Namzaric的适应症和用法

Namzaric适应症适用于每天服用10 mg盐酸多奈哌齐稳定的患者，用于治疗中度至重度的阿尔茨海默氏痴呆症。

Namzaric剂量和管理

推荐剂量

Namzaric的推荐剂量为每天一次28 mg / 10 mg。

对于使用多奈哌齐稳定治疗但目前未使用美金刚治疗的患者：

对于使用多奈哌齐盐酸盐10 mg稳定但目前未使用美金刚盐酸盐稳定的患者，Namzaric的建议起始剂量为7 mg / 10 mg，每天晚上服用一次。剂量应以美金刚盐酸盐组分7 mg的增量增加至每天一次的建议维持剂量28 mg / 10 mg。建议的两次增加剂量之间的最小间隔为一周。仅在先前剂量已被很好耐受的情况下才应增加剂量。每天一次的最大剂量为28 mg / 10 mg。

对于多奈哌齐和美金刚稳定的患者：

患者可使用美金刚盐酸盐（每天两次10毫克或每天一次28毫克缓释）稳定下来，而每天一次盐酸多奈哌齐10毫克可以改换成纳马列克28毫克/ 10毫克，每天晚上服用一次。患者应在分别服用美金刚盐酸盐和盐酸多奈哌齐后第二天开始使用Namzaric。

如果患者错过了一剂Namzaric剂量，则应按计划服用下一剂，而剂量不得加倍。

行政资讯

Namzaric可以带或不带食物一起服用。可以将Namzaric胶囊原封不动地服用，也可以将其打开，撒在苹果酱上并吞咽而无需咀嚼。每个Namzaric胶囊的全部内容物都应食用；剂量不应该分开。

如上所述，除非打开并撒在苹果酱上，否则应将其全部吞服。 Namzaric胶囊不得分割，咀嚼或压碎。

严重肾功能不全患者的剂量

对于使用多奈哌齐稳定治疗但目前未使用美金刚治疗的患者：

对于严重肾功能不全（肌酐清除率5-29 mL / min，基于Cockcroft-Gault方程的患者），每天用一次盐酸多奈哌齐10 mg稳定，目前不使用盐酸美金刚稳定，Namzaric的建议起始剂量为7 mg / 10毫克，每天晚上服用一次。至少一个星期后，应在晚上每天一次将剂量增加至建议的维持剂量14 mg / 10 mg [请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

对于多奈哌齐和美金刚稳定的患者：

患有严重肾功能不全的患者，可使用美金刚盐酸盐（每天两次5 mg或每天一次14 mg缓释）和每天10 mg盐酸多奈哌齐稳定，可改用Namzaric 14 mg / 10 mg，晚上每天一次。

剂型和优势

延长释放胶囊：

• 7毫克美金刚盐酸盐和10毫克盐酸多奈哌齐：浅绿色不透明主体和橙色不透明瓶盖，带有黑色“ FL 7/10”放射状烙印
• 14毫克美金刚盐酸盐和10毫克盐酸多奈哌齐：浅绿色不透明胶囊，带有黑色“ FL 14/10”放射状烙印
• 21毫克美金刚盐酸盐和10毫克盐酸多奈哌齐：白色不透明物体和橙色不透明瓶盖，带有黑色“ FL 21/10”放射状烙印
• 28毫克美金刚盐酸盐和10毫克盐酸多奈哌齐：蓝色不透明胶囊，黑色“ FL 28/10”放射状烙印

禁忌症

Namzaric是对美金刚盐酸盐，盐酸多奈哌齐，哌啶衍生物或制剂中使用的任何赋形剂过敏的患者禁用的药物。

警告和注意事项

麻醉

盐酸多奈哌齐是Namzaric中的一种有效成分，作为胆碱酯酶抑制剂，可能会在麻醉期间夸大琥珀酰胆碱型肌肉的松弛。

心血管疾病

由于胆碱酯酶抑制剂的药理作用，可能对窦房和房室结具有迷走神经作用。在有或没有已知的潜在心脏传导异常的患者中，这种作用都可能表现为心动过缓或心脏阻滞。据报道，鼻窦发作与使用盐酸多奈哌齐有关。

