凯瑞丁

Kerydin的适应症和用法

Kerydin（他瓦伯罗尔）局部用药溶液，5％是草酸硼沙星抗真菌药，用于治疗由于红毛癣菌或毛癣菌而引起的脚趾甲癣。

Kerydin剂量和用法

每天一次将Kerydin涂于患脚趾甲上，持续48周。
应将Kerydin涂在整个脚趾甲表面以及每个要治疗的脚趾甲尖端下方。
Kerydin仅用于局部使用，不能用于口服，眼科或阴道内使用。

剂型和优势

5％的Kerydin外用溶液是无色透明的酒精基溶液。每毫升溶液包含43.5 mg（5％w / w）的塔瓦伯乐。

禁忌症

没有。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在两项临床试验中，有791名受试者接受了Kerydin的治疗。下面列出了最常见的不良反应（表1）。

上市后经验

在上市后使用Kerydin的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药品暴露的因果关系：

过敏症;接触过敏

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用Kerydin的数据，以告知与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴结果的风险。在口服动物生殖研究中，在器官发生期间给予他巴硼罗导致的胚胎胎儿毒性和畸形为最大推荐人剂量（MRHD）的570倍，这是根据大鼠的曲线下面积（AUC）比较得出的，而胚胎胎儿毒性为155倍基于兔的AUC比较的MRHD。根据AUC的比较，在兔子皮肤给药后，发现其对胚胎的毒性高达MRHD的36倍[参见数据]。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有一定的出生缺陷，流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，主要出生缺陷的背景风险为临床公认的妊娠的2％至4％，流产为15％至20％。

数据

动物资料

口服给药：

在大鼠的口腔胚胎胎儿发育研究中，在雌性大鼠的器官发生期间（妊娠第6-19天），口服了30、100和300 mg / kg /天的他波硼烷剂量。在有母体毒性的情况下，以300 mg / kg /天的替百硼酸胎发现胎儿的胚胎胎儿毒性（增加的胚胎胎儿吸收和/或死亡）和药物相关的骨骼畸形以及提示发育延迟（即骨化延迟）的变异。 [基于AUC比较，MRHD为570倍]。在大鼠中，在100 mg / kg /天的他巴博罗酯中未观察到发育毒性（基于AUC比较，是MRHD的26倍）。

在兔子的口腔胚胎胎儿发育研究中，在器官发生期间（妊娠第7-19天），对怀孕的雌性兔子口服口服15、50和150 mg / kg /天的他波硼烷剂量。在有母体毒性的情况下，由于植入后损失而导致的胚胎胎儿死亡率过高，为150 mg / kg /天的他巴波罗。在150 mg / kg /天的他波巴唑中，未发现与药物相关的畸形（基于AUC比较，MRHD的155倍）。服用50毫克/千克/天的他波硼烷时，未观察到胚胎胎死亡率（基于AUC比较，是MRHD的16倍）。

在大鼠的一项出生前和出生后发育研究中，从器官发生开始（妊娠第6天）到哺乳期结束（第20天泌乳），口服口服15、60和100 mg / kg /天的他达伯乐剂量）。在母体毒性最小的情况下，以100 mg / kg /天（根据AUC比较，是MRHD的29倍），未观察到胚胎胎儿毒性或对产后发育的影响。

局部管理：

在兔子的真皮胚胎胎儿发育研究中，在雌性家兔的器官发生期间（妊娠第6至28天），局部使用了1％，5％和10％的替百硼烷溶液剂量。在5％和10％的tavborole溶液中，治疗部位的皮肤刺激性呈剂量依赖性增加。服用10％的他波博罗溶液可使胎儿体重下降。在兔子中，在10％的他波博瑞溶液中未发现与药物相关的畸形（基于AUC比较，MRHD的36倍）。在5％tavborole溶液中未观察到家兔的胚胎胎儿毒性（基于AUC比较，是MRHD的26倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在Kerydin，药物对母乳喂养婴儿的影响或药物对母乳喂养妇女局部应用Kerydin后对牛奶生产的影响的信息。凯瑞丁被全身吸收。哺乳期缺乏临床数据，无法明确确定Kerydin对母乳喂养婴儿的风险。因此，应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Kerydin的临床需求以及Kerydin或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

