as initial therapy for severe hypertension (defined as a mean SiDBP ≥110 mmHg confirmed on 2 separate occasions off all antihypertensive therapy) was studied in a 6-week double-blind, randomized, multicenter study. Patients were randomized to either losartan and hydrochlorothiazide (50/12.5 mg, once daily) or to losartan (50 mg, once daily) and followed for blood pressure response. Patients were titrated at 2-week intervals if their SiDBP did not reach goal (<90 mmHg). Patients on combination therapy were titrated from losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg to losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg (sham titration to maintain the blind) to losartan 100 mg/hydrochlorothiazide 25 mg. Patients on monotherapy were titrated from losartan 50 mg to losartan 100 mg to losartan 150 mg, as needed. The primary endpoint was a comparison at 4 weeks of patients who achieved goal diastolic blood pressure (trough SiDBP <90 mmHg).

The study enrolled 585 patients, including 264 (45%) females, 124 (21%) blacks, and 21 (4%) ≥65 years of age. The mean blood pressure at baseline for the total population was 171/113 mmHg. The mean age was 53 years. After 4 weeks of therapy, the mean SiDBP was 3.1 mmHg lower and the mean SiSBP was 5.6 mmHg lower in the group treated with Hyzaar. As a result, a greater proportion of the patients on Hyzaar reached the target diastolic blood pressure (17.6% for Hyzaar, 9.4% for losartan; p=0.006). Similar trends were seen when the patients were grouped according to gender, race or age (<, ≥ 65).

After 6 weeks of therapy, more patients who received the combination regimen reached target diastolic blood pressure than those who received the monotherapy regimen (29.8% versus 12.5%).

供应/存储和处理方式

Hyzaar is supplied as a film-coated tablet.