消化性溃疡疾病和胃肠道出血

通过其主要作用，胆碱酯酶抑制剂可望因胆碱能活性的增加而增加胃酸的分泌。盐酸多奈哌齐5毫克/天至10毫克/天的临床研究表明，与安慰剂相比，消化性溃疡病或胃肠道出血的发生率没有增加。应密切监测接受Namzaric治疗的患者的活动性或隐性胃肠道出血症状，尤其是那些发生溃疡的风险增加的患者，例如有溃疡病史的患者或同时接受非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者。

恶心和呕吐

盐酸多奈哌齐是Namzaric中的一种活性成分，当启动时，由于其药理特性可预见，已显示会引起腹泻，恶心和呕吐。尽管在大多数情况下，这些作用是轻微的和短暂的，有时持续一到三周，并且在继续使用盐酸多奈哌齐期间已消失，但应在治疗开始时密切观察患者。

泌尿生殖系统疾病

尽管盐酸盐酸多奈哌齐（Namzaric的有效成分）的临床试验中未观察到，但拟胆碱可能会导致膀胱流出道梗阻。

升高尿液pH值的条件可能会减少尿中美金刚的排泄，美金刚是Namzaric中的一种活性成分，导致美金刚的血浆水平升高[参见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

癫痫发作

人们认为，拟南芥类药物，包括盐酸多奈哌齐（Namzaric中的一种活性成分），具有引起广泛惊厥的潜力。然而，癫痫发作活动也可能是阿尔茨海默氏病的一种表现。

肺部疾病

由于胆碱模拟作用，对患有哮喘或阻塞性肺病病史的患者应谨慎服用胆碱酯酶抑制剂。

不良反应

以下和标签中其他地方讨论了以下严重不良反应。

• 心血管疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 消化性溃疡疾病和胃肠道出血[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 恶心和呕吐[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 泌尿生殖系统疾病[见警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 肺部疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

盐酸美金刚

在一项双盲，安慰剂对照试验中，对676名中度至重度阿尔茨海默氏痴呆患者（341名接受美金刚28 mg /日剂量治疗的患者和335名接受安慰剂治疗的患者）的盐酸美金刚盐缓释进行了双盲，安慰剂对照试验有效期长达24周。在随机分组的患者中，筛选前3个月使用美金刚28 mg /天治疗的236名患者和安慰剂治疗的227名患者接受了稳定剂量的多奈哌齐治疗3个月。

导致美金刚盐酸盐停药的不良反应

在盐酸美金刚缓释的安慰剂对照临床试验中，盐酸美金刚缓释28 mg / day剂量组和安慰剂组因不良反应而中止治疗的患者比例分别为10％和6％，分别。盐酸美金刚缓释治疗组中导致治疗中断的最常见不良反应是头晕，发生率为1.5％。

与盐酸美金刚最常见的不良反应

在中度至重度阿尔茨海默氏病患者中，盐酸美金刚缓释最常见的不良反应是头痛，盐酸美金刚缓释组的不良反应发生频率至少为5％，且发生频率高于安慰剂。 ，腹泻和头晕。

表1列出了在盐酸美金刚缓释治疗组中发生率≥2％且发生率高于安慰剂的不良反应。

盐酸多奈哌齐

不良反应导致盐酸多奈哌齐停药

在盐酸多奈哌齐的对照临床试验中，盐酸多奈哌齐治疗的患者因不良反应而停药的比例约为12％，而安慰剂为7％。导致停药的最常见不良反应是厌食症（2％），恶心（2％），腹泻（2％），至少在2％的盐酸多奈哌齐患者中发生，并且在安慰剂中所见的发生率是其两倍或更多。 ）和尿路感染（2％）。