凯瑞丁的安全性和有效性已在6岁及以上的患者中确定。在成人中对Kerydin进行充分且严格对照的研究，以及在12岁至17岁以下的患者中，tavborole的开放标签药代动力学研究提供了其他数据，这些证据支持在这些年龄组中使用Kerydin [见临床药理学（12.3 ） ]。

老人用

在791名暴露于Kerydin的受试者的临床试验中，19％的年龄在65岁以上，而4％的年龄在75岁以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但是不能排除某些较年长个体的敏感性更高。

Kerydin说明

在透明，无色的酒精基溶液中，5％的Kerydin（他瓦博罗尔）局部用溶液含有tavaborole，5％（w / w）用于局部使用。活性成分tavaborole是一种氧杂硼谷抗真菌药，化学名称为5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并恶唑。化学式为C 7 H 6 BFO 2 ，分子量为151.93，结构式为：

Tavaborole是白色至类白色粉末。微溶于水，易溶于乙醇和丙二醇。

每毫升Kerydin含有43.5 mg的他巴硼烷。非活性成分包括酒精，乙二胺四乙酸钙二钠和丙二醇。

Kerydin-临床药理学

作用机理

Kerydin是一种氧杂硼烷抗真菌药[请参见临床药理学（12.4） ]。

药效学

在治疗剂量下，预计Kerydin不会将QTc延长至任何临床相关程度。

药代动力学

Tavaborole会经历广泛的新陈代谢。肾脏排泄是消除代谢产物的主要途径。

在六名健康的成年男性志愿者的临床药理学试验中，他们接受了一次局部应用5％ 14 C-他波硼溶液的局部应用，他瓦硼偶联物和代谢物被证明主要从尿液中排出。

在单剂量和每天2周局部应用200μL5％溶液后，对24名成年受试者进行了至少6个脚趾甲（包括至少1个大脚趾甲）的治疗，研究了tavaborole的药代动力学（PK）。到所有十个脚趾甲和每个脚趾甲周围2毫米的皮肤都使用了tavaborole。服药14天后达到稳定状态。单次给药后，他波伏雷的平均（±标准偏差）峰值浓度（C max ）为3.5±2.3 ng / mL（n = 21，可测量浓度，范围0.618–10.2 ng / mL，LLOQ = 0.5 ng / mL） ，平均AUC持续时间±SD为44.4±25.5 ng * hr / mL（n = 21）。 2周每日给药后，平均C最大值±SD为5.2±3.5纳克/毫升（N = 24，范围1.5-12.8毫微克/毫升），和平均AUCτ±SD为75.8±44.5 ng *小时/ mL的。

在另一项研究中，在每天一次应用5％溶液后，对22位年龄在12岁至17岁以下，远端颌下甲癣的受试者进行了tavaborole PK的研究，涉及至少4个趾甲（包括至少1个大趾甲，至少20％累及）。将tavaborole覆盖所有十个脚趾甲，每个脚趾甲周围2毫米的皮肤，持续29天。在第29天，平均值±SD C max为5.9±4.9 ng / mL（n = 21，可测量浓度，范围1.0 –16.4 ng / mL，LLOQ = 0.5 ng / mL），平均值±SD AUC 0-24为76.0±62.5ng * hr / mL。

药物相互作用研究

体外研究

体外研究表明，在治疗浓度下的tavborole既不抑制也不诱导细胞色素P450（CYP450）酶。

微生物学

作用机理

Tavaborole的作用机制是抑制真菌蛋白的合成。 Tavaborole通过抑制氨基酰基转移核糖核酸（tRNA）合成酶（AARS）来抑制蛋白质合成。

在体外和临床感染中的活性

Tavaborole在体外和临床感染中均表现出对下列大多数菌株的活性[见适应症和用法（1） ]：

红毛癣菌

毛癣菌

抵抗机制

在临床试验中收集到的分离株的毛癣菌和红毛癣菌菌株在反复接触其taboroborole后并未显示出耐药性。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在对Sprague-Dawley大鼠的口服致癌性研究中，每天一次对大鼠口服12.5、25和50 mg / kg /天的他瓦伯罗口服剂量，持续104周。口服剂量达50 mg / kg /天的替瓦博罗（根据AUC比较，是MRHD的14倍），未发现与药物相关的肿瘤发现。