盐酸多奈哌齐最常见的不良反应

在严重的阿尔茨海默氏病患者的对照临床试验中，盐酸多奈哌齐报告的最常见不良反应是腹泻，厌食，重度阿尔茨海默氏病定义为盐酸多奈哌齐组至少以5％的频率发生且安慰剂发生率是安慰剂的两倍或更多，呕吐，恶心和瘀斑。在中度至中度阿尔茨海默氏病患者的对照临床试验中，盐酸多奈哌齐最常见的不良反应是失眠，肌肉痉挛和疲劳。

表2列出了在严重阿尔茨海默氏病患者的对照试验中，盐酸多奈哌齐组的不良反应发生率≥2％，且发生率高于安慰剂。

上市后经验

在批准美金刚盐酸盐和盐酸多奈哌齐的批准后使用期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

盐酸美金刚

急性肾衰竭，粒细胞缺乏症，充血性心力衰竭，肝炎，白细胞减少症（包括中性粒细胞减少症），胰腺炎，全血细胞减少症，史蒂文斯-约翰逊综合征，自杀意念，血小板减少症和血栓性血小板减少性紫癜。

盐酸多奈哌齐

腹部疼痛，躁动，胆囊炎，意识错乱，抽搐，幻觉，心脏传导阻滞（所有类型），溶血性贫血，肝炎，低钠血症，抗精神病药物恶性综合症，胰腺炎和皮疹。

药物相互作用

美金刚与使尿液呈碱性的药物一起使用

在pH 8的碱性尿液条件下，美金刚的清除率降低了约80％。因此，尿液pH值朝碱性条件的变化可能导致药物蓄积，并可能增加不良反应。尿液的pH值会因饮食，药物（例如碳酸酐酶抑制剂，碳酸氢钠）和患者的临床状况（例如肾小管性酸中毒或尿路严重感染）而改变。因此，在这种情况下，应谨慎使用美金刚。

美金刚与其他N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂的使用

盐酸美金刚胺与其他NMDA拮抗剂（金刚烷胺，氯胺酮和右美沙芬）的联合使用尚未得到系统评估，应谨慎使用。

其他药物对多奈哌齐代谢的影响

CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）和CYP2D6抑制剂（例如奎尼丁）在体外抑制多奈哌齐的代谢。奎尼丁是否有临床作用尚不清楚。

CYP3A4的诱导剂（例如苯妥英钠，卡马西平，地塞米松，利福平和苯巴比妥）可以提高多奈哌齐的清除率。

多奈哌齐与抗胆碱药合用

由于其作用机理，胆碱酯酶抑制剂（包括盐酸多奈哌齐）有可能干扰抗胆碱能药物的活性。

将多奈哌齐与拟胆碱和其他胆碱酯酶抑制剂一起使用

当胆碱酯酶抑制剂（包括盐酸多奈哌齐）与琥珀酰胆碱，类似的神经肌肉阻滞剂或胆碱能激动剂（例如苯乙二酚）同时给予时，可能会产生协同作用。

8.在特定人口中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Namzaric或其活性成分（盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐）会导致发育风险。

在孕期服用美金刚或多奈哌齐的大鼠后代中观察到不利的发育影响（死亡率，体重减轻和骨骼骨化），母体毒性最小。这些剂量比建议的每日剂量Namzaric的人类剂量高[参见数据] 。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

盐酸美金刚

在器官发生期间对大鼠口服美金刚（2、6或18 mg / kg /天）导致在测试的最高剂量下胎儿骨骼骨化减少。不良发育影响的较高无效剂量（6 mg / kg）是美金刚在人体表面积上的建议人类每日剂量（RHD）Namzaric（28 mg美金刚/ 10 mg多奈哌齐）的2倍/ m 2 ）。

在器官发生期间对兔子口服美金刚（3、10或30 mg / kg /天）不会产生不利的发育影响。在mg / m 2的基础上，测试的最高剂量约为Namzaric RHD中美金刚剂量的20倍。

在大鼠中，美金刚（2、6或18 mg / kg /天）在交配之前和整个过程中口服给药，在雌性中，通过器官发生或整个哺乳期至断奶期间口服。在最高测试剂量下，观察到胎儿骨骼骨化程度降低和幼犬体重降低。对于不良发育影响，较高的无效剂量（6 mg / kg /天）是基于Namzaric RHD的美金刚剂量的2倍（以mg / m 2为基础）。

从整个哺乳期到断奶的妊娠后期，对大鼠口服美金刚（2、6或18 mg / kg /天）导致在测试的最高剂量下幼犬体重下降。较高的无效应剂量（6 mg / kg /天）约为以mg / m 2为基础的Namzaric RHD中美金刚剂量的2倍。

盐酸多奈哌齐

在器官发生期间向大鼠和兔子口服多奈哌齐不会产生不利的发育影响。最高剂量（分别为16和10 mg / kg /天）分别约为以mg / m 2为基础的Namzaric RHD剂量多奈哌齐的15倍和7倍。

在妊娠后期以及哺乳至断奶的整个过程中，对大鼠口服多奈哌齐（1、3或10 mg / kg /天）导致死胎和后代死亡率的增加。较高的无效剂量（3 mg / kg /天）约为以mg / m 2为基础的Namzaric RHD时多奈哌齐剂量的3倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中美金刚或多奈哌齐的存在，对母乳喂养婴儿的影响或Namzaric或其代谢产物对牛奶产量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Namzaric的临床需求以及Namzaric或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定Namzaric在儿科患者中的安全性和有效性。

美金刚胺在两项为期12周的对照临床研究中未能证明疗效

578名年龄在6至12岁之间的患有自闭症谱系障碍（ASD）的儿科患者，包括自闭症，阿斯伯格氏病和无其他普适性发育障碍（PDD-NOS）。美金刚尚未在6岁以下或12岁以上的儿科患者中进行研究。美金刚开始以3 mg / day的剂量治疗，并在第6周时将剂量提高至目标剂量（基于体重）。每天对患者口服一次美金刚3、6、9或15 mg缓释胶囊重量分别小于20千克，20-39千克，40-59千克和≥60千克。

在一项针对自闭症患者的随机，为期12周的双盲，安慰剂对照平行研究（研究A）中，随机分配给美金刚的患者之间的社会反应量表（SRS）总原始评分在统计学上没有显着差异（n = 54）和随机分配给安慰剂的药物（n = 53）。在一项针对471名ASD患者的为期12周的富含应答者的随机退出研究中（研究B），在随机分配为全剂量美金刚治疗的患者（n = 153）和接受治疗的患者中，治疗反应率的降低没有统计学上的显着差异。那些随机转换为安慰剂的患者（n = 158）。

小儿美金刚的总体风险特征通常与成人中已知的风险特征一致[见不良反应（ 6.1 ）] 。

在研究A中，表3列出了美金刚组（n = 56）中至少5％的患者和至少两倍于安慰剂组（N = 58）的频率的不良反应。

表4列出了在12-48周的开放标签研究中至少有5％的患者报告的不良反应，以确定参与研究B的反应者。

在随机戒断研究中（研究B），患者的不良反应被随机分配至安慰剂（n = 160），并报告至少有5％的患者和全剂量美金刚治疗组发生率的两倍（n = 157）。易怒（5.0％vs 2.5％）。

在一项幼年动物研究中，对雄性和雌性幼年大鼠施用了美金刚

（15、30和45 mg / kg /天）从出生后第14天（PND）开始到PND70。体重降低到45 mg / kg /天。在雄性和雌性大鼠中，≥30 mg / kg /天的剂量会延迟性成熟。美金刚在PND 15和17上以≥30 mg / kg /天的剂量在大脑的多个区域诱发神经元病变。在45 mg / kg /天剂量组中观察到动物的行为毒性（听觉惊吓习惯的百分比降低）。 15 mg / kg /天的剂量被认为是本研究的“未观察到不良作用水平”（NOAEL）。