在CD-1小鼠的皮肤致癌性研究中，局部剂量为5％，10％和15％的tavaborole溶液每天一次给予小鼠，持续104周。在高达15％的替百硼烷溶液（基于AUC比较的MRHD的89倍）的局部剂量下，未发现与药物相关的肿瘤发现。

根据两项体外遗传毒性试验（Ames试验和人淋巴细胞染色体畸变试验）和一项体内遗传毒性试验（大鼠微核试验）的结果，Tavaborole没有显示出诱变或分裂的潜力。

在妊娠早期和妊娠早期，口服口服剂量达300 mg / kg /天的他巴波罗（根据AUC比较，为MRHD的107倍）的雄性和雌性大鼠均未观察到对生育力的影响。

临床研究

在两项多中心，双盲，随机，载体对照试验中评估了Kerydin的疗效和安全性。 Kerydin或媒介物每天一次应用48周，受试者的目标趾甲临床受累率为20％至60％，而没有皮肤植物瘤或肺部（基质）受累。

参加这两项试验的共有1194名受试者（795名Kerydin，399辆车），年龄在18至88岁之间，男性占82％，白人占84％。在48周的治疗期后第52周进行疗效评估。

完全治愈的疗效终点包括真菌学阴性（KOH湿法阴性和真菌培养阴性）和完全清除指甲（正常脚趾甲板未显示甲癣的临床证据，无甲解和非趾下角化过度）。表2总结了这两项试验的疗效结果。

供应/存储和处理方式

供应方式

5％的Kerydin（塔瓦伯罗莱）局部用溶液为澄清无色溶液，装在带螺帽的琥珀色玻璃瓶中。初次使用时，将螺帽替换为滴管组件。

下列演示中提供了Kerydin（tavaborole）局部用药溶液的5％：

NDC 10337-905-10：一瓶装有10毫升溶液的溶液和一个玻璃滴头。

NDC 10337-905-44：一瓶装有4毫升溶液的玻璃瓶。

储存和处理

储存在20–25°C（68–77°F）；允许在15–30°C（59–86°F）的范围内偏移[请参阅USP控制的室温]。
注意：易燃。远离热源和火焰。
插入滴管后3个月内丢弃产品。
保持瓶子密闭。请将本品放在儿童不能接触的地方。

病人咨询信息

请参阅FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）

应告知患者以下内容：

• 尚未评估指甲油或其他美容指甲产品对Kerydin功效的影响。
• 如果应用区域显示持续刺激的迹象（例如，发红，发痒，肿胀），请告知医疗保健专业人员。
• 产品易燃。避免在热源或明火附近使用。

制造用于：
辉瑞实验室，纽约州辉瑞公司部门，纽约10017

分配者：
PharmaDerm®

Fougera Pharmaceuticals Inc.的一个部门
美国纽约梅尔维尔11747

Kerydin®是Anacor制药公司的商标。
分级为4 +©2015 Anacor Pharmaceuticals，Inc.

美国专利号7,767,657和7,582,621
LAB-1202-2.0

使用说明
Kerydin®（KER”我DIN）
（tavaborole）局部用药，5％

在开始使用之前，请阅读Kerydin随附的使用说明。如有任何疑问，请咨询您的医疗保健提供者。

如何申请Kerydin：

涂抹Kerydin之前，您的脚趾甲应该干净干燥。

本患者信息和使用说明已获得美国食品和药物管理局的批准。

制造单位：纽约辉瑞公司辉瑞实验室，辉瑞实验室，纽约10017

PharmaDerm®，Fougera制药公司，梅尔维尔，纽约11747 USA的一个部门：通过分布式

LAB-1204-2.0

修订日期：08/2018

主显示屏-10 mL瓶标

PharmaDerm®
NDC 10337-905-10

Kerydin®
（TAVABOROLE）
最佳解决方案，5％

仅供局部使用
10毫升

不适用于口服，眼科或阴道内使用

仅Rx

主要显示面板-10毫升瓶装纸箱

PharmaDerm®
NDC 10337-905-10

Kerydin®
（TAVABOROLE）
最佳解决方案，5％

仅供局部使用

不适合口服，眼科，
或阴道内使用

10毫升

仅Rx