在第二个幼年大鼠毒性研究中，从出生后第7天（PND）到PND 70，开始对雄性和雌性幼年大鼠施用美金刚（1、3、8、15、30和45 mg / kg /天）。与美金刚有关的死亡率，30和45 mg / kg /天的剂量组被终止，无需进一步评估。美金刚胺以15 mg / kg / day的剂量在PND 8、10和17上的大脑多个区域诱导凋亡或神经元变性。凋亡和神经元变性的NOAEL为8 mg / kg /天。在治疗期间以≥3 mg / kg /天的剂量观察到行为毒性（对运动活动，听觉惊吓习惯和学习记忆的影响），但在停药后未见到。因此，在这项研究中，将1 mg / kg /天的剂量视为NOAEL的神经行为作用。

老人用

盐酸美金刚

大多数患有阿尔茨海默氏病的人年龄在65岁以上。在盐酸美金刚缓释的临床研究中，患者的平均年龄约为77岁。超过91％的患者年龄在65岁及以上，67％的患者在75岁及以上，14％的患者在85岁及以上。从这些患者中获得了临床试验部分介绍的功效和安全性数据。在≥65岁和<65岁的患者中报告的大多数不良事件中，没有临床上有意义的差异。

盐酸多奈哌齐

参加盐酸多奈哌齐临床研究的患者平均年龄为73岁；这些患者中有80％在65到84岁之间，而在75岁以上的患者中有49％。从这些患者中获得了临床试验部分介绍的功效和安全性数据。 ≥65岁且<65岁的患者报告的大多数不良事件在临床上无显着差异。

肾功能不全

对于严重肾功能不全的患者，建议降低剂量[见剂量和用法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。对于重度肝功能不全的患者，尚未研究Namzaric [请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐是Namzaric的两种有效成分。尚无用于盐酸美金刚胺过量的特效解毒剂。然而，通过尿液酸化可以增加美金刚的消除。叔抗胆碱能药如阿托品可用作盐酸多奈哌齐过量的解毒剂。在管理用药过量的情况下，请考虑多种药物参与的可能性。如果过量，请致电毒物控制中心，电话为1-800-222-1222。一般而言，应采取支持性措施，对症治疗。

盐酸美金刚

在临床试验中，以及与其他药物和/或酒精组合使用时，在临床试验中以及从全球营销经验中最经常与其他美金刚制剂一起过量服用的体征和症状，包括躁动，乏力，心动过缓，精神错乱，昏迷，头晕，心电图改变，增加血压，嗜睡，意识丧失，精神病，躁动不安，动作缓慢，嗜睡，昏迷，步态不稳定，视觉幻觉，眩晕，呕吐和虚弱。在全世界范围内，美金刚的最大摄入量是服用美金刚与未指定的抗糖尿病药物合用的个体的2克。此人经历了昏迷，复视和躁动，但随后康复了。

一名参加盐酸美金刚缓释临床试验的患者无意中服用了每日112 mg盐酸美金刚缓释，持续31天，其血清尿酸升高，血清碱性磷酸酶升高和血小板计数低。

单独服用美金刚并没有导致死亡。当过量服用多种药物而摄入美金刚时，很少有致命的结果报道。在那些情况下，美金刚胺与致命结果之间的关系尚不清楚。

盐酸多奈哌齐

过量服用胆碱酯酶抑制剂可导致胆碱能危象，其特征为严重的恶心，呕吐，流涎，出汗，心动过缓，低血压，呼吸抑制，虚脱和抽搐。如果涉及呼吸肌，则可能会增加肌肉无力，并可能导致死亡。叔抗胆碱能药如阿托品可用作多奈哌齐盐酸盐过量的解毒剂。建议静脉滴注硫酸阿托品以达到效果：初始剂量为1.0至2.0 mg静脉注射，随后根据临床反应给予剂量。当与季铵抗胆碱能药（如格隆溴铵）合用时，其他胆碱模拟药物可引起血压和心率的非典型反应。尚不清楚能否通过透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过）去除盐酸多奈哌齐和/或其代谢产物。

与动物剂量相关的毒性迹象包括自发运动减少，俯卧姿势，步态蹒跚，流泪，阵挛性抽搐，呼吸抑制，流涎，瞳孔缩小，震颤，束缚和体表温度降低。

南极描述

Namzaric含有美金刚盐（一种口服活性NMDA受体拮抗剂）作为盐酸盐，而多奈哌齐（一种可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂）作为盐酸盐。

盐酸美金刚

美金刚盐酸盐的化学名称为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐，具有以下结构式：

分子式为C 12 H 21 N·HCl，分子量为215.76。盐酸美金刚胺为白色至类白色粉末。

盐酸多奈哌齐

盐酸多奈哌齐的化学名称为2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[[1-（苯甲基）-4-哌啶基]甲基] -1H-茚-1-酮盐酸盐。

分子式为C 24 H 29 NO 3 •HCl，分子量为415.96。盐酸多奈哌齐为白色结晶性粉末。

Namzaric缓释胶囊包含7 mg，14、21 mg或28 mg美金刚盐酸盐，10 mg盐酸多奈哌齐和以下非活性成分：胶体二氧化硅，玉米淀粉，乙基纤维素，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，中链甘油三酸酯，微晶纤维素，油酸，聚乙二醇，聚维酮，糖球和滑石粉。胶囊壳含有明胶和二氧化钛，并印有虫胶釉和黑色氧化铁。着色剂为FD＆C蓝色1号（7 mg / 10 mg，14 mg / 10 mg，28 mg / 10 mg），FD＆C黄色6号（7 mg / 10 mg，21 mg / 10 mg），红色氧化铁（ 7 mg / 10 mg，21 mg / 10 mg）和黄色氧化铁（7 mg / 10 mg，14 mg / 10 mg，21 mg / 10 mg）。

Namzaric-临床药理学

作用机理

Namzaric胶囊含有两种批准的药物：盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐。假定这些药物中的每一种在阿尔茨海默氏病中都有不同的机制。

美金刚

据推测，兴奋性氨基酸谷氨酸持久激活中枢神经系统NMDA受体，有助于阿尔茨海默氏病的症状。美金刚胺被认为通过其作为低至中等亲和力的非竞争性（开放通道）NMDA受体拮抗剂的作用而发挥其治疗作用，所述NMDA受体拮抗剂优先与NMDA受体操作的阳离子通道结合。没有证据表明美金刚可以预防或减缓阿尔茨海默氏病患者的神经变性。

多奈哌齐

当前关于阿尔茨海默氏病的认知体征和症状的发病机理的理论将其中一些归因于胆碱能神经传递的缺乏。推测多奈哌齐通过增强胆碱能功能发挥其治疗作用。这是通过可逆地抑制乙酰胆碱酯酶水解来增加中枢神经系统中乙酰胆碱的浓度来实现的。没有证据表明多奈哌齐可以预防或减缓阿尔茨海默氏病患者的神经变性。

药代动力学

南扎里奇

Namzaric与个体美金刚盐酸盐缓释和盐酸多奈哌齐的共同给药生物等效。

在进食或禁食状态下纳美西尔给药后，美金刚和多奈哌齐的暴露量（AUC和C max ）相似。此外，在健康受试者中，Namzaric施用后的美金刚和多奈哌齐的完整胶囊或散布在苹果酱上的胶囊含量相似。

盐酸美金刚

美金刚胺在口服后吸收良好，并且在治疗剂量范围内具有线性药代动力学。它主要在尿液中排泄，终末消除半衰期约为60-80小时。在一项研究中，将28 mg每日一次的美金刚盐酸盐缓释片与10 mg每日两次的美金刚盐酸盐，C max和
美金刚盐酸盐延长释放剂量方案的AUC 0-24值分别高48％和33％。

吸收性

在多次给药盐酸美金刚缓释剂后，美金刚的峰值浓度在给药后约9-12小时出现。完整服用胶囊或将内容物撒在苹果酱上时，盐酸美金刚缓释药物的吸收没有差异。

单剂量给药后，当将美金刚盐酸盐与食物一起食用或空腹服用时，美金刚盐酸盐缓释剂的美金刚盐暴露基于C max或AUC没有差异。但是，与食物一起给药后约18小时达到峰值血浆浓度，而在空腹中给药后约达到25小时。

分配

美金刚的平均分布体积为9-11 L / kg，血浆蛋白结合率低（45％）。

代谢

美金刚胺经历部分肝脏代谢。肝微粒体CYP450酶系统在美金刚的代谢中不发挥重要作用。

消除

美金刚主要在尿液中排泄，没有改变，其终末消除半衰期约为60-80小时。约有48％的给药药物不经尿液排泄；其余的主要转化为三种具有最小NMDA受体拮抗活性的极性代谢物：N-葡糖醛酸苷共轭物，6-羟基美金刚和1-亚硝基脱氨基美金刚。总共有74％的给药剂量作为母体药物和N-葡糖醛酸苷结合物的总和排出。肾脏清除涉及通过依赖pH的肾小管重吸收来调节肾小管的主动分泌。

特殊人群的药代动力学

肾功能不全

在8例轻度肾功能不全（肌酐清除率，CLcr，> 50 – 80 mL / min），8例中度肾功能不全（CLcr 30 – 49 mL / min）患者中，单次口服20 mg盐酸美金刚，评估了美金刚的药代动力学，有7名严重肾功能不全的受试者（CLcr 5 – 29 mL / min）和8名健康受试者（CLcr> 80 mL / min）在年龄，体重和性别方面与肾功能不全受试者尽可能接近。与健康受试者相比，轻度，中度和重度肾功能不全受试者的平均AUC0 -∞分别增加了4％，60％和115％。与健康受试者相比，轻度，中度和重度肾功能不全受试者的终末消除半衰期分别增加了18％，41％和95％ [请参阅剂量和给药方法（ 2.3 ）和在特定人群中的使用（ 8.6 ）] 。

肝功能不全

在对8位中度肝功能不全（Child-Pugh B级，评分7-9）的受试者和年龄，性别和体重相匹配的8位受试者给予单次口服20 mg剂量后，评估了美金刚的药代动力学。肝功能不全的受试者。与健康受试者相比，中度肝功能不全受试者的美金刚暴露（基于C max和AUC）没有变化。然而，与健康受试者相比，中度肝功能不全受试者的终末消除半衰期增加了约16％。美金刚对严重肝功能不全患者的药代动力学尚未评估。

性别

每天多次服用美金刚盐酸盐20 mg后，女性的暴露量比男性高约45％，但考虑到体重，暴露量没有差异。

老年

美金刚在年轻人和老年人中的药代动力学相似。

药物相互作用

与胆碱酯酶抑制剂一起使用

美金刚与AChE抑制剂盐酸多奈哌齐的共同给药不会影响任何一种化合物的药代动力学。此外，美金刚不会影响多奈哌齐对AChE的抑制作用。在一项针对中度至重度阿尔茨海默氏病患者的24周对照临床研究中，美金刚速释和多奈哌齐的组合所观察到的不良事件特征类似于单独的多奈哌齐。

美金刚对其他药物代谢的影响

用CYP450酶的标记底物（CYP1A2，-2A6，-2C9，-2D6，-2E1，-3A4）进行的体外研究显示美金刚对这些酶的抑制作用最小。此外，体外研究表明，在超过与功效相关的浓度时，美金刚不会诱导细胞色素P450同工酶CYP1A2，-2C9，-2E1和-3A4 / 5。预期与这些酶代谢的药物没有药代动力学相互作用。

药代动力学研究评估了美金刚与华法林和安非他酮相互作用的潜力。美金刚胺不影响CYP2B6底物安非他酮或其代谢产物羟基安非他酮的药代动力学。此外，通过凝血酶原INR评估，美金刚不会影响华法林的药代动力学或药效学。

其他药物对美金刚的作用

美金刚主要通过肾脏消除，CYP450系统的底物和/或抑制剂的药物预计不会改变美金刚的药代动力学。单剂量安非他酮在稳定状态下不影响美金刚的药代动力学。

通过肾脏机制消除药物

由于美金刚胺通过肾小管分泌物而部分消除，因此共同使用使用相同肾脏阳离子系统的药物，包括氢氯噻嗪（HCTZ），氨苯蝶啶（TA），二甲双胍，西咪替丁，雷尼替丁，奎尼丁和尼古丁，可能会导致血浆水平改变的两个代理。但是，盐酸美金刚和HCTZ / TA并用不会影响美金刚或TA的生物利用度，并且HCTZ的生物利用度下降了20％。此外，盐酸美金刚与降糖药物Glucovance®（格列本脲和盐酸二甲双胍）合用并没有影响美金刚，二甲双胍，格列本脲和的药代动力学。此外，美金刚没有修改Glucovance®的血清葡萄糖降低作用，这表明不存在药效学相互作用的。

高度结合血浆蛋白的药物

由于美金刚胺的血浆蛋白结合率低（45％），因此不可能与血浆蛋白高度结合的药物（例如华法林和地高辛）发生相互作用。

盐酸多奈哌齐

多奈哌齐的药代动力学在每天一次的1-10 mg剂量范围内呈线性关系。盐酸多奈哌齐片剂的吸收速率和吸收程度不受食物的影响。

多奈哌齐被吸收，相对口服生物利用度为100％，并在3-4小时内达到峰值血浆浓度。

多奈哌齐的消除半衰期约为70小时，平均表观血浆清除率（Cl / F）为0.13 – 0.19 L / hr / kg。多次给药后，多奈哌齐在血浆中累积4-7倍，并在15天内达到稳态。稳态分配体积为12-16 L / kg。多奈哌齐在2-1000 ng / mL的浓度范围内与人血浆蛋白约96％结合，主要与白蛋白（约75％）和α-1-酸糖蛋白（约21％）结合。

多奈哌齐既从尿中排出，又被广泛代谢为四种主要代谢物，其中两种是有活性的，还有许多次要代谢物，但尚未鉴定出全部。多奈哌齐通过CYP 450同工酶2D6和3A4代谢，并经历葡萄糖醛酸化。施用14 C标记的多奈哌齐后，血浆放射性以占剂量的百分比表示，主要以完整的多奈哌齐（53％）和6-O-去甲基多奈哌齐（11％）表示，据报道抑制AChE to the same extent as donepezil in vitro and was found in plasma at concentrations equal to about 20% of donepezil. Approximately 57% and 15% of the total radioactivity was recovered in urine and feces, respectively, over a period of 10 days, while 28% remained unrecovered, with about 17% of the donepezil dose recovered in the urine as unchanged drug. Examination of the effect of CYP2D6 genotype in Alzheimer's patients showed differences in clearance values among CYP2D6 genotype subgroups. When compared to the extensive metabolizers, poor metabolizers had a 31.5% slower clearance and ultra-rapid metabolizers had a 24% faster clearance. These results suggest CYP2D6 has a minor role in the metabolism of donepezil.

肾功能不全

In a study of 11 patients with moderate to severe renal impairment (CLcr < 18 mL/min/ 1.73 m 2 ) the clearance of donepezil hydrochloride did not differ from 11 age- and sex-matched healthy subjects.

Hepatic Disease

In a study of 10 patients with stable alcoholic cirrhosis, the clearance of donepezil hydrochloride was decreased by 20% relative to 10 healthy age- and sex-matched subjects.

年龄

No formal pharmacokinetic study was conducted to examine age